仙琚制药的醋酸甲羟孕酮制备
2021抗肿瘤药物临床应用管理制度
关于印发XXX医院《抗肿瘤药物临床应用管理制度》的通知各科室、各部门：为加强我院抗肿瘤药物临床应用管理，提高抗肿瘤药物临床应用水平，保障抗肿瘤药物使用的医疗质量和医疗安全，经院相关部门研究，特制定我院《抗肿瘤药物临床应用管理制度》，自印发之日起实施，请认真贯彻执行。
附件：抗肿瘤药物临床应用管理制度2021年2月26日XXXX医院抗肿瘤药物临床应用管理制度为加强我院抗肿瘤药物临床应用管理，提高抗肿瘤药物临床应用水平，保障抗肿瘤药物使用的医疗质量和医疗安全，依据《抗肿瘤药物临床应用管理办法（试行）》、《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2020 年版）》等相关规定，制定本制度。
一、抗肿瘤药物的定义抗肿瘤药物是指通过细胞杀伤、免疫调控、内分泌调节等途径，在细胞、分子水平进行作用，达到抑制肿瘤生长或消除肿瘤的药物，一般包括化学治疗药物、分子靶向治疗药物、免疫治疗药物、内分泌治疗药物等。
二、抗肿瘤药物的分级抗肿瘤药物临床应用实行分级管理。
根据安全性、可及性、经济性等因素，将抗肿瘤药物分为限制使用级和普通使用级。
抗肿瘤药物的分级具体划分标准如下：（一）限制使用级是指具有下列特点之一的抗肿瘤药物：1.药物毒副作用大，纳入毒性药品管理，适应证严格，禁忌证多，须由具有丰富临床经验的医务人员使用，使用不当可能对人体造成严重损害的抗肿瘤药物；2.上市时间短、用药经验少的新型抗肿瘤药物；3.价格昂贵、经济负担沉重的抗肿瘤药物。
（二）普通使用级是指除限制使用级抗肿瘤药物外的其他抗肿瘤药物。
抗肿瘤药物分级管理供应目录详见附录。
三、抗肿瘤药物的管理组织及职责（一）我院药事管理与药物治疗学委员会下设抗肿瘤药物管理工作组。
抗肿瘤药物管理工作组由医务、药学、临床科室、医学影像、病理、护理、检验、信息管理、质控等部门负责人或具有相关专业高级技术职务任职资格的人员组成，共同管理抗肿瘤药物临床应用。
（二）抗肿瘤药物管理工作组的工作职责包括1.贯彻执行抗肿瘤药物管理相关的法律、法规、规章，制订本机构抗肿瘤药物管理制度并组织实施；2.审议本院抗肿瘤药物分级管理目录，制订抗肿瘤药物临床应用相关技术性文件，并组织实施；3.对本院抗肿瘤药物临床应用情况进行监测，定期分析、评估、上报监测数据并发布相关信息，提出干预和改进措施；4.对医务人员进行抗肿瘤药物管理相关法律、法规、规章制度和技术规范培训，组织对患者合理使用抗肿瘤药物的宣传教育；5.涉及抗肿瘤药物管理的其他工作。
奶牛生殖激素发展史
一、性腺激素
性腺分泌的激素主要有类固醇类和蛋白质类，前者有雄激素、雌激素和孕激素，后者有松弛素、抑制 素、卵泡抑素和激动素。 （一）性腺类固醇激素 我国对性激素的发现具有光辉的历史。我国三、四千年以前甲骨文中已经出现对猪去势的记载1。在公 元前11世纪（西周时期）至公元前8世纪，我国就流行家畜去势，使家畜变温顺，便于饲养，说明当时人 们就对性器官与身体的关系有了感性认识。由此联系到尿液的作用，公元2世纪末的道家甘始、东郭延年 和封君达就饮用人尿来强壮身体，7世纪的孙思邈就推荐用尿沉淀物（溺白）来治疗某些小儿疾病，8世纪 （唐朝）就应用胎盘组织（紫河车）治病。到了11世纪（北宋时期），从人尿中提炼出了光滑洁白、灿烂 可爱、无臭无味的“秋石还原丹”，并用于医学临床2。在印度，三千多年前的《吠陀》一书中甚至记有用睾 丸组织治疗阳萎。亚里士多德(公元前384~322年)描述过睾丸与雄性第二性征的关系。1849年,德国A·A·Bert 五01d发表了一篇重要论文《翠丸的移植》。直至1927年，阿什海姆（Aschheim）和宗德克（Zondek）才 发现在孕妇尿内含有大量的性激素。 1．雄激素 奶牛体内的雄激素主要有睾酮（曾称为“睾丸素”）、雄烯二酮、雄酮等。人工合成的雄 激素有睾酮及其衍生物：如，甲睾酮（甲基睾丸素）、丙酸睾酮（丙酸睾丸素）、苯乙酸睾酮（苯乙酸睾 丸素）、苯丙酸诺龙（商品名：多乐宝灵、南诺龙）、癸酸诺龙（商品名：长效多乐宝灵）、司坦唑醇（商 品名：康力龙）、美雄酮（商品名：大力补，去氢甲基睾丸素）、达那唑（又名：炔羟雄烯异恶唑、炔羟 雄烯唑、炔睾醇、丹那唑、安宫唑、炔睾酮、宫福伊康）等。 1889 年 6 月 1 日，法国著名生理学家查尔斯·爱德华·布朗-塞卡德在巴黎的生物学会宣布，他发明 了一种使身心恢复青春活力的疗法。这位 72 岁的教授报告说，通过给自己注射狗和豚鼠睾丸提取液，强 烈地逆转了自身的衰老。他告诉听众这些注射剂增强了体力和智力，缓解了便秘，甚至射尿的弧距都更远 了。几乎所有专家、包括一些布朗-塞卡德的同龄人认为，这些阳性结果是由于意念的诱导作用所致。尽 管如此，布朗-塞卡德提出的睾丸分泌物可以加强和恢复睾丸功能的主张是正确的。因此他的成就使最初 由另一位法国著名生理学家克劳德·伯纳德在 1855 年提出的“内分泌”概念成为器官疗法中“替换疗法” 的基础。布朗-塞卡德提出的内分泌液可以用作生理调节物(1905 年命名为激素)的见解使他成为现代内分 泌学的奠基者之一，由此开辟出一个激素疗法日益精湛的时代。甚至，自上世纪 40 年代开始，无数一流 运动员和健身者服用此类药物增加肌肉量和强化锻炼效果。虽然这些做法在以前的 25 年里就已被官方禁 止，但仍维持着约 10 亿美元的国际黑市，说明雄激素的确具有同化作用。 1911 年，佩扎德发现去势公鸡的肉冠随注射给它的动物睾丸提取液的量按比例增加。在随后的 20 年 里，研究人员采用这种和类似的动物测试来确定从大量动物睾丸或人尿中分离得到的各种物质的雄性激素 效应。他们的探索到 1931 年进入最后阶段，这时阿道夫·布特南特设法从 15000 升警察的尿液中提取出
高效孕激素联合阿司匹林治疗子宫内膜不典型增生效果观察
高效孕激素联合阿司匹林治疗子宫内膜不典型增生效果观察舒丹ꎬ乔英琴ꎬ谭晓燕ꎬ毛世华ꎬ彭燕(重庆三峡中心医院江南分院ꎬ重庆４０４０００)㊀㊀摘要:目的㊀观察高效孕激素联合阿司匹林治疗子宫内膜不典型增生的临床疗效ꎮ方法㊀选择１２０例子宫内膜不典型增生患者ꎬ随机分成观察组和对照组各６０例ꎮ对照组给予高效孕激素醋酸甲羟孕酮分散片２５０ｍｇ/ｄ口服ꎬ观察组在对照组的基础上加用阿司匹林肠溶片７５ｍｇ/ｄ口服ꎬ疗程均为３个月ꎮ治疗后行诊断性刮宫ꎬ取子宫内膜标本进行病理检查ꎬ根据病理检查结果评价疗效ꎻ治疗前后采用经阴道彩超检测子宫内膜厚度ꎻ治疗过程中观察患者不良反应的发生情况ꎻ治疗前后取子宫内膜组织ꎬ采用Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔｔｉｎｇ法检测环氧合酶２(ＣＯＸ￣２)蛋白表达ꎮ结果㊀观察组总有效率为９１.６７％ꎬ对照组为７８.３３％ꎬ观察组总有效率高于对照组(Ｐ<０.０５)ꎮ治疗前两组子宫内膜厚度比较差异无统计学意义ꎬ治疗后两组子宫内膜厚度均降低ꎬ且观察组低于对照组(Ｐ均<０.０５)ꎮ治疗后观察组子宫内膜组织ＣＯＸ￣２蛋白表达低于对照组(Ｐ<０.０５)ꎮ两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(Ｐ均>０.０５)ꎮ结论㊀阿司匹林能增强高效孕激素对子宫内膜的作用ꎬ二者联合治疗子宫内膜不典型增生有显著效果ꎬ其机制可能与降低ＣＯＸ￣２表达有关ꎮ㊀㊀关键词:子宫内膜不典型增生ꎻ高效孕激素ꎻ阿司匹林ꎻ环氧合酶２㊀㊀ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００２￣２６６Ｘ.２０１９.２９.０２２㊀㊀中图分类号:Ｒ７３７.３１㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀文章编号:１００２￣２６６Ｘ(２０１９)２９￣００７３￣０３㊀㊀子宫内膜不典型增生是子宫内膜癌的癌前病变ꎬ与雌激素过度刺激有关ꎬ多发生于年轻女性ꎬ若不积极治疗可能进展为子宫内膜癌[１]ꎮ目前对于４０岁以上或无生育要求的子宫内膜不典型增生患者多采用子宫切除术治疗ꎬ对年轻以及有生育要求的患者则采取药物保守治疗ꎮ高效孕激素是目前常用的治疗药物ꎬ能够防止子宫内膜癌变ꎬ避免切除子宫带来的后果ꎬ提高生活质量[２]ꎮ但仍有部分患者效果不佳ꎬ在孕激素治疗过程中甚至可能发生疾病进展[３ꎬ４]ꎮ阿司匹林是水杨酸类药物ꎬ有研究显示其具有抗肿瘤作用[５]ꎮ王国珍等[６]研究发现ꎬ低剂量阿司匹林可能通过抑制ＣＯＸ￣２发挥作用ꎬ改善子宫内膜癌患者的预后ꎬ可作为预防和治疗子宫内膜癌的辅助用药ꎮ本研究对子宫内膜不典型增生患者给予高效孕激素联合阿司匹林治疗ꎬ观察其临床疗效ꎮ现报告如下ꎮ１ 资料与方法１.１㊀临床资料㊀选取我院２０１５年１２月~２０１８年１２月收治的１２０例子宫内膜不典型增生患者ꎮ纳入标准:①年龄２９~４０岁ꎬ已婚ꎬ有正常性生活ꎻ②经诊断性刮宫病理检查确诊为子宫内膜不典型增生ꎬ并经至少１位高年资病理医生复核ꎻ③强烈要求保留生育功能ꎬ告知有病情进展或复发风险ꎬ自愿签署«用药知情同意书»ꎮ排除标准:①合并胃肠道㊁血液系统㊁肝肾等重要脏器疾病或损害ꎻ②入院前３个月内使用过激素类药物ꎻ③过敏体质或对本研究所用药物有过敏反应ꎻ④依从性差ꎬ随访困难ꎬ或中途退出研究者ꎮ将患者随机分为观察组和对照组各６０例ꎬ观察组年龄２９~３９(３４.５９ʃ３.５)岁ꎬ对照组年龄３１~４０(３４.７４ʃ３.９)岁ꎬ两组年龄有可比性ꎮ１.２㊀治疗方法㊀对照组给予高效孕激素醋酸甲羟孕酮分散片(浙江仙琚制药股份有限公司)２５０ｍｇ/ｄ口服ꎬ观察组在对照组的基础上加用阿司匹林肠溶片(长春普华制药股份有限公司)７５ｍｇ/ｄ口服ꎬ疗程均为３个月ꎮ１.３㊀观察指标１.３.１㊀治疗效果㊀治疗后行诊断性刮宫ꎬ采集子宫内膜组织标本进行病理检查ꎬ根据病理检查结果评价疗效ꎮ缓解:内膜病变完全消失ꎻ有效:子宫内膜病理级别降低和(或)出现蜕膜样变ꎻ无效:病变无明显减轻甚至进一步加重ꎮ总有效率＝缓解率＋有效率ꎮ１.３.２㊀子宫内膜厚度㊀治疗前及治疗后３个月行阴道彩超检查ꎬ使用ＧＥ￣２００型超声仪测量子宫内膜厚度ꎬ探头频率为５~９ＭＨｚꎮ１.３.３㊀子宫内膜组织ＣＯＸ￣２蛋白表达㊀采用３７山东医药２０１９年第５９卷第２９期Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔｔｉｎｇ法检测ꎮ治疗前后刮取两组子宫内膜组织ꎬ加入ＲＩＰＡ裂解液ꎬ充分裂解后提取总蛋白ꎬ考马斯亮蓝Ｇ２５０染料法测定蛋白质浓度ꎮ在收集的蛋白样品中加入适量浓缩的ＳＤＳ￣ＰＡＧＥ蛋白上样缓冲液ꎬ１００ħ水浴５ｍｉｎ以充分变性蛋白ꎬ冷却至室温ꎬ将各组蛋白上样进行ＳＤＳ￣ＰＡＧＥ电泳ꎮ冰上转膜ꎬ将ＰＶＤＦ膜用脱脂奶粉封闭２ｈꎻ加入１ʒ５００稀释的一抗ꎬ４ħ过夜ꎻ加入二抗ꎬ室温孵育１ｈꎻ加入ＥＣＬ试剂ꎬ采用荧光成像仪进行成像分析ꎮ以目的蛋白与内参β￣ａｃｔｉｎ的光密度比值表示蛋白的相对表达量ꎮ１.３.４㊀不良反应㊀治疗过程中观察患者有无头晕㊁肝功能异常㊁消化道反应等药物不良反应ꎬ并给予对症治疗ꎮ１.４㊀统计学方法㊀采用ＳＰＳＳ２１.０统计软件ꎮ计量资料以 ｘʃｓ表示ꎬ组间比较采用ｔ检验ꎬ计数资料比较采用χ２检验ꎮＰ<０.０５为差异有统计学意义ꎮ２㊀结果２.１㊀两组治疗效果比较㊀观察组缓解２８例㊁有效２７例ꎬ无效５例ꎬ总有效率９１.６７％ꎻ对照组分别为１９㊁２８㊁１３例及７８.３３％ꎮ观察组总有效率高于对照组(Ｐ<０.０５)ꎮ无效患者中除１例不愿行子宫切除而转往上级医院外ꎬ其余均行手术治疗ꎮ缓解及有效患者继续随访３~６个月ꎬ目前子宫内膜病变均未出现复发及进展ꎮ２.２㊀两组治疗前后子宫内膜厚度比较㊀两组治疗前子宫内膜厚度比较差异无统计学意义(Ｐ>０.０５)ꎻ治疗后两组子宫内膜厚度均降低ꎬ且观察组低于对照组(Ｐ均<０.０５)ꎮ见表１ꎮ表１㊀两组治疗前后子宫内膜厚度比较(ｍｍꎬ ｘʃｓ)组别ｎ子宫内膜厚度治疗前治疗后观察组６０１５.３９ʃ２.３０４.２２ʃ０.８７∗ә对照组６０１５.５２ʃ２.６０７.３４ʃ１.４３∗㊀㊀注:与同组治疗前比较ꎬ∗Ｐ<０.０５ꎻ与对照组治疗后比较ꎬәＰ<０.０５ꎮ２.３㊀两组治疗前后子宫内膜组织ＣＯＸ￣２蛋白表达比较㊀观察组治疗后子宫内膜组织ＣＯＸ￣２蛋白相对表达量降低(Ｐ<０.０５)ꎬ对照组治疗前后无明显变化(Ｐ>０.０５)ꎻ两组治疗后比较ꎬ观察组ＣＯＸ￣２蛋白相对表达量低于对照组(Ｐ<０.０５)ꎮ见表２ꎮ２.４㊀两组不良反应比较㊀观察组出现头晕２例㊁恶心呕吐４例ꎬ体质量增加４例㊁肝功能轻度异常１例ꎻ对照组分别为３㊁３㊁５㊁１例ꎮ两组不良反应发生率比较差异均无统计学意义(Ｐ均>０.０５)ꎮ两组均未出现严重不良反应ꎮ表２㊀两组治疗前后子宫内膜组织ＣＯＸ￣２蛋白表达比较( ｘʃｓ)组别ｎＣＯＸ￣２蛋白表达治疗前治疗后观察组６０４.３５ʃ０.７４１.２２ʃ０.２０∗ә对照组６０４.４２ʃ０.７８４.４０ʃ０.７２㊀㊀注:与同组治疗前比较ꎬ∗Ｐ<０.０５ꎻ与对照组治疗后比较ꎬәＰ<０.０５ꎮ３㊀讨论㊀㊀子宫内膜不典型增生是雌激素依赖型子宫内膜癌的癌前病变ꎬ其发生发展与体内雌激素的过度刺激而无孕激素对抗密切相关ꎬ临床表现多为子宫内膜弥漫性厚度增加[７]ꎬ从而导致子宫异常出血ꎮ若不采取治疗或治疗不彻底ꎬ有２０％~５２％的子宫内膜不典型增生将会进展为子宫内膜癌[８]ꎮ临床上对于年龄偏大且无生育要求者通常采取子宫切除ꎬ彻底有效ꎬ避免子宫内膜癌变风险ꎻ但对于年轻女性或有生育要求者ꎬ往往难以接受子宫切除ꎬ且术后会严重影响生活质量ꎮ因此针对希望保留子宫的女性患者ꎬ寻找有效的子宫内膜不典型增生的保守性治疗方法意义重大ꎮ㊀㊀目前临床对于子宫内膜不典型增生的保守治疗方法主要采用口服高效孕激素治疗ꎬ其机制是作用于子宫内膜的雌激素受体ꎬ阻止其与雌激素结合ꎬ从而抑制不典型增生ꎬ同时降低子宫内膜雌激素受体水平ꎬ干扰雌激素的合成和利用ꎬ使内膜腺体萎缩或发生分泌转化㊁蜕膜样变[９]ꎮ柯玲[１０]报道ꎬ对４３例子宫内膜不典型增生患者予以口服高效孕激素ꎬ治疗６个月后总有效率达９５.３％ꎮ本研究结果显示ꎬ口服高效孕激素后ꎬ对照组总有效率为７８.３３％ꎬ较文献报道稍低ꎬ可能与收集了部分重度不典型增生病例有关ꎮ有报道显示ꎬ有少部分患者对孕激素治疗无反应ꎬ并且在治疗期间发生病变进展[３]ꎮ㊀㊀ＣＯＸ￣２是前列腺素合成过程中重要的限速酶ꎬ能够抑制细胞凋亡ꎬ促进肿瘤细胞增殖ꎬ增强肿瘤的侵袭转移能力[１２]ꎮ在结直肠癌等多种上皮性肿瘤㊁肺泡上皮不典型增生等癌前病变中ＣＯＸ￣２均异常增高ꎮ有研究显示ꎬＣＯＸ￣２基因在子宫内膜癌及不典型增生子宫内膜中的表达明显高于正常子宫内膜ꎬ表明ＣＯＸ￣２高表达参与了子宫内膜癌的发生发展[１３ꎬ１４]ꎮ阿司匹林作为一种非甾体抗炎药ꎬ在临床上主要是起到解热㊁镇痛㊁抗炎作用ꎬ其机制是通过抑制ＣＯＸꎬ减少前列腺素合成ꎮ近年研究发现ꎬ阿司匹林还有一定的抗肿瘤作用ꎬ其在乳腺癌㊁结直肠癌㊁前列腺癌㊁卵巢癌等多种肿瘤中都具有抗肿瘤作用ꎬ能降低癌症整体发生率[１５]ꎮ其抗肿瘤机制在于４７山东医药２０１９年第５９卷第２９期能有效抑制ＣＯＸ￣２ꎬ减少花生四烯酸转化为ＰＧＥ２ꎬ从而抑制ＰＧＥ２介导的多种通路导致的肿瘤细胞增殖㊁侵袭和转移[１６]ꎮ本研究结果显示ꎬ对子宫内膜不典型增生患者给予口服高效孕激素联合阿司匹林ꎬ与单用高效孕激素相比ꎬ其总有效率明显提高ꎮ进一步比较用药前后观察组㊁对照组子宫内膜组织中ＣＯＸ￣２蛋白表达ꎬ结果显示ꎬ观察组ＣＯＸ￣２表达明显降低ꎬ表明阿司匹林能通过某种机制下调ＣＯＸ￣２表达ꎬ从而增强高效孕激素对子宫内膜的作用ꎮ㊀㊀综上所述ꎬ对于要求保留子宫的子宫内膜不典型增生的年轻患者ꎬ高效孕激素治疗是一种治疗选择ꎮ但部分病例疗效欠佳ꎬ甚至病变在治疗过程中发生进展ꎮ在本研究中ꎬ阿司匹林配合高效孕激素能明显增强高效孕激素的疗效ꎬ是一种安全可行且经济的治疗方案ꎬ值得临床推广ꎬ但目前所做研究样本量偏小ꎬ后期需增加样本量ꎬ且患者随访仍在进行中ꎬ同时对阿司匹林抑制ＣＯＸ￣２的具体机制有待进一步研究ꎮ参考文献:[１]魏晓丽ꎬ周远征ꎬ孙爱军ꎬ等.孕激素治疗子宫内膜不典型增生患者的剂量选择[Ｊ].基础医学与临床ꎬ２０１０ꎬ３０(６):６５８￣６６１. [２]ＨａｈｎＨＳꎬＹｏｏｎＳＧꎬＨｏｎｇＪＳꎬｅｔａｌ.Ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｗｉｔｈｐｒｏｇｅｓｔｉｎａｎｄｐｒｅｇｎａｎｃｙｏｕｔｃｏｍｅｓｉｎｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＩｎｔＪＧｙｎｅｃｏｌＣａｎｃｅｒꎬ２００９ꎬ１９(６):１０６８.[３]ＰｒｏｎｉｎＳＭꎬＮｏｖｉｋｏｖａＯＶꎬＡｎｄｒｅｅｖａＪＹꎬｅｔａｌ.Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ￣ｓｐａｒｉｎｇｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｅａｒｌｙｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｃａｎｃｅｒａｎｄｃｏｍｐｌｅｘａｔｙｐｉｃａｌｈｙｐｅｒ￣ｐｌａｓｉａｉｎｙｏｕｎｇｗｏｍｅｎｏｆｃｈｉｌｄｂｅａｒｉｎｇｐｏｔｅｎｔｉａｌ[Ｊ].ＩｎｔＪＧｙｎｅｃｏｌＣａｎｃｅｒꎬ２０１５ꎬ２５(６):１０１０￣１０１４.[４]ＧｏｔｌｉｅｂＷＨ.Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｆｏｒｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｃａｎｃｅｒ:ｔｈｅｕｎａｎｓｗｅｒｅｄｑｕｅｓｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＧｙｎｅｃｏｌＯｎｃｏｌꎬ２０１３ꎬ１２９(１):１￣２.[５]ＢｏｓｅｔｔｉＣꎬＲｏｓａｔｏＶꎬＧａｌｌｕｓＳꎬｅｔａｌ.Ａｓｐｉｒｉｎａｎｄｃａｎｃｅｒｒｉｓｋ:ａｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｒｅｖｉｅｗｔｏ２０１１[Ｊ].ＡｎｎＯｎｃｏｌꎬ２０１２ꎬ２３(６):１４０３￣１４１５.[６]王国珍ꎬ华腾ꎬ池淑琦ꎬ等.阿司匹林在子宫内膜癌治疗机制中的研究进展[Ｊ].实用临床医药杂志ꎬ２０１９ꎬ２３(１０):１３０￣１３２. [７]郭松岭.ＧｎＲＨａ联合曼月乐治疗子宫内膜重度不典型增生及早期高分化子宫内膜癌的效果观察[Ｊ].临床合理用药杂志ꎬ２０１６ꎬ９(１６):９３￣９４.[８]ＳａｋＭＥꎬＡｌａｎｂａｙＩꎬＲｏｄｒｉｇｕｅｚＡꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆ１５￣ｌｉｐｏｘｙｇｅｎ￣ａｓｅ￣１ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｉｔｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｒｏｌｅｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｅｎｄｏｍ￣ｅｔｒｉａｌｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａａｎｄｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ[Ｊ].ＥｕｒＪＧｙｎａｅｃｏｌＯｎｃｏｌꎬ２０１６ꎬ３７(１):３６￣４０.[９]汤春红.高效孕激素在子宫内膜不典型增生中远程疗效研究[Ｊ].中国妇幼保健ꎬ２０１１ꎬ２６(２６):４０２７￣４０２９.[１０]柯玲.高效孕激素治疗子宫内膜不典型增生及早期内膜癌的疗效观察[Ｊ].中国实用医药ꎬ２０１３ꎬ８(２８):１６￣１８.[１１]赵子龙ꎬ张冠军.ＣＯＸ￣２及ＮＦ￣κＢｐ６５在子宫内膜癌组织中的表达及临床意义[Ｊ].实用癌症杂志ꎬ２０１７ꎬ１１(３２):１７７７￣１７８３. [１２]彭诗维ꎬ占诗艳ꎬ罗蒲英.环氧化酶￣２在子宫内膜癌中的表达及意义[Ｊ].江西医药ꎬ２０１５ꎬ１０(５０):１００８￣１０１０.[１３]刘乃富ꎬ薛凤霞.Ｃｏｘ￣２㊁Ｐ１６及ＣＤ４４ｖ６在人子宫内膜癌中的表达及临床意义[Ｊ].山东医药ꎬ２０１０ꎬ５０(２０):９７￣９８.[１４]ＲｏｔｈｗｅｌｌＰＭꎬＦｏｗｋｅｓＦＧꎬＢｅｌｃｈＪＦꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｅｃｔｏｆｄａｉｌｙａｓｐｉｒｉｎｏｎｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｒｉｓｋｏｆｄｅａｔｈｄｕｅｔｏｃａｎｃｅｒ:Ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｐａ￣ｔｉｅｎｔｄａｔａｆｒｏｍｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌｓ[Ｊ].Ｌａｎｃｅｔꎬ２０１１ꎬ３７７(９７５９):３１￣４１.[１５]蔡忠林ꎬ马骥ꎬ王朝阳ꎬ等.阿司匹林预防肿瘤的研究进展[Ｊ].现代肿瘤医学ꎬ２０１７ꎬ８(２５):１３２９￣１３３２.(收稿日期:２０１９￣０４￣１０)作者 编者 读者文后参考文献的著录方法㊀㊀按ＧＢ/Ｔ７７１４￣２００５«文后参考文献著录规划»采用顺序编码制著录ꎬ依照其在文中出现的先后顺序用阿拉伯数字加方括号标出ꎮ参考文献中的作者１~３名全部列出ꎬ３名以上只列前３名ꎬ后加 ꎬ等 或其他与之相应的文字ꎮ外文期刊名称用缩写ꎬ以«ＩｎｄｅｘＭｅｄｉｃｕｓ»中的格式为准ꎻ中文期刊用全名ꎮ论文题目后加文献类型及标识ꎬ如专著[Ｍ]㊁期刊文章[Ｊ]等ꎮ每条参考文献均须著录起止页ꎮ作者必须认真核对参考文献原文ꎬ无误后将其按引用顺序(用阿拉伯数字)排列于文末ꎮ５７山东医药２０１９年第５９卷第２９期。
单双轨目录(全)
单轨制处方药
拉米夫定片 0.1克*14片 安徽贝克生物制药有限公司
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氧氟沙星滴眼液 5毫升:15毫克 江苏爱普森药业有限公司
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维生素B2注射液 2毫升:5毫克*10支 天津药业焦作有限公司
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诺氟沙星胶囊 0.1克*12粒 福建古田药业有限公司
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恩替卡韦分散片 (润众) 0.5毫克*7片 正大天晴药业集团股份有限公司
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黄体酮注射液 20毫克*10支 浙江仙琚制药股份有限公司
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氯氮平片 25毫克*100片 上海医药(集团)有限公司信谊制药总厂
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阿奇霉素颗粒 0.1克*3袋 广西禾力药业有限公司
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利培酮片 (维思通) 1毫克*20片 西安杨森制药有限公司
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丹参注射液 10毫升*5支 四川三精升和制药有限公司
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醋酸氟轻松乳膏 10克 天津药业集团有限公司
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罗红霉素颗粒 50毫克*10袋 广州白云山光华制药股份有限公司
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醋酸甲羟孕酮片 4毫克*100片 上海信谊康捷药业有限公司
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甲巯咪唑片 (赛治) 10毫克*50片 德国默克公司
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鲑鱼鲑鱼降钙素注射液 (密盖息) 1毫升:50单位*5支 瑞士诺华制药有限
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氧氟沙星片 0.1克*12片 东北制药集团公司沈阳第一制药厂
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阿德福韦酯片 (优贺丁) 10毫克*14片 上海益生源药业有限公司
消积颗粒联合西药人工周期治疗湿热瘀结型宫腔粘连临床观察-罗舒茜
雌二醇（补佳乐）+ 醋酸甲羟孕酮治疗 3 个周期；治疗组在对照组的基础上，予消积颗粒治疗 3 个月后，观察其疗效。
结果：治疗组总有效率为 89.47%，高于对照组的 71.05%。结论：消积颗粒联合西药人工周期治疗湿热瘀结型宫腔粘
连有显著疗效，值得临床推广。
关键词：宫腔粘连；湿热瘀结；消积颗粒；西药人工周期
Keywords：intrauterine adhesions；hot and damp stasis；Xiaoji Particle；female-progesterone sequential therapy
宫 腔 粘 连（IUA）又 称 Asherman 综 合 征，由 Asherman1948 年首次报道。它是指子宫内膜受损 后导致宫腔部分或全部闭塞，其临床表现主要为月
收稿日期：2016-04-10 基金项目：南京市医学科技发展项目（YKK13096） 作者简介：罗舒茜（1990-），女，江西九江人，硕士研究生，研究方向：宫腔粘连。 通讯作者：张晓甦（1963-），女，江苏南京人，教授、主任中医师，硕士研究生导师，研究方向：妇科疾病。E-mail：susanzhang1229@。
罗舒茜 1，欧阳静 1，万庆芝 1，张晓甦 2
（1. 南京中医药大学，江苏 南京 210029；2. 南京中医药大学第三附属医院，江苏 南京 210001）
摘 要：目的：探讨消积颗粒联合西药人工周期治疗湿热瘀结型宫腔粘连的临床疗效。方法：把 76 例湿热瘀结
型宫腔粘连患者分为治疗组和对照组各 38 例，均于月经干净后 3~5 d 行宫腔镜下粘连分离术，对照组术后采用戊酸
第 1 9 卷 第 1 期 2017 年 1 月
辽宁中医药大学学报
JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCM
去氧孕烯炔雌醇片治疗青春期功血的疗效及对经量、经期的影响
去氧孕烯炔雌醇片治疗青春期功血的疗效及对经量、经期的影响陈宇;秦卫萍;游华莲【摘要】目的分析去氧孕烯炔雌醇片治疗青春期功血的疗效及对经量、经期的影响.方法选取2014年7月~2015年10月我院收治并确诊的80例青春期功血患者.随机分为对照组和观察组各40例.对照组采用甲羟孕酮药物治疗,观察组采用去氧孕烯炔雌醇片治疗,分析比较两组治疗后出血控制情况、治疗前后两组子宫及出血情况、治疗有效率.结果观察组经过药物治疗后出血控制时间及完全止血时间均低于对照组,差异显著(P<0.05);治疗前,两组患者在子宫内膜厚度、经量及经期比较中无显著差异(P>0.05),治疗后,观察组患者子宫内膜厚度、经量及经期均小于对照组,差异显著(P<0.05);观察组治疗有效率为97.50%,显著高于对照组的77.50%,差异显著(P<0.05).结论采用去氧孕烯炔雌醇片治疗青春期功血疗效显著,可有效控制患者的经量,调节月经周期,在临床应用中值得推广.【期刊名称】《现代诊断与治疗》【年(卷),期】2017(028)003【总页数】3页(P439-441)【关键词】去氧孕烯炔雌醇片;青春期功血;经量;经期【作者】陈宇;秦卫萍;游华莲【作者单位】徐闻县人民医院,广东徐闻 524100;徐闻县人民医院,广东徐闻524100;徐闻县人民医院,广东徐闻 524100【正文语种】中文【中图分类】R711.5青春期功血又称功能性子宫出血，由于卵巢功能失调造成的子宫出血，多发于13～18 岁女性，且大多以无排卵型子宫出血为主，属子宫异常出血范畴，临床表现为阴道不规则出血、经期较长、经量或多或少［1］。
医学研究表明［2］，青春期功血与人体调节生殖的神经内分泌失常有关，由于下丘脑-垂体-卵巢轴发育不完善，导致卵巢无法正常排卵，进而出现不规律的经期及经量。
临床上的治疗可采用子宫内膜修复法、子宫内膜脱落法和子宫内膜萎缩方法［3］。
17α-羟基黄体酮合成方法
17α-羟基黄体酮的 2 条工艺路线，并对工艺的优缺点作了初步评价。分析表明，以雄烯二
酮为原料的合成工艺具有成本低、
路线短、
总收率高等优势，易于工业化生产。认为应该
考虑更加安全、高效的 17-位乙酰基及羟基的引入方法，其中 wittig 反应方法具有条件温
1992 年，WILMAŃSKA 等报道了以双烯化合
物 5 作为原料，通过环氧化、沃式氧化、环氧开
环、脱卤等步骤制备 17α-羟基黄体酮的方法[6]。首
先，5 与双氧水反应使 16 位双键环氧化，再经沃式
氧化生成 16α,17α-环氧黄体酮 7，再经与溴化氢环
氧开环、Ni/H2 催化脱卤得到最终产物 17α-羟基黄
氰基化得到氰基化产物 12。经与乙二醇的缩合反
应后得到缩酮化合物 13，再经正丁基乙烯基醚保
护、甲基锂 （MeLi） 加成及后续水解、脱保护得
到目标产物 1：
该路线需要大量氧化剂的参与，“三废”排放
量大；并且强酸强碱的使用容易腐蚀生产设备。
2000 年，MAGNUS 等报道了通过双烯化合物
17-位选择性过氧化反应制备 17α-羟基黄体酮的方
甾醇经微生物发酵可直接制备得到雄烯二酮。目
前，我国的雄烯二酮的生物发酵制备工艺已经十
分成熟，且价格低廉。
氰化法是以雄烯二酮为原料合成 17α-羟基黄体
酮最普遍的方法。早在 1985 年，Nitta 等便通过该
方法实现了 17α-羟基黄体酮的制备[8]。首先，以雄
烯二酮 11 为原料，在氰化钾的作用下实现 C-17 的
反应，制备得到氰基化物 12，避免了剧毒试剂氰
启肝毓坤汤治疗卵巢早衰的效果
启肝毓坤汤治疗卵巢早衰的效果王雪莉;王华杭;姜波;呼军明;闫俊英【摘要】目的探讨启肝毓坤汤治疗卵巢早衰患者的临床效果.方法选择2011年3月～2013年12月商丘医学高等专科学校附属医院卵巢早衰患者85例,按就诊顺序分为两组,单号为对照组(39例),双号为治疗组(46例).对照组采用西药雌孕激素序贯疗法,治疗组采用启肝毓坤汤,两组均连续治疗3个月.比较两组治疗前后临床症状和雌二醇(E2)、促卵泡激素(FSH)、黄体生成激素(LH)的差异.结果治疗组总有效率为89.13％,对照组为79.49％,两组比较差异有统计学意义(P＜0.05).治疗后,治疗组心烦急躁、腰酸坠胀消失率(89.47％、87.50％)均高于对照组(77.27％、73.68％),差异均有统计学意义(P＜0.05).治疗前后治疗组E2[(15.39±6.23)、(90.47±7.02)ng/L]、FSH[(81.65±18.12)、(31.25±4.12)U/L]、LH[(42.18±5.52)、(23.46±4.09) U/L]水平比较,差异均有统计学意义(P＜0.05);治疗前后对照组E2 [(14.28±5.89)、(57.62±4.75) ng/L]、FSH [(79.24±16.72)、(35.47±5.19) U/L]、LH [(4.13±4.69)、(22.25±4.13)U/L]水平比较,差异均有统计学意义(P＜0.05).治疗后两组E2水平比较,差异有统计学意义(P＜0.05).结论启肝毓坤汤可有效改善由卵巢早衰引起的激素水平变化,且能缓解其临床症状,临床疗效较好.【期刊名称】《中国医药导报》【年(卷),期】2016(013)007【总页数】4页(P108-111)【关键词】启肝毓坤汤;卵巢早衰;促性腺激素【作者】王雪莉;王华杭;姜波;呼军明;闫俊英【作者单位】商丘医学高等专科学校附属医院中医科,河南商丘476005;商丘医学高等专科学校附属医院中医科,河南商丘476005;商丘医学高等专科学校附属医院中医科,河南商丘476005;商丘医学高等专科学校附属医院中医科,河南商丘476005;商丘医学高等专科学校附属医院中医科,河南商丘476005【正文语种】中文【中图分类】R711.75［Abstract］Objective To investigate the clinical effect of Qiganyukun Decoction in the treatment of patients with premature ovarianfailure.Methods 85 patients with premature ovarian failure in the Affiliated Hospital of Shangqiu Medical College from March 2011 to December 2013 were selected，who were divided into two groups according to visiting sequence，46 cases in treatment group and 39 cases in the control group.Patients in the control group were treated by western medicine sequential therapy of estrogen and progesterone，the treatment group was treated with Qiganyukun Decoction，two groups were continuous treated for 3 months.The differences of clinical symptoms and the levels of hormones before and after treatment were compared.Results The total effective rate of the treatment group was 89.13%，the control group was 79.49%，the difference was statistically significant（P＜0.05）.The disappearance rate of upset impatience and soreness and fall-swell of waist in treatment group（89.47%，87.50%）was higher than that of the control group（77.27%，73.68%），the differences were statistically significant（P＜0.05）.Before and after treatment，levels of E2［（15.39±6.23），（90.47±7.02）］，FSH［（81.65±18.12），（31.25±4.12）］，LH［（42.18±5.52），（23.46±4.09）］of the treatment group had statistically significant differences（P＜0.05）；before and after treatment，levels of E2［（14.28±5.89），（57.62±4.75）ng/L］，FSH［（79.24±16.72），（35.47±5.19）U/L］，LH［（4.13±4.69），（22.25±4.13）U/L］of the control group had statistically significant differences（P＜0.05）.After treatment，levels ofE2in the two groups were found statistically significant difference（P＜0.05）.Conclusion Qiganyukun Decoction can effectively improve the hormone level changes induced by premature ovarian failure，and relieve the clinical symptoms，has better clinical effect.［Key words］Qiganyukun Decoction；Premature ovarian failure；Gonadotropin gonadal hormone卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是指女性在40岁以前因某种原因引起的以闭经、不孕、雌激素水平下降以及促卵泡激素（FSH）水平升高（FSH＞40 U）为特征的一种疾病［1］。
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只
ｌ
7
水析罐
5０0L
100L
只
ｌ
８
离心机
SS－600
不锈钢
只
1
9
热风循环烘箱
1/2ＣT-C-I(防爆）
IＣrｌ８NigTｉ
只
l
10
脱色锅
Φ８00/９0０
３０4L
只
1
11
结晶锅
Φ7０0/８0０
316Ｌ
只
1
12
过滤器
Φ60０
ICr1８NigTi
只
13
离心机
SS一６0０
３1６L
只
l
14
甲醇高位槽
Φ600Ｘ8０0卧式
含量：36.5-3７.4%
3
吡啶
试剂
外观:无色或淡黄色透明液体
沸程：1１3-1１７ｏC≥95%
4
无水乙醇
工业
外观:无色澄明液体，无异臭
乙醇≥9９.５%
5
原甲酸三乙酯
工业
外观:无色透明液体
含量:≥９4%
６
盐酸
工业
精制
外观:无色或淡黄色透明液体
含量：35－3８%(ｇ/ｇ)
７
二甲基甲酰胺
工业
外观:无色透明油状液体沸程;１50-１55ｏC≥95%
经典的合成方法:（这里介绍５种）
1、采用甲地孕酮为原料
用甲地孕酮作原料,在反应罐内依次加入乙醇、环已烯、把炭,回流５小时，再加酸进行转位反应生成醋酸甲轻孕酮,取样用薄层法检测原料点，以原料点基本消失为反应终点。
２、采用1７羟基黄体酮醋酸酯为原料
1７羟基黄体酮醋酸酯经醚化，碱化和上次甲基反应生成６位次甲基物,再经6位加氢和转化反应生成醋酸甲羟孕酮。本条反应路线也是一些公司采用生产的路线。
℃-64℃温度下干燥,得醚化物。
水解反应:
在2０OL搪瓷反应罐内加入二甲基甲酰胺,并搅拌，加入醚化物,调节罐内温度至
２0℃士2℃,加入盐酸，在20℃士２℃时保温1小时，保温毕，加入碳酸氢钠水溶液,
拉入500L水析罐，水析１小时，离心、水洗至中性,甩干，在温度58－６4℃下干燥，得
醋酸甲羟孕酮水解物。
仙琚制药的醋酸甲羟孕酮制备
———————————————————————————————— 作者:
———————————————————————————————— 日期：
生意社20１0年0７月２2日讯
一、醋酸甲羟孕酮简介:
醋酸甲羟孕酮为孕激素类药物，主要功能是促进并维持妊娠前期与妊娠期的子宫变化。醋酸甲羟孕酮原料药是白色或类白色结晶性粉末,在氯仿中极易溶解，在丙酮中溶解，在醋酸乙酯中略溶,在无水乙醇中微溶，不溶于水。
分子式:Ｃ24Ｈ3４O４
分子量:３8６.5３
国际通用名:medroｘｙpoｒgesteroｎe aｃeaｔe
中文名称：醋酸甲羟孕酮
其它名称：安宫黄体酮
化学名:孕甾－4-烯-３，２0－二酮，17-（醋酸酯)-6α-甲基
17-羟基-６α-甲基孕甾-4-烯－3，20－二酮醋酸酯
CAS：７１-58-9
二、醋酸甲经孕酮粗制
醋酸甲轻孕酮精制:
将二氯甲烷、甲醇（或混合溶剂ｄ=０．95)投入脱色罐，并搅拌,而后投入醋酸甲羟孕
酮水解物8．66kｇ溶解,待溶解完全后，加入活性炭。加热到40士1℃脱色半小时,而
后过滤，检查是否有漏炭，滤饼用甲醇、二氯甲烷混合混剂，回流趁热洗涤粉末活性炭，
过滤,合并滤液。于结晶罐在55－65℃常压蒸馏,馏出液1２．5倍时(相对醋酸甲羟孕酮
在烧杯加入14mｌ饮用水和2.0g碳酸氢钠,搅拌，备用。
在三口烧瓶中加入二甲基酰胺,醚化物,调节温度20±2℃，加入盐酸,在20±２℃条件下保温１小时,保温毕加入碳酸氢钠水溶液，调节PＨ值6.５-7，水析１小时，过滤，用１０0mｌ饮用水冲洗,在5０℃烘箱内干燥4小时以上，得水解物。
在三口烧瓶中加入水解物，甲醇，二氯甲烷和活性炭，加热回流30分钟，过滤，常压浓缩至约留40mｌ母液,冷却至2０℃，过滤，用甲醇适量洗涤滤饼,干燥得醋酸甲羟孕酮成品。
5、用3β－甲氧基-17α－乙酰氧基孕甾-3,５-二烯-20-酮用原料
3β-甲氧基-1７α-乙酰氧基孕甾－３，5－二烯-20-酮经加成，水解,还原,消除生成6-次甲基-１７α－乙酰氧基黄体酮，再经氢化反应生成醋酸甲羟孕酮。
三、醋酸甲羟孕酮精制:
工艺过程：
在干燥的三口烧瓶中加入无水乙醇40ml,原甲酸三乙酯16ｍl,醋酸甲羟孕酮粗品20g,控制内温20±1℃,慢慢地加入对甲苯磺酸1g,在20±１℃保温反应２0分钟,用适量吡啶中和至PＨ值6-7，继续搅拌10分钟,用冰浴降温至１0℃，保温半小时,过滤,用１0ml甲醇洗涤,收集滤液备用,醚化物用饮用水洗至中性,在5０℃烘箱内干燥４小时以上,得醚化物。
8
碳酸氢钠
工业
外观:Байду номын сангаас色结晶性粉末
含量:９9.8-１00.３%
９
二氯甲烷
工业
外观:无色透明液体
气相含量:≥99%
10
甲醇
工业
外观:无色透明液体
沸程:64-65.5ｏC≥95%
1１
活性炭
药用
外观:黑色､无臭､无味的细微颗粒｡
©2０10.7 生意社 chｉna.toｏcle.cｏｍ
３.生产过程
醚化反应：
四、醋酸甲羟孕酮精制工艺
1.生产设备
编号
设备名称
设各规格及型号
材质
单位
数量
１
无水乙醇计量罐
5ＯＬ
ICrl8NigTＩ
只
l
2
醚化罐
100Ｌ
搪瓷
只
l
３
离心机
SＳ-６０0
不锈钢
只
l
4
热风循环烘箱
１/2ＣT-Ｃ－I(防爆)
ICｒ18ＮigTi
只
ｌ
5
二甲基甲酰胺计量罐
IOOL
ＩCrl８NigTｉ
只
1
6
水解罐
100L
31６L
只
l
15
二氯甲烷高位槽
Φ５00X８00立式
316L
只
1
16
真空烘箱
FZG一１5
３１6L
只
1
©201０.7 生意社 chinａ.ｔooｃlｅ.ｃｏm
２．生产原辅料
序号
名称
规格
主要质量标准
1
醋酸甲羟孕酮粗品
原料
外观:白色或类白色结晶性粉末
含量≥8%,其它幽体≤4%
２
对甲苯磺酸
试剂
外观:无色透明液体,无悬浮物
3、采用17羟基黄体酮醋酸酯为原料
17羟基黄体酮经缩合反应将3位和20位酮基保护起来,再通过环氧反应和格氏反应在6位上甲基,经转位反应生成6α－甲基-17α-羟基黄体酮,然后通过酰化，水解反应在17位上醋酸酯生成醋酸甲羟孕酮。
４、用双烯醇酮作原料
双烯醇酮经环合酰化等反应１7位上羟基,再经环氧、格氏、水解、氧化和消除转位反应６位上甲基，然后经酰化1７位上醋酸酯生成醋酸甲羟孕酮。
在干燥的反应罐中(100Ｌ搪瓷)加入无水乙醇,原甲酸三乙醋,并搅拌,加入
醋酸甲羟孕酮粗品20ｋg,调节罐内温度20℃士1℃，当T=２0℃士1℃时，加入对甲苯磺
酸,保温反应20分钟,保温毕，加吡啶1L,中和,搅拌10分钟，降温至１0℃，在10
℃士1℃日寸,保温半小时，离心，用1０L甲醇洗涤，然后用水冲洗至中性，甩干,在58