药物化学 第二章-1

4、地西泮的体内代谢＊
H N Cl O N O
活性代谢产物， 催眠作用较弱， 半衰较短，适 于老人和肝肾 功能不良的患 者
H N O OH
N Cl N
去甲地西泮 N Cl N O OH
Cl
N
奥沙西泮
葡萄糖醛酸结合物 替马西泮
葡萄糖醛酸结合物
5、地西泮的合成
奥沙西泮（去甲羟安定）
• 很好的催眠、镇静活性 • C-3为手性中心，具旋光性
– 不能预先配制，进行加热灭菌。 – 须制成粉针剂，临用时溶解。
O R1 R2 O H N ONa + 2 H2O N R1 R2 O N H O NH2 + NaHCO3
R1 CHCOONa R2
+ NH3
特殊定性反应
（1）本品碳酸钠溶液中加入过量的硝酸银 试液，可生成白色的不溶的二银盐沉淀。
O
– 成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物 排出体外
O
H N O N H OH O Glu
O
（四）药物类型
• 巴比妥类药虽有共同的结构特征， 但属结构非特异性药物。 • 5位取代基不同，作用强弱、起效
时间快慢和作用时间长短不同。
（五）药物在体内的作用
• 作用时间长短
–药物的体内代谢速度
O R1 5 R2 O H1 N O N 3 H
艾司唑仑
N N Cl N N
阿普唑仑
N N Cl N N
噻唑环置换苯环
依替唑仑
N S N N Cl N
S Br N Cl N
溴替唑仑
N N
N N
H3C
CH2CH3 N Cl Cl
N N
N S N
H N Cl Cl
O
N
N
F
N O
CH3
zolam
夸西泮 阿普唑仑Alprazolam
美沙唑仑Mexazolam
• 两类药物无明显的区别，产生的作用
与剂量有关，统称为镇静催眠药。 • 长期使用产生耐受性和依赖性。
催眠镇静与剂量的关系
小剂量 中等剂量 大剂量
过量
镇静
催眠
苯巴比妥的用法
深度抑制 （麻醉）
死亡 （自杀）
镇静 口服 0.015-0.03g 一日三次
催眠 口服 0.03-0.09g 睡前服
麻醉 肌注 0.1-0.2g 术前1/2-1小时
7 Cl 5 N 4 1 N O 2
2、理化性质
• 具有内酰胺及亚胺的结构： 易水解，水解产物呈黄色。 • 具有生物碱反应：加碘化铋 钾试液，生成橙红色沉淀。
Cl CH3 O N N
地西泮的水解反应＊
黄色
4、5位的开环为可逆性水解，在酸性条件下开环，在中性和 碱性条件下闭环，不影响药物的生物利用度。
镇静催眠药的分类
• 苯二氮卓类＊＊ 60年代以后
• 巴比妥类＊
20世纪初
• 非苯二氮卓类GABAA受体激动剂 90年代
• 其他类
一、苯二氮卓类
N O Cl N N H CH3
N Cl N O
N H
CH3
苯并庚氧二嗪 （目标化合物）
喹唑啉N-氧化物 （反应的主要产物无活性）
结构衍变
N N H N
O R1 R2 O O O NH 2CONH 2 CH 3CH 2ONa R1 R2
O
H N O N H
O
先引入大基团还是小基团？
异戊巴比妥的合成
O O O O O O O O O NH2CONH2 EtONa O N H ONa O N H EtONa O O N HCl NH O O Br O CH3CH3Br EtONa
pKa
4.12
3.75
7.40
7.7
7.9
8.0
8.4
未解离百分率
0.05
0.02
50
66.61
75.97
79.92
90.91
（2）脂水分配系数
• 脂溶性和水溶性的相对大小
P = C0/Cw
非水相（正辛醇）/水相
药物必须有适当的脂水分配系数
• 药物具有亲水性才能在体液中转运， 具有亲脂性才能透过血脑屏障，到达 作用部位。
戊巴比妥 Pentobarbital
超短时
O N O O N H
O O H N SNa N
己锁巴比妥 Hexobarbital
硫喷妥钠 Thiopental Sodium
（一）代表药物
异戊巴比妥 Amobarbital 1、结构与命名
5
O
H N3 O N1 H
O
化学名：5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4， 6（1H,3H,5H）-嘧啶三酮
– 作用：右旋体> 左旋体
H N Cl O OH 3 H N
H N Cl
O OH H N3
1位引入更 长的碳链， 延长作用时 间。
7位、2’位引 入吸电子取代 基，活性增强。
氟西泮
N N Cl N F O
劳拉西泮
H N Cl N O OH H Cl
硝西泮
H N O2N N O
氟硝西泮
O
N O2N N
H N O N H
巴比妥 Barbital
O
H N O N H
O
O
苯巴比妥 Phenobarbital
中时
O H N O O N H
O N H O H N O
异戊巴比妥 Amobarbital
环己烯巴比妥 Cyclobarbital
短时
O H N O O N H
O
H N O N H
O
司可巴比妥 Secobarbital
Cu
O O
该试剂与含 硫的巴比妥， 显绿色。
O
（二）作用机制
• 巴比妥类药物作用于网状兴奋系统的突 触传递过程，阻断脑干的网状结构上行 激活系统，使大脑皮层细胞兴奋性下降， 产生镇静催眠抗惊厥作用。 •强化或延长了GABA 的作用，不影响其释 放或代谢。
（三）巴比妥药物在体内代谢
• 在肝脏代谢： 5位取代基上氧化和环的水解:
• C5的两个取代烃基，碳原子总数为48最好，具有良好的镇静催眠作用； • 碳数超过8时，作用产生过强，会出 现惊厥作用。
O N O O N H
• 在氮原子上引入甲基（已索巴比妥、海 索巴比妥），可降低酸性和增加脂溶性， 起效快；如两个氮上都引入甲基，则产 生惊厥作用。
O
H N SNa N
硫喷妥钠
地西泮 Diazepam
Cl
7 9
CH3 O 1 N N
1、结构与命名
5
化学名；1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H1，4苯并二氮杂卓-2-酮
N H
N
N
1H-吡咯
N NBaidu Nhomakorabea
2H-吡咯
N
3H-吡咯
N
N
N O
N
N O
N
N
1，3-二氢-2H-卓酮
N N
定位氢（指示氢）
• 置于环系前
– 表示环上饱和元 素的位置 – 可指示主要功能 基
• 2位的氧可被硫置换（夸西泮） • 4，5位并入含氮杂环，作用增强（美沙 唑仑）
（三）苯并二氮卓类药物的构效关系
七元亚胺内酰胺 环是活性必需的 以长链烃基取代，如环 氧甲基，可延长作用
8
9
R2 N
5 1 2 4
O
3
1、2位和4、5位可骈入杂环， 增加其稳定性和活性
引入吸电子基团，如 硝基，明显增强活性
CH3
CH3
N N
O
Cl
O
Cl
氯氮卓（利眠宁） （反应的副产物有活性） 60年代用于临床；不良反应 低于巴比妥类；味苦。
地西泮 Diazepam （结构简化产物） 活性高，毒性低，合 成简单。
（一）结构特征
具有一个苯环和一个七元亚胺-内酰胺 环骈合的苯二氮卓类母核。
CH3 O N
N
Cl N
N
（二）代表药物
F
三唑仑
• 1，2位有强的吸电子基团（三唑环）， 水解反应几乎都在4，5位上进行。
N N Cl N Cl N
• 增强
– 与受体的亲和力； – 代谢稳定性； – 药物生理活性
【三唑仑】按一类麻醉药管理（别名迷 昏药、蒙汗药）， 强力的安眠镇定用药， 致眠效果是安定的五十至一百倍，每次 用药0.25mg~0.5mg，可与酒精类同服， 致眠效果大概持续六个小时以上。无任 何味道， 4片压碎后溶于饮料或食品中， 十 分钟起效。
添加氢
H N HC N H H
H H O O H N O N H
2,4,6-（1H,3H,5H）-嘧啶三酮
O
添加氢的定义
5 O
H1 N O N H 3
在环系上为了提供结构特征而添加 的两个氢中的一个
– 由定位号和H，加上圆括号 – 紧接在结构特征定位号的后面
结构特点
• 环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物 • 5位被乙基和异戊基双取代
透过细胞膜和血脑屏障）
O
H N O N H
O N O O N H
O
• 苯巴比妥和已琐巴比妥未解离的分 子态分别为50%和90.91%，易发 挥中枢作用，已琐巴比妥更快。
常用的巴比妥类药物的pKa和未解 离百分率
巴比妥 酸 苯巴比 妥酸 苯巴比 妥 丙烯巴比 妥 异戊巴 比妥 戊巴比 妥 己琐巴 比妥
哌嗪
吲哚
苯并咪唑
N N N
咔唑
嘌呤
N N N H N S
N
N
N
喹啉
异喹啉
蝶啶
吖啶
吩嗪
吩噻嗪
第二章
中枢神经系 统药物
主讲：王静
中枢神经系统
中枢神经的血脑屏障
基本要求
掌握:
1、地西泮、异戊巴比妥的结构、 化学性质。 2、地西泮的水解与代谢。 4、巴比妥类的作用特点、合成路 线。 5、苯二氮卓类的构效关系。
O
三、非苯二氮卓类GABAA受体激动剂
• 选择性作用于 GABAA受体（苯二 氮卓受体） ω1受体 亚型，对ω2和ω3亲 和力低，对外周苯 二氮卓受体无亲和 力，选择性高。
咪唑并吡啶类
N H3C N O H3C N CH3
N Cl N O N
CH3
Cl
R 7 6
N R1 ' 2
4,5双键被饱和或并入四氢噁唑环 增加镇静和抗抑郁作用
引入吸电子基团，如 氟，明显增强活性
O
二、巴比妥类
R1 5 R2 O
H1 N O N 3 H
• 巴比妥
1903年 用于临床
• 苯巴比妥 1912年
• 数百种巴比妥类化合物被合成和研
究，现用于临床的仅10多种。
分类
O
长时
知识回顾
• 药物、药物化学； • 已发现的药物作用的靶点有几种?
• 药物的名称有几种?
• 药物分为几类?
N
N O S
N N O
N H
O
S
O
N N H
N H
吡咯 呋喃
噻吩
四氢呋喃
吡唑 咪唑 噁唑
N
噻唑
N N
异噁唑
H N N H
N
O
N
N
N
吡啶 2H-吡喃
N N H N H N H
哒嗪
N N
嘧啶
N N
吡嗪
• 作用强弱和快慢
–药物的理化性质
1、作用的持续时间
当5位取代基为饱和 直链烷烃或苯环， 则因不易被氧化而
O
H N O N H
难以在肾脏排除，
作用时间较长。
O
当5位取代基为支 链烷烃或不饱和 烃基时，氧化代 谢容易，易被排 除，故镇静、催
O N O O N H
眠作用时间短。
2、作用强弱和起效快慢
丙二 酰基
O R1 5 R2 O
H1 N O N 3 H
脲
2、理化性质
• 呈弱酸性：pKa为7.8。 • 水中极微溶解，在氢氧化钠或碳酸钠溶液中 溶解。
O H N O O N H N O O H N OH O NaOH O H N ONa N
内酰胺-内酰亚胺醇
异戊巴比妥钠
水解性
• 内酰亚胺结构，其钠盐水溶液放置易水解。 • 为避免注射剂水解失效
3、作用机制
• 与苯二氮卓受体结合而发挥安定、催眠、 肌肉松驰和抗惊厥作用。 • 药物占据苯二氮卓受体时，GABA就更易 打开Cl离子通道，促进Cl离子内流，导致 镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌 松等药理作用。
GABA受体-氯离子通道复合物模型
GABAA受 体α亚基 苯二氮卓为 GABAA受 体激动剂。
与药物的物理性质密切相关
--解离常数pKa
--脂水分配系数
（1）解离常数
• 药物以分子的形式透过细胞膜，以 离子的形式发生作用。
[RCOOH] lg pKa pH [RCOO ]
O H H O
H N O N H
O H
H N O N H
O
• 巴比妥酸和苯巴比妥酸：无镇静 作用（5位C上分别有两个和一个 氢)，生理条件下99%解离，不能
第一节
镇静催眠药
• 2012年统计：世界大概有30%至50% 的人口患有失眠，造成短期性失眠的因 素包括：
– 发生重要事件（失业，失恋，压力） – 不舒服的睡眠环境 – 更换了睡眠环境 – 工作时间经常调动 – 急性疾病
镇静催眠药
• 镇静药：引起安静或思睡状态的药物
• 催眠药：引起类似正常睡眠的药物。
O
• 如将C-2的氧原子以硫原子替代:脂 溶性增加，起效快。
（六）构效关系
O
若R（R1） =H则无活性， 应有2-5碳链 取代，或有 一为苯环取 代，R、R1 的总碳数为 4-8最好。
R2
N O N H
R2以甲基取代 起效快
R R1
O
以硫取代起效快
（七）巴比妥类药物的合成通法
O O O O R1Br CH 3CH 2ONa R1 O O O R2Br CH 3CH 2ONa O
H N O N H
O AgNO3 NaCO3 O
H N OH N
AgO AgNO3 O N OAg N
O
（2）与吡啶和硫酸铜试液作用，生成 紫色的络合物。
O H N O O N H O H 2O - Py r O H N OH N O N O H N O+ H+
2+ N N
O
H N O N N Cu N O N H N