耳聋的遗传咨询word-袁慧军

遗传性耳聋研究进展及遗传咨询要点一、引言耳聋是一大类遗传性疾病，非常常见。

据WHO统计2005年全球听力残疾人数达2.78亿，占世界总人口4.6%。

根据2006年12月公布的第二次全国残疾人抽样调查结果，我国现有听力言语残疾者达2780万，占残疾人总数的33.52%。

据各国统计，每1000个新生儿中就有1-3名聋儿，其中超过50%的新生聋儿由遗传因素致聋。

二、遗传方式以耳聋为唯一症状的非综合征型耳聋占遗传性耳聋总数的70%。

非综合征型耳聋为孟德尔单基因遗传病，按遗传方式分为常染色体显性遗传（DFNA）、常染色体隐性遗传（DFNB）、X-连锁（DFNX）和线粒体遗传，命名上后面的数字表示基因定位时间上的顺序（DFNA1、DFNA2、DFNA3等）。

DFNA占遗传性耳聋的15%～18%，DFNB占80%，DFNX占1%，线粒体遗传<1%。

三、临床表现1、非综合征型耳聋1）常染色体显性遗传：多为语后感音神经性聋（DFNA3、DFNA8 、DFNA12和DFNA19例外），在家系中呈垂直遗传，每代均有患病个体，发病年龄可从几岁至五十几岁，大多数病例从高频听力开始下降，进行性加重累及多个频率，多不伴眩晕，同一家系不同患者间起病时间和症状可能有差异。

有少数为低频或中频感音神经性耳聋，一般病程进行缓慢，患者常能保持言语能力。

图1. DFNA患者听力曲线特征2）常染色隐性遗传：多为先天性语前感音神经性聋（DFNB8例外），耳聋程度多为重度或全聋；也可为迟发性，与DFNB4关系密切的大前庭水管综合征(EVAS)是一种常见的内耳发育畸形，即联系前庭和颅腔的管道变得异常扩大。

患儿出生后或年幼时出现进行性波动性的听力下降，多数为双耳发病，一部分患者出生时可能听力正常，听力下降程度在不同的个体具有较大的差别，从听力完全正常至中重度乃至极重度听力损失均有可能，伴或不伴头痛、耳鸣、眩晕，少数患者可有耳周围沉重感、麻木感，轻微的头部外伤、增加颅内压的运动、上呼吸道感染、气压的改变均会导致患儿突然的听力下降，亦存在无明显诱因而发生听力下降的情况。

发病形式可突然或隐匿，也可在从出生到青春期的任何时期发病，随后听力可部分恢复，但易反复发生，波动性耳聋患儿会造成言语发育迟缓，只有少数患者伴有前庭功能障碍，CT或MRI可见前庭水管或内淋巴囊扩大(图3)。

图2. DFNB患者听力曲线特征图3. EVAS患者颞骨CT示双侧前庭导水管扩大呈喇叭口状3）X-连锁：可为语前聋或语后聋，其中，DFNX2型表现为镫骨固定的混合性聋，内听道和前庭异常扩大，小耳蜗，其感音神经性聋可呈进行性下降，CT示蜗轴异常，蛛网膜下腔与外淋巴腔直接相通，镫骨底版切除或卵圆窗开窗后可发生外淋巴液“镫井喷”，导致全聋，为手术禁忌。

4）线粒体遗传：携带线粒体12S rRNA基因A1555G或C1494T点突变的个体对氨基糖甙类抗生素高度敏感，小剂量应用即可造成重度听力损失，导致了生活中常见的“一针致聋”现象，耳聋的发生与用药直接相关，主要临床表现为耳聋、耳鸣、眩晕及平衡障碍，还可出现食欲减退、面部及手足麻木等症状。

耳鸣往往出现于耳聋之前，多为双侧性，呈高调音，早期为间歇性，后发展为持续性。

耳聋多为双侧对称性，首先损害高频听力，患者往往不易察觉耳聋的存在，逐渐累及言语频率，耳聋往往已较为严重，听力学检查表现为耳蜗性聋的特点，可有重振现象。

停药后耳聋和耳鸣仍可继续发展，甚至停药后1～4年听力仍继续下降，听力损害一般为不可逆性。

线粒体tRNA Ser(UCN)基因A7445G点突变引起的非综合征性耳聋，其特点为出生时听力正常，以后逐渐下降，十几岁时发展为重度耳聋，无前庭症状。

图4. 药物性耳聋患者听力曲线特征2、综合征型耳聋：耳聋患者伴有其他器官或系统的异常，如：皮肤异常角化、色素异常缺失或过度沉着；视网膜色素沉着、高度近视、斜视、夜盲等；发育畸形，如颅面部畸形、脊柱四肢、手指、足趾的异常等等，临床上较为常见的综合征型耳聋包括：1）常染色体显性遗传①Waardenburg综合征（Waaedenburg syndrome, WS）又称听力-色素综合征(Auditory-pigmentary syndromes)，是一种较常见的综合征型遗传性耳聋，临床表现为皮肤、毛发、眼睛以及耳蜗血管纹等处黑色素细胞缺失而产生的一组临床表型特征，以感音神经性耳聋、皮肤低色素、白额发或早白发、虹膜异色为主。

其主要遗传方式为常染色体显性遗传。

群体发病率为1/42000，占先天性耳聋的2%左右。

在WS 主要临床表型特征的基础上，依据不同的伴随症状将其分为4 型，分别是I 型WS（WS1；MIM 193500）：合并内眦异位(图5)；II 型WS（WS2；MIM 193510）：无内眦异位(图5)；III 型WS（WS3；MIM148820）：合并肌肉骨骼异常；IV 型WS（WS4; MIM 277580）：伴有先天性巨结肠或胃肠道闭锁。

绝大多数WS1 和WS3 由PAX3 基因突变引起，WS2 主要由MITF 或SOX10基因突变引起，而WS4 与EDNRB、EDN3、SOX10 基因突变相关。

WS听力损害可见于80％的患者，单侧或双侧，程度不一。

根据内眦是否外移分为两型，内眦外移为I型，否则为Ⅱ型。

WS I 型WS II 型图5. Waardenburg综合征患者眼部表现②Treacher-Collins综合征(耳聋合并颌面骨发育不全综合征)：呈不同程度的外显。

近60％的病例可由新生基因突变引起，临床上可呈散发状。

其特征为：a．眶上缘和颧骨发育差甚至缺如，双侧对称，乳突气化差或明显硬化，鼻窦小或完全不发育，两眶距过宽，下颌骨踝状突严重发育不全；b．眼部表现为睑裂短、外方下斜，下睑外1／3通常缺如，约半数患者睫毛少或缺如，下泪点及睑板腺可缺如；c．耳部畸形可表现为耳廓杯状、下斜或低位至下颌骨角，多数患者外耳道狭小且扭曲，约1／3的患者外耳道缺如；多数病例中耳腔狭小甚至为结缔组织所充填，听小骨畸形，前庭耳蜗畸形或部分缺如，乳突发育差甚至气房缺如；d．鼻部因颧弓和眶骨发育不全而显突出，鼻孔狭小，鼻翼软骨发育差，也有后鼻孔闭锁的报道；e．口部表现为不同程度的腭裂及腭咽畸形．巨口(颊横裂)可为单侧或双侧；f．智力发育通常正常，但也有发育迟缓的报道。

图6. Treacher-Collins综合征母女患者的面部特征2）常染色隐性遗传①Usher综合征(耳聋-视网膜色素变性综合征)：大多数患者在出生时即有感音神经性耳聋，出生后至二十岁之前出现视网膜色素变性。

由色素性视网膜炎引起的视觉损害在十岁前常不明显，眼底镜检查难以发现，但视网膜电图(ERG)可以发现小至2-4岁儿童的感光系统功能的微小异常。

Usher综合征依临床表现分为三个亚型：Ⅰ型为先天性重度或极重度感音神经性耳聋，伴有前庭功能障碍，表现为患者运动功能的发育(坐立及行走)晚于正常儿童，色素性视网膜炎发生于10岁前。

Ⅱ型表现为先天性中重度耳聋，前庭功能正常，色素性视网膜炎可发生于10岁后20岁前。

Ⅰ、Ⅱ型之间在眼科方面的临床表现区别不大，但Ⅰ型患者夜盲的出现比Ⅱ型的要早。

Ⅲ型常表现为进行性听力损害和前庭功能障碍，变异较大。

Ⅰ和Ⅱ型Usher氏综合征比较常见，各占40-45%左右，Ⅲ型则较少见，占5-15%。

②Pendred综合征(先天性甲状腺肿耳聋综合征)：患儿出生时即有耳聋，也可为迟发性进行性聋。

甲状腺肿多在少年儿童期出现，亦有在青春期后才显著，为碘代谢异常所致。

甲状腺功能正常和低下者各占50％。

③Jervell—Lange—Nielsen综合征(耳聋-长QT综合征)：特点为先天性双侧重度耳聋，心电图Q—T间期延长，反复发作晕厥，甚至猝死。

四、遗传学耳聋具有高度的遗传异质性，可引起耳聋的突变基因估计有几百个。

耳聋致病基因的发现自90年代初期以来一直是国际耳科学研究的热点，1993年发现线粒体12S RNA基因A1555G突变与氨基糖甙类药物敏感性聋有关，1994年第一个常染色体隐性遗传的非综合征型聋基因座定位在13q12区域，命名为DFNB1。

1995年在一个混合性聋家系的X染色体上克隆了第一个非综合征型耳聋基因—POU3F4基因。

1997年发现DFNB1致聋基因GJB2及DFNA1致聋基因DIAPH1。

截止2014年6月，已定位的非综合征型遗传性耳聋基因位点134个，其中常染色体显性遗传非综合征型聋（DFNA）基因位点52个，常染色体隐性遗传非综合征型聋（DFNB）基因位点77个，X-连锁遗传非综合征型聋（DFNX）基因位点5个。

已明确了82个非综合征型耳聋致病基因，其中30个为DFNA，55个为DFNB，4个DFNX，2个线粒体遗传，9个既表现为DFNA，又表现为DFNB（GJB2、GJB3、MYO7A、TMC1、TECTA、COL11A2、GJB6、MYO6、TCB1D24）。

这些基因编码的蛋白质包括离子通道蛋白、膜蛋白、转录因子和结构蛋白等。

表1～3汇总了已明确可导致DFNA、DFNB、DFNX的基因信息。

表1. 常染色体显性遗传性耳聋致病基因及编码蛋白质的功能耳聋命名染色体定位相关基因编码蛋白质的功能OMIM编号DFNA 16p13.11-p12.3 CRYM 功能未知123740602121 DFNA1 5q31 DIAPH1 内耳毛细胞骨架的主要成分，调节肌动蛋白的聚合作用DFNA2A 1p34 KCNQ4 钾通道蛋白，只存在于外毛细胞603537603324 DFNA2B 1p35.1 GJB3 编码缝隙连接蛋白，在细胞间交流起重要作用DFNA3A 13q11-q12 GJB2 编码缝隙连接蛋白，在细胞间交流起121011重要作用604418 DFNA3B 13q12 GJB6 编码缝隙连接蛋白，在细胞间交流起重要作用DFNA4A 19q13.33 MYH14 功能未知608568 DFNA4B 19q13.32 CEACAM16 功能未知614591 DFNA5 7p15 DFNA5 功能未知608798 4p16.1 WFS1 跨膜蛋白，在耳蜗内的功能未知606201 DFNA6/14/38602574 DFNA8/12 11q22-q24 TECTA 与β-tectorin相互作用共同形成耳蜗盖膜非胶原基质DFNA9 14q12-q13 COCH 细胞外基质蛋白，在耳蜗内的功能未603196知DFNA10 6q23 EYA4 转录激活因子603550276903 DFNA11 11q13.5 MYO7A 移动肌动蛋白肌丝，保持纤毛的直立，存在于内外毛细胞中120290 DFNA13 6p21.3 COL11A2 编码11型胶原的α－链多肽亚单位，在耳蜗内的功能未知602460 DFNA15 5q31 POU4F3 决定细胞表型的发育调节因子，只表达于毛细胞内160775 DFNA17 22q11.2 MYH9 保持Reissner’s膜和螺旋韧带的细胞架构102560 DFNA20/26 17q25.3 ACTG1 与肌动蛋白聚合引起的ATP水解释放自由能有关600970 DFNA22 6q13 MYO6 在毛细胞静纤毛基底部聚集，向肌动蛋白肌丝负极移动的运动分子DFNA25 12q23 SLC17A8 内毛细胞突触前膜谷氨酸盐转运蛋白607557608576 DFNA28 8q22 GRHL2 一种转录因子，功能未知，可表达于耳蜗管DFNA36 9q13-21 TMC1 跨膜蛋白，在耳蜗内的功能未知606706 DFNA44 3q28 CCDC50 功能未知611051 DFNA48 12q13-q15 MYO1A 功能未知601478 DFNA50 7q32.2 MIR96 转录调节因子611606 DFNA51 9q12-q13 TJP2 紧密连接蛋白607709细胞凋亡促进因子605219 DFNA64 12q24.31 SMAC/DIABLO表2. 常染色体隐性遗传性耳聋致病基因及编码蛋白质的功能耳聋命名染色体定位相关基因编码蛋白质的功能OMIM编号DFNB1A 13q11-q12 GJB2 编码缝隙连接蛋白，在细胞间交流121011起重要作用DFNB1B 13q12 GJB6 编码缝隙连接蛋白，在细胞间交流604418起重要作用276903 DFNB2 11q13.5 MYO7A 移动肌动蛋白肌丝，保持纤毛的直立，存在于内外毛细胞中602666 DFNB3 17p11.2 MYO15A 毛细胞肌动蛋白组织结构的必要成分DFNB4 7q31 SLC26A4 氯离子转运蛋白605646 DFNB6 3p21 TMIE 跨膜蛋白，在耳蜗内的功能未知607237 DFNB7/11 9q13-21 TMC1 跨膜蛋白，在耳蜗内的功能未知606706605511 DFNB8/10 21q22.3 TMPRSS3 跨膜丝氨酸蛋白酶，在耳蜗内的功能未知DFNB9 2p23-p22 OTOF 介入钙离子激发的突触囊膜融合603681过程605516 DFNB12 10q21-q22 CDH23 保持静纤毛的直立，静纤毛顶端连接组成成分DFNB15/72/919p13.3 GIPC3 功能未知608792 5DFNB16 15q15 STRC 表达于感觉毛细胞，与静纤毛功能606440相关DFNB18 11p15.1 USH1C 编码的蛋白质含PDZ结构域，静605242纤毛通道复合物中的载运蛋白质602574 DFNB21 11q22-q24 TECTA 与β-tectorin相互作用共同形成耳蜗盖膜非胶原基质607038 DFNB22 16p12.2 OTOA 使内耳非细胞胶质附着在非感觉细胞的顶部表面上605514 DFNB23 10q21-q22 PCDH15 保持静纤毛的直立，静纤毛顶端连接组成成分DFNB24 11q23 RDX 维持纤毛形态179410DFNB25 4p13 GRXCR1 功能未知613283 DFNB28 22q13.1 TRIOBP 维持毛细胞纤毛束的形态和功能609761 DFNB29 21q22.3 CLDN14 细胞间紧密连接的组成成分605608606808 DFNB30 10p11.1 MYO3A 特异性表达于内耳和眼部，与肌动蛋白肌丝和PDZ结构域相互作用DFNB31 9q32-q34 WHRN 与Cask(突触上的膜相关蛋白，是607928一种鸟嘌呤核苷酸激酶）相互作用共同参与神经元树突的信号传导DFNB35 14q24.3 ESRRB 功能未知602167 DFNB36 1p36.3-36.1 ESPN 毛细胞静纤毛长度的调节和维持606351600970 DFNB37 6q13 MYO6 在毛细胞静纤毛基底部聚集，向肌动蛋白肌丝负极移动的运动分子DFNB39 7q21.1 HGF 功能未知142409 DFNB42 3q21.1 ILDR1 功能未知609739 DFNB49 5q13.1 MARVELD2 毛细胞紧密连接蛋白610572 DFNB53 6p21.3 COL11A2 编码11型胶原的α－链多肽亚单120290位，在耳蜗内的功能未知DFNB59 2q31.1-31.3 PJVK 功能未知610219 DFNB61 7q22.1 SLC26A5 外毛细胞动力蛋白604943 DFNB63 11q13.3-13.4 LRTOMT 功能未知612414 DFNB67 6p21.31 LHFPL5 功能未知609427613719 DFNB74 12q14.3 MSRB3 修复氧化损伤蛋白，在耳蜗的功能未知DFNB77 18q12-q21 LOXHD1 功能未知613072 DFNB79 9q34.3 TPRN 功能未知613354609245 DFNB82 1p13.1 GPSM2 G蛋白活性调节因子，在耳蜗的功能未知DFNB84 12q21.2 PTPRQ 形成和维持毛细胞纤毛束形态603317 DFNB91 1p35.1 GJB3 编码缝隙连接蛋白，在细胞间交流603324起重要作用DFNB91 6p25 SERPINB6 功能未知173321表3. X-连锁遗传性耳聋致病基因及编码蛋白质的功能耳聋命名染色体定位相关基因编码蛋白质的功能OMIM编号DFNX1 Xq22-24 PRPS1 嘌呤和嘧啶合成途径的关键酶311850300039 DFNX2 Xq21.1 POU3F4 表达于内耳和中耳的间叶细胞转录因子DFNX4 Xp22.1 SMPX 功能未知300226五、分子遗传检测目前临床上广泛开展的常见耳聋基因诊断包括：GJB2（DFNB1，DFNA3），SLC26A4（DFNB4），线粒体12S rRNA基因A1555G或C1494T点突变，主要采取DNA测序方法，亦可进行耳聋基因诊断芯片检测。