药物生殖和发育毒性作用
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率）、妊娠过程情况（正常妊娠率）、子代动
物分娩出生情况（出生存活率）、授乳哺育
（哺育成活率）以及断奶后发育情况等。 是检查外源化学物对动物生育繁殖机能有无损 害作用的试验。
20
试验方法原则
受试动物：性成熟大鼠、小鼠或家兔
剂量分组:一般设立三个剂量组（至少两个剂量组）和 一个对照组 染毒途径:动物接触受试物的方法应参照人类实际接触 途径
13
1.2 下丘脑-垂体-性腺轴激素调节
下丘脑-垂体-性腺轴：
促性腺激素释放激素
促性腺激素(黄体生成素)
雄激素
14
2、女性生殖毒理学
女性生殖系统的功能
15
2.1 卵细胞毒性
阻滞原始卵母细胞，影响进一步的成熟
和排卵。如抗癌药--白消安。
2.2 卵巢体细胞和生殖道毒性
卵巢体萎缩—环氧树脂、呋喃妥因
F３ a
F３ b
22
试验方案2
出生第８周给予受试物（F０） 第１６-１９周 雌雄交配
F１（每窝选留幼仔８只，雌雄各半）
断奶，给予受试物
F１交配 F２出生，每窝留８只幼仔 F２断奶，检查发育情况
23
观察指标： 受孕率（％）:反映雌性动物生育能力以及雌性动物受孕情
况
正常分娩率（％）:反映雌性动物妊娠过程是否受到影响 幼仔出生存活率（％）:反映雌性动物分娩过程是否正常 幼仔哺育成活率（％）:反映雌性动物授乳哺育幼仔的能力 除上述４个指标外，还应该注意出生幼仔是否有畸形存在，
动物数:每组雌雄各16到20只，或雌16到20只，雄8到
10只
21
试验方案
F０ （断奶或出生８周）
给予受试物８到１２周
F１ a
观察三个月，喂饲普通饲 料，观察其生长发育情况
F１ b
断乳后给予受试 物８到１２周
F２ a
观察三个月，喂饲普通饲 料，观察其生长发育情况
F２ b
断乳后给予受试 物８到１２周
6
生殖毒理学(reproductive toxicology)主要研究外
源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、
妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用及其评定，评定方 法即为生殖毒性试验。 发育毒理学(developmental toxicology)主要研究外 源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的
陷发生率明显增加的物质。
指对怀孕动物的毒性
效应。
指药物等对母体的半
数致死量与最小致畸量之比。
9
二、药物生殖毒理学
1.男性生殖毒理学 2.女性生殖毒理学 3.生殖毒性的评价
10
1、男性生殖毒理学
精子的产生 精子输送 神经系统 内分泌系统
11
1.1 精子发生易感性
精子的产生过程
12
特定靶位—睾丸内环境
与精子快速生成过程有关的细胞分裂和代谢活性，对某些类型的 损伤特别敏感。 药物特别容易损害DNA或影响快速生长组织需要的细胞蛋白功能
或细胞呼吸。
DNA损害：X射线、丙烯酰胺、1,3-丁二烯、丝裂霉素 C、依托泊苷 蛋白质损伤（修饰使其不能参加生化反应）：甲氨蝶呤、 阿霉素、环磷酰胺、长春碱、长春新碱
输卵管和子宫萎缩—镉
16
2.3 生殖功能激素调节和相关毒性
下丘脑-垂体-性腺轴: 促性腺激素释放激素 （GnRH） 黄体生成素LH 促卵泡素FSH
雌激素及孕激素
17
外源化学物对生殖的过程的损害作用可以 表现为性淡漠，性无能或各种形式的性功能减 退。雌性可出现排卵规律改变，月经失调或失
经，卵巢萎缩，受孕减少，胚胎死亡，生殖能
28
3、致畸作用机理
Wilsom(1977)提出了畸形发生的9种机制， 包括突变、染色体断裂、有丝分裂改变、改 变核酸完整性或功能、减少前体或底物的补 给、减少能源支持、改变膜特性、渗透压不 平衡和酶抑制作用。近年来在分子水平的研 究有很大的进展，虽然胚胎有代偿机制弥补 外源性化学物的影响，但是，是否产生畸形 依赖于在致病过程中的每个步骤在损伤和修 复之间的平衡。
药物生殖和发育毒性作用
1
反应停事件 (沙利度胺; 酞胺哌啶酮)
1957 –1961
2
3
生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程，其中包
含生殖细胞发生（即精子发生和卵细胞发生）、配 子的释放、性周期和性行为、卵细胞受精、受精卵 的卵裂、胚泡的形成、植入或着床、胚胎形成、胚 胎发育、器官发生（或称器官形成）、胎仔发育、
26
功能不全或异常:即胎仔的生化、生理、代
谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常。 胚胎或胎仔源自文库死作用 :某些外源化学物在 一定剂量范围内，可在胚胎或胎仔发育期 间对胚胎或胎仔具有损害作用，并使其死 亡。
27
2、母体毒性作用与致畸作用关系 具有致畸作用，但无母体毒性出现。 出现致畸作用的同时也表现母体毒性。 不具有特定致畸作用机理，但可破坏母体正 常生理稳态。 仅具有母体毒性，但不具有致畸作用。 在一定剂量下，既不呈现母体毒性，也未见 致畸作用。
影响及其评定，评定方法称为发育毒性试验，其中主
要为致畸试验。
7
一、生殖毒性和发育毒性常用的术语
1、胚胎毒性 指药物对胚胎的选择毒性作用。
2、胚胎毒物 具有胚胎毒性的物质。
3、致畸性 指胚胎在器官发育期接触药
物后，能造成永久性结构或
功能畸形。
8
4、致畸剂 5、母体毒性 6、致畸指数
具有致畸性并使出生缺
分娩和哺乳过程。
生殖发育也可称繁殖过程。
4
外源化学物对生殖发育的影响
干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。 可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用，
发生间接的影响。
神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下
丘脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)两条
途径作用于生殖发育过程 。
5
外源化学物对生殖发育损害作用的特点 生殖发育过程较机体其他系统更为敏感 外源化学物对生殖发育过程影响的范围 较为广泛和深远
力的降低不孕或不育等。雄性可表现为睾丸萎
缩或坏死，精子数目减少。
18
3、生殖毒性的评价
外源化学物对生殖过程作用的评定主要
通过生殖毒性试验来进行。
生殖毒性试验可以全面反映外源化学物
对性腺功能、发情周期、交配行为、受
孕、妊娠过程、分娩、授乳以及幼仔断
乳后生长发育可能发生的影响。
19
评定的主要依据是交配后母体受孕情况（受孕
对死亡的幼仔应进行畸形检查，可为下一步致畸试验提供
参考
24
三、药物发育毒理学
发育毒理学关注的是受精后胚胎发育的整个过程。
25
1、发育毒性(developmental toxicity)
指出生前经父体和(或)母体接触外源性理化因素引起
的在子代到达成体之前出现的有害作用。具体表现可分为:
生长迟缓:即胚胎与胎仔的发育过程在外源化学物影响下， 较正常的发育过程缓慢。 致畸作用:由于外源化学物干扰，活产胎仔胎儿出生时，某 种器官表现形态结构异常。
物分娩出生情况（出生存活率）、授乳哺育
（哺育成活率）以及断奶后发育情况等。 是检查外源化学物对动物生育繁殖机能有无损 害作用的试验。
20
试验方法原则
受试动物：性成熟大鼠、小鼠或家兔
剂量分组:一般设立三个剂量组（至少两个剂量组）和 一个对照组 染毒途径:动物接触受试物的方法应参照人类实际接触 途径
13
1.2 下丘脑-垂体-性腺轴激素调节
下丘脑-垂体-性腺轴：
促性腺激素释放激素
促性腺激素(黄体生成素)
雄激素
14
2、女性生殖毒理学
女性生殖系统的功能
15
2.1 卵细胞毒性
阻滞原始卵母细胞，影响进一步的成熟
和排卵。如抗癌药--白消安。
2.2 卵巢体细胞和生殖道毒性
卵巢体萎缩—环氧树脂、呋喃妥因
F３ a
F３ b
22
试验方案2
出生第８周给予受试物（F０） 第１６-１９周 雌雄交配
F１（每窝选留幼仔８只，雌雄各半）
断奶，给予受试物
F１交配 F２出生，每窝留８只幼仔 F２断奶，检查发育情况
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观察指标： 受孕率（％）:反映雌性动物生育能力以及雌性动物受孕情
况
正常分娩率（％）:反映雌性动物妊娠过程是否受到影响 幼仔出生存活率（％）:反映雌性动物分娩过程是否正常 幼仔哺育成活率（％）:反映雌性动物授乳哺育幼仔的能力 除上述４个指标外，还应该注意出生幼仔是否有畸形存在，
动物数:每组雌雄各16到20只，或雌16到20只，雄8到
10只
21
试验方案
F０ （断奶或出生８周）
给予受试物８到１２周
F１ a
观察三个月，喂饲普通饲 料，观察其生长发育情况
F１ b
断乳后给予受试 物８到１２周
F２ a
观察三个月，喂饲普通饲 料，观察其生长发育情况
F２ b
断乳后给予受试 物８到１２周
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生殖毒理学(reproductive toxicology)主要研究外
源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、
妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用及其评定，评定方 法即为生殖毒性试验。 发育毒理学(developmental toxicology)主要研究外 源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的
陷发生率明显增加的物质。
指对怀孕动物的毒性
效应。
指药物等对母体的半
数致死量与最小致畸量之比。
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二、药物生殖毒理学
1.男性生殖毒理学 2.女性生殖毒理学 3.生殖毒性的评价
10
1、男性生殖毒理学
精子的产生 精子输送 神经系统 内分泌系统
11
1.1 精子发生易感性
精子的产生过程
12
特定靶位—睾丸内环境
与精子快速生成过程有关的细胞分裂和代谢活性，对某些类型的 损伤特别敏感。 药物特别容易损害DNA或影响快速生长组织需要的细胞蛋白功能
或细胞呼吸。
DNA损害：X射线、丙烯酰胺、1,3-丁二烯、丝裂霉素 C、依托泊苷 蛋白质损伤（修饰使其不能参加生化反应）：甲氨蝶呤、 阿霉素、环磷酰胺、长春碱、长春新碱
输卵管和子宫萎缩—镉
16
2.3 生殖功能激素调节和相关毒性
下丘脑-垂体-性腺轴: 促性腺激素释放激素 （GnRH） 黄体生成素LH 促卵泡素FSH
雌激素及孕激素
17
外源化学物对生殖的过程的损害作用可以 表现为性淡漠，性无能或各种形式的性功能减 退。雌性可出现排卵规律改变，月经失调或失
经，卵巢萎缩，受孕减少，胚胎死亡，生殖能
28
3、致畸作用机理
Wilsom(1977)提出了畸形发生的9种机制， 包括突变、染色体断裂、有丝分裂改变、改 变核酸完整性或功能、减少前体或底物的补 给、减少能源支持、改变膜特性、渗透压不 平衡和酶抑制作用。近年来在分子水平的研 究有很大的进展，虽然胚胎有代偿机制弥补 外源性化学物的影响，但是，是否产生畸形 依赖于在致病过程中的每个步骤在损伤和修 复之间的平衡。
药物生殖和发育毒性作用
1
反应停事件 (沙利度胺; 酞胺哌啶酮)
1957 –1961
2
3
生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程，其中包
含生殖细胞发生（即精子发生和卵细胞发生）、配 子的释放、性周期和性行为、卵细胞受精、受精卵 的卵裂、胚泡的形成、植入或着床、胚胎形成、胚 胎发育、器官发生（或称器官形成）、胎仔发育、
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功能不全或异常:即胎仔的生化、生理、代
谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常。 胚胎或胎仔源自文库死作用 :某些外源化学物在 一定剂量范围内，可在胚胎或胎仔发育期 间对胚胎或胎仔具有损害作用，并使其死 亡。
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2、母体毒性作用与致畸作用关系 具有致畸作用，但无母体毒性出现。 出现致畸作用的同时也表现母体毒性。 不具有特定致畸作用机理，但可破坏母体正 常生理稳态。 仅具有母体毒性，但不具有致畸作用。 在一定剂量下，既不呈现母体毒性，也未见 致畸作用。
影响及其评定，评定方法称为发育毒性试验，其中主
要为致畸试验。
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一、生殖毒性和发育毒性常用的术语
1、胚胎毒性 指药物对胚胎的选择毒性作用。
2、胚胎毒物 具有胚胎毒性的物质。
3、致畸性 指胚胎在器官发育期接触药
物后，能造成永久性结构或
功能畸形。
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4、致畸剂 5、母体毒性 6、致畸指数
具有致畸性并使出生缺
分娩和哺乳过程。
生殖发育也可称繁殖过程。
4
外源化学物对生殖发育的影响
干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。 可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用，
发生间接的影响。
神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下
丘脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)两条
途径作用于生殖发育过程 。
5
外源化学物对生殖发育损害作用的特点 生殖发育过程较机体其他系统更为敏感 外源化学物对生殖发育过程影响的范围 较为广泛和深远
力的降低不孕或不育等。雄性可表现为睾丸萎
缩或坏死，精子数目减少。
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3、生殖毒性的评价
外源化学物对生殖过程作用的评定主要
通过生殖毒性试验来进行。
生殖毒性试验可以全面反映外源化学物
对性腺功能、发情周期、交配行为、受
孕、妊娠过程、分娩、授乳以及幼仔断
乳后生长发育可能发生的影响。
19
评定的主要依据是交配后母体受孕情况（受孕
对死亡的幼仔应进行畸形检查，可为下一步致畸试验提供
参考
24
三、药物发育毒理学
发育毒理学关注的是受精后胚胎发育的整个过程。
25
1、发育毒性(developmental toxicity)
指出生前经父体和(或)母体接触外源性理化因素引起
的在子代到达成体之前出现的有害作用。具体表现可分为:
生长迟缓:即胚胎与胎仔的发育过程在外源化学物影响下， 较正常的发育过程缓慢。 致畸作用:由于外源化学物干扰，活产胎仔胎儿出生时，某 种器官表现形态结构异常。