伊曲康唑药效学 总述

题目 伊曲康唑酯质体的药效学研究 真菌感染可分为浅表感染和深部感染。前者主要由表皮癣菌、发癣菌和小孢霉菌等引起的头癣、足癣、指(趾)癣及体癣等;后者主要由真菌引起的深部组织和内脏器官感染,如肺、胃肠道、泌尿道等感染,严重者可引起心内膜炎、脑膜炎和败血症等。深部真菌感染可分为两大类: ①由致病性真菌所致的组织胞浆菌病、球孢子菌病、类球孢子菌病、芽生菌病、足分支菌病、着色霉菌病、孢子丝菌病等,多呈地区性流行。②条件致病性真菌所致的念珠菌病、曲菌病、隐球菌病、毛霉菌病、放线菌病、奴卡菌病等。两类深部真菌感染治疗应用的药物基本相同。深部真菌感染多为念珠菌(70% ～80% )和隐球菌所传播,侵犯内脏器官和血液系统。其发病率虽较浅表感染低,但危害性大、死亡率高。近年来,随着广谱抗菌药、抗肿瘤药、糖皮质激素、免疫抑制剂、导管插管、内镜检查的广泛应用以及心脏、器官移植等深部大手术的广泛开展,条件致病性深部真菌感染的发生率日益增多。但传统的抗真菌药物两性霉素B、制霉菌素和灰黄霉素等因疗效差或毒性大,已无法满足临床治疗需要。迫使人们不得不加强对抗真菌药物的研究和开发。故抗真菌药现已成为国内外研制的热点并有了长足的发展,尤其唑类成为抗真菌药开发研究的热点。 唑类( azole)抗真菌药分为：（1）咪唑类:包括克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑、塞他康唑、奈替康唑、拉诺康唑、氟咪唑;（2）三唑类:氟康唑、伊曲康唑、特康唑、伏立康唑、泊沙康唑、拉夫康唑。三唑类抗真菌药对人体细胞色素P450的亲和力低,对肝药物代谢酶影响小,与其他药物相互作用较咪唑类少、半衰期长、药动学特性好、抗真菌作用强、毒性低,已逐渐取代咪唑类,是目前国内外开发研究的热点。 近20 年来,随着临床上广谱抗生素、肾上腺皮质激素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物的大量应用,艾滋病的流行和器官移植术的开展,深部真菌感染的发病率、死亡率正在逐年增加。一项研究表明,1988～1989 年,念珠菌菌血症发生率较1976～1979 年增加20 倍[3],血癌病人真菌感染率达20 %～40 % ,死亡率大于70 %[4]。艾滋病病人,真菌感染发生率30 %。[5] 如何选择高效、低毒、广谱的抗真菌药物是临床急需解决的问题。 目前,国际上新型抗真菌药物的研究和开发主要集中在甾醇14-α-2去甲基化酶抑制剂(三唑类抗真菌药)和真菌细胞壁抑制剂(环肽类抗真菌药)两大领域。在三唑类抗真菌药物的研制中,主要是对氟康唑和伊曲康唑进行大量的结构修饰研究,合成了数万计的三唑类新化合物,从中筛选出多个广谱、高效、低毒的药物进入临床研究。其中,伏立康唑已被美国FDA批准用于临床,其他进入临床和临床前研究的三唑类抗真菌药还有普沙康唑和拉夫康唑等。[1] 以氟康唑和伊曲康唑为代表的第三代抗真菌药物是目前临床上治疗肺部真菌感染的首选药物。[2]遇到耐氟康唑的耐药假丝酵母菌时，可选用伊曲康唑。该药对假丝酵母菌属及酵母菌、霉菌、皮肤癣菌和曲霉菌、隐球菌、孢子丝菌、组织胞浆菌、芽生菌等致病性真菌具有活性，抗菌谱比氟康唑更广，除毛霉菌外，目前对其他真菌感染的有效率在80%以上，不良反应低于氟康唑。血浆蛋白结合率为99.8%，主要在肝脏内代谢并对肝脏有损害。常用剂型有胶囊剂、口服溶液和注射液。胶囊剂主要用于治疗浅表性真菌感染。口服溶液剂具有较高的生物利用度，可有效用于深部真菌感染的预防。静脉注射液对于不能接受口服药物治疗并需持续高血药浓度的重症患者是惟一可选的方式。用于治疗深部真菌感染时主 要是针对曲霉菌或酵母菌感染，也可用于对氟康唑耐药或两性霉素B 难治性患者的预防和治疗。通常采用先静脉连续给药10 天左右，达到稳态目标血药浓度后改用口服溶液维持血药浓度，以达到安全、有效、经济的治疗效果。此治疗方案除胃肠不良反应外，很少发生与伊曲康唑注射液相关的不良事件。伊曲康唑耐受性良好，最常见的不良反应为胃肠道反应。头痛、头晕、皮肤瘙痒和过敏性皮炎少见。有关研究结果显示，接受伊曲康唑注射液治疗的患者多数于14 天后临床症状得到改善，综合疗效半数以上达到有效，但真菌清除率较低。国内外推荐的治疗肺部真菌感染剂量：初始剂量为200mg，bid，连续使用2 天；维持剂量为200 mg，qd，共5 天，以后可改为口服溶液剂200 mg， qd， 疗程为1 ～3 个月，个别情况下疗程可延长到6 个月。

图1 伊曲康唑结构图

伊曲康唑( itraconazole)是1988年投放市场的新一代口服三唑类抗真菌药, 伊曲康唑是芳基乙基三氮唑环戊缩酮类化合物, 属于长侧链三唑类, 其环戊缩酮氧次甲基侧链上一般为4个芳环其化学结构式如（图1）。既可抗真菌,又可抗细菌和某些原虫,对念珠菌、曲霉菌、隐球菌、组织胞浆菌、芽生菌有高效。口服吸收快,并有较高的组织亲和力,特别是肝和皮肤的浓度超过血药浓度,半衰期较长,17～24 h 。常规口服剂量200～400 mg/ d。其抗真菌活性比酮康唑高5～100 倍[6]。易在脑膜聚积,但不易透过血脑屏障,可用来治疗隐球菌脑膜炎,球孢子菌脑膜炎,但并不作为隐球菌脑膜炎首选药。经临床使用证明, 伊曲康唑100 mg/ d 对皮肤真菌病为最适剂量,在治疗皮肤癣病中可达> 80 %的临床和真菌学治愈或明显好转。Ganer 等用伊曲康唑治疗24 例深部真菌病,包括肺型球孢子菌病、组织胞浆菌病、曲霉菌病、孢子丝菌病等,2/ 3 病例其他药物治疗失败或复发,而用伊曲康唑治疗后获显著疗效[7]。副作用有轻度头痛,胃肠道症状,脱发等,总的发生率为2.8 %。 伊曲康唑作为亲脂类三唑类抗真菌药,其作用机制同氟康唑。主要是通过抑制细胞色素P450 的活性, 干扰真菌细胞中麦角固醇的生物合成, 使真菌细胞膜缺损, 增加膜通透性, 从而抑制真菌生长或使真菌死亡。而三唑类伊曲康唑对人体细胞色素P450 亲和力较低, 对真菌细胞色素P450 保持高亲和力[11]， 因此毒性较小, 抗菌活性高[12]。 伊曲康唑具有较酮康唑和氟康唑更广的抗菌谱, 是第一个对曲霉有良好作用的唑类药, 它对念珠菌、隐球菌、曲霉、组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌、孢子丝菌等引起的感染均有良好疗效, 有效率可达80% 以上, 是近数十年来抗真菌感染治疗的一个很大进展。伊曲康唑与蛋白高度结合(9918% ) ; 能在大多数组织和体液中达到有效治疗浓度; 水性体液中药物浓度很低; 几乎不能渗透到脑脊液中; 在肝脏中被较广泛地代谢; 排泄到粪便和尿液中; 片剂稳态半衰期大约为64h, 口服液和注射剂的半衰期分别为37～ 40h 和35h[13]; 与两性霉素B 对照研究证实, 两药的有效率相等。但当曲霉病急性发作时, 还需先用两性霉素B, 然后改用伊曲康唑维持治疗, 非急性曲霉病可开始即用伊曲康唑。它为不危及生命的组织胞浆菌病和芽生菌病等的首选药, 对轻、中度的组织胞浆菌病可作为长期支持疗法的辅助治疗。对中性粒细胞缺乏患者曲霉病的预防和治疗有效, 可用于艾滋病患者隐球菌病的初治和长期维持治疗。由于它不易通过血2脑脊屏障, 因此治疗脑曲霉引起的感染必须使用大剂量才能取得良好的效果。 伊曲康唑不良反应明显较酮康唑低, 患者易耐受, 不良反应为厌食、恶心、腹痛、便秘等消化道反应和头痛、头晕、瘙痒等。长期治疗的患者中有70% 发生血清转酶升高, 但停药后多能恢复。[14] 近20 多年来, 随着大量广谱抗生素的应用、骨髓和脏器的移植、皮质激素及免疫抑制剂的应用、艾滋病发病率的增加、各种导管的介入和真菌检测技术的提高, 念珠菌血症和系统性曲霉感染逐渐增多。北京协和医院报道在四个不同年代败血症血培养的结果显示, 1994～ 1995 年真菌发生率为811%; 2000 年为617%。20 年149 例真菌感染的分析显示, 真菌感染呈逐年上升的趋势。临床上已有耐氟康唑的念珠菌和耐两性霉素B 的曲霉存在。因此需要新的抗真菌药物。 目前即将推出和已上市的新药有: 多烯类的制霉菌素脂质体、两性霉素B 脂质体剂型AmB isome、两性霉素B 脂质体复合物A belect、两性霉素B 胶样分散体Ampho tec、伊曲康唑口服液和注射剂、伏立康唑注射剂和口服片剂以及卡泊芬净注射剂。[14] 伊曲康唑对念珠菌属、曲霉菌属及皮肤真菌具有广谱抗真菌活性,它在角化的组织如毛发及指甲中蓄积,广泛用于浅表真菌感染治疗。伊曲康唑经口服吸收并在全身真菌感染常见部位的器官(如脾和肺) 中积蓄,因此可用于各种全身真菌感染的治疗和预防,需要较高的稳定血药浓度[9] 。国外开发了 口服溶液剂和静脉注射剂,提高了吸收度和生物利用度,使其能更广泛地治疗全身性真菌感染。[10]而关于伊曲康唑脂质体的研究，至今尚未见报道。 脂质体(Liposome) 是1965 年由Bangham 首次发现的[18]。它是一种人工制备的类脂质小球体, 由一个或多个酷似细胞膜的类脂双分子层包裹着水相介质组成。构成双分子层的类脂其亲水性的首基部分形成膜的内外表面, 而亲脂性的尾端部分处于膜的中间, 膜壁厚度约为5～ 7 nm , 而囊的直径一般在25～ 500 nm 之间, 如图2所示。脂质体的这种结构使其能够携带各种亲水的、疏水的和两亲的物质: 它们被包入脂质体内部水相、插入类脂双分子层或吸附连结在脂质体的表面。[19]

图2 脂质体的结构 脂质体的组成成分主要是天然形成的磷酸类脂,如磷脂酰胆碱(PC) 和磷脂酰乙醇胺(PE) 或者包括硬脂胺、磷脂酸(PA )、二酰基磷酸(DCP) 等的胆固醇及其它两亲性分子的混合物[20]。根据形状和结构的不同, 脂质体一般可分为多层脂质体(MLV )、小单层脂质体(SUV ) 和大单层脂质体(LUV ) , 各种类型脂质体的性能因结构不同而异[21]。 脂质体形成原理如图3所示,加入到磷脂和胆固醇的有机溶剂的水溶液在超声作用下分散为小水滴. 磷脂、胆固醇吸附在水滴表面形成一层单分子膜,从而生成油包水(W/O) 微乳液. 将微乳液转移到缓冲水溶液上后,有机溶剂中多余的磷脂、胆固醇在与缓冲液的油水界面迅速生成一层单分子膜,在离心作用下,油相中的小水滴穿过油水界面的单分子膜并被其包围,在水相中形成脂质体。[24]