老年性结直肠癌的临床治疗新进展

牡床和实验医学毒志２００９年３膏第８卷弟３期・１３７・老年性结直肠癌的临床治疗新进展

潘亚文（天津市武清区中医医院天津３０１７００）【关键词】老年性结直肠癌手术奥沙利铂亚叶酸钙氟脲嘧啶

大肠癌包括结肠癌和直肠癌．是常见的消化道恶性肿瘤。近年来，我国结直肠癌的患病率逐年上升，在临床诊断的结直肠癌患者中。２０％～３０％已属ＤｕｋｅｓＤ期，手术已无法根治，且术后５年生存率一般为５０％一６０％，必须予以化疗。据预测，我国结直肠癌患病率与病死率今后仍将逐步上升，且治疗效果不尽理想Ｈ］。因此如何采取有效的治疗措施以降低其病死率具有特别重要的意义。１结直肠癌的特点１．１结直肠癌的临床特点结直肠癌可发生于大肠各段，但以左侧结肠，尤以直肠和乙状结肠多见。男性患病率较女性增高，中老年组患病率较高，以４０—６０岁为最高峰，但青年结直肠癌并不少见，且患病率也逐年上升。主要症状和首发症状以便血占首位，其次为排便习惯改变、腹痛和贫血、消瘦。１．２结直肠癌的病理特点结直肠癌在组织学上以管状腺癌、乳头状腺癌多见，分化程度高，预后好，而黏液腺癌少见，但恶性程度高，预后差。２结直肠癌的分期与预后病理分期仍为结直肠癌最重要的预后因素，而病理分期的标准主要参考美国癌症联合委员会（ＡＪＣＣ）标准。病理分期为Ｉ期的患者５年生存率达９０％以上，Ⅱ期为６０％一８５％，Ⅲ期患者为２５％一６０％，而Ⅳ期的患者仅为５％～７％。预测结直肠癌复发的主要临床病理因素包括组织学类型分化差、血管淋巴管受侵、神经受侵、病理分期为Ｔ４、伴有肠梗阻或穿孔以及术前检查示血中癌胚抗原水平升高。另外手术标本检测淋巴结数目不足（（．１２个）手术不完全或病理标本检查不完全，从而导致错误的病理分期。此外，接受全直肠系膜切除（ｔｏｔａｌｍｅｓｏｒｅｃｔａｌｅｘｃｉｓｉｏｎ，ＴＭＥ）的患者复发率低。在分子生物学方面，ＤＮＡ错配修复基因突变或启动子高甲基化易致染色体的微卫星不稳定，携有微卫星不稳定的患者预后较不携有者好，有染色体１８ｑ杂和性丢失的患者预后差‘２】。３结直肠癌的治疗对于结直肠癌患者来说，最主要的干预措施为手术切除肿瘤，即按照肿瘤学原则切除所有病变组织和清扫局部淋巴结．但一半患者术后出现复发或转移，中位生存期６—９个月，早期诊断技术、手术方法以及术后护理的进步使总体生存时间有所延长。但对结直肠癌患者在作出诊断时，尤其是老年性结直肠癌患者，２５％已属中晚期。另外有超过２５％的患者在第１次手术后仍将复发或转移＂］，对于有全身复发高危因素（淋巴结阳性、梗阻、肿瘤导致的穿孔、淋巴管血管侵犯）的患者来说，延长其生存期必须选择消灭或抑制潜在微小转移灶的策略一辅助化疗，单靠扩大手术范围来改变预后，显然不可能。因此，不少医学专家在探讨应用化疗等手段作为提高结直肠癌疗效的辅助治疗¨］。３．１结肠癌的辅助治疗３．１．１草酸铂联合氟脲嘧啶和亚叶酸钙化疗方案在２０世纪９０年代中期前，氟脲嘧啶（５一Ｆｕ）一直是晚期结直肠癌化疗中的首选药物，单药治疗结直肠癌的近期有效率约２０％。亚叶酸钙（ＣＦ）能调节５一Ｆｕ代谢，增强５一Ｆｕ的生物活性，加强并延长５一Ｆｕ对胸苷酸合成酶的竞争性抑制，所以ＣＦ与５一Ｆｕ联用可增加５一Ｆｕ的抗肿瘤作用。草酸铂（Ｌ—ＯＨＰ）是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类抗癌药，化学名为左旋反式二氨己烷草酸铂，其药理特性为以ＤＮＡ为靶点与ＤＮＡ链上的Ｇ共价结合，并可能形成链间交联，从而阻断ＤＮＡ的复制与转录，诱导细胞凋亡怕１。Ｌ—ＯＨＰ与顺铂抗癌谱不同，在体外及体内的Ｉ｝缶床研究表明，Ｌ—ＯＨＰ对结直肠癌细胞株及顺铂耐药的癌细胞株等多种肿瘤细胞有抑制作用，与５一Ｆｕ有协同作用旧’“。国外以Ｌ—ＯＨＰ与ＣＦ／５一ＦＵ联合化疗用于转移性结直肠癌，Ⅱ期临床试验结果表明有效率为１８％一４６％【８Ｊ。孙燕等一。应用Ｌ—ＯＨＰ单药治疗有效率为１３．９６％，联合ＣＦ／５一Ｆｕ治疗有效率为３４．４％。刘文明等¨叫应用Ｌ—ＯＨＰ联合ＣＦ／５一Ｆｕ治疗晚期结直肠癌，结果表明总有效率为３７．１％，且近期疗效好，毒性低，患者耐受性好，生活质量得到了明显的改善。卡培他滨（希罗达）是一种氟脲嘧啶前体药物，经三重酶代谢成氟脲嘧啶后起细胞毒作用０１１，１２］，该药物口服后被肠黏膜吸收进入肝脏，在羧酸酯酶（ＣＥ）的作用和胞嘧啶核苷脱氨酶（ＣｙＤ）的双重作用下，脱氧氟胞苷（５’一ＤＦＣＲ）转变为脱氧氟尿苷（５’一ＤＦＵＲ），少数直接进入肿瘤细胞的ＤＦＣＲ，在肿瘤细胞内胞嘧啶核苷脱氨酶（ＣｙＤ）的作用下亦可转变为５’ＤＦＵＲ，最终在肿瘤组织内被胸苷磷酸化酶（ＴＰ）转化为抗代谢活性药物５一ＦＵ，而正常组织中的ＴＰ含量极低，故对正常组织的损害轻微。佃的上述特性是希罗达作为５一ＦＵ静脉输注的替代及其在联合化疗中提供最佳作用的临床应用基础¨“。马天江等¨４１应用Ｌ—ＯＨＰ联合卡培他滨（希罗达）治疗晚期结直肠癌，有效率可达４７．８％，最常见的毒性反应主要为末梢神经炎和手足综合征，末梢神经炎停药后多可恢复，手足综合征大多数为Ｉ一Ⅱ度；少数可出现腹泻、呕吐等，经适度处理及停药后消失。说明奥沙利铂联合卡培他滨方案有效率较高，毒性较低，被认为是结直肠癌的较好治疗方案。Ｓ一１是３种药物的复合制剂，由喃嘧啶、５一氯一２４一二羟基一３一氧杂嘧啶（ＣＤＨＰ）和５一氮杂尿嘧啶一６一羧酸钾盐（ＯＸＯ）按照１：０．４：１的摩尔比组成。ＣＤＨＰ是一种有效的ＤＰＤ抑制剂，其抑制作用是尿嘧啶的１００倍，能够大大提高喃嘧啶的抗肿瘤效果。ＯＸＯ可以在胃肠道选择性地作用于乳清酸磷酸核基转移酶，阻断氟脲嘧啶磷酸化，从而保护胃肠道免受药物影响，减少不良反应¨引。研究表明，Ｓ一１对胃癌、大肠癌、乳腺癌等实体瘤具有良好的效果，有效率３５％～５０％。Ｉ期临床研究表明，Ｓ一１安全性好，主要的Ⅲ一Ⅳ度不良反应为腹泻¨“。３．１．２ＦＯＬＦＩＲＩ（５一ＦＵ／ＣＰＴ一１１／ＣＦ）方案此方案即在５一ＦＵ／ＣＦ基础上加上开普拓（ＣＰＴ一１１）。ＣＰＴ—１１是喜树碱半合成衍生物．在肝脏代谢成活性型ＳＮ一３８，使拓扑异构酶Ｉ（Ｔｏｐｏ—Ｉ）失活，致ＤＮＡ发生不可逆的单链断裂，癌细胞死亡。伊立

万方数据・１３８・ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＭｅｄｉｃｉｎｅＶ０１．８．Ｎｏ．３Ｍａｒ．２００９

替康是近年来发现的对转移性结直肠癌有非常明显治疗作用的化疗药物。临床已证实单药或与５一ＦＵ／ＣＦ联合使用对晚期结直肠癌有效。伊立替康联合５一ＦＵ加ＣＦ方案与５一ＦＵ／ＣＦ比较能显著提高有效率４０％一５０％，延长中位疾病进展时间大约３个月，并可提高中位生存期２～３个月。ＦＯＬＦＩＲＩ作为Ⅱ、Ⅲ期结肠癌术后辅助治疗是否比５一ＦＵ／ＣＦ更有效呢？２０００年启动Ｖ３０７试验，２００５年初初步小结，此方案对Ⅲ期结肠癌患者的３年无病生存率有提高趋势，总生存率有待进一步观察；试验结果还表明，此方案没有预料外的毒性，腹泻与中性粒细胞减少发生率不高，毒性反应在可接受范围ⅢＪ。３．２老年性结直肠癌术后辅助化疗问题２００１年在都柏林召开的第三届国际结直肠癌共识会指出老年性结直肠癌因分期ｒ１３与Ｔ４不同，５年生存率相差很大。ＰＴ３ＮＯＭ０５年生存率为７０％，而ＰＴ４ＮＯＭ０则为３０％。因此，提出有复发危险因素的Ⅱ期（“高危Ⅱ期”）可予以辅助化疗。高危因素包括Ｔ４、肿瘤分化差、侵犯静脉、梗阻和穿孔。后来，又把送淋巴结＜１２枚者列为分期不准确而应按“高危”处理¨“。目前，经众多临床试验证实的有价值的预后指标包括肿瘤局部浸润程度（Ｔ分期）、淋巴结转移、血管或淋巴管浸润、肿瘤残余，以及术前癌胚抗原（ＣＥＡ）水平变化情况。仍需进一步的评价来决定上述指标以及新的预后指标，如微卫星不稳定性（ＭＳＩ）和ＤＣＣ基因中，哪些组合是最重要的，是最能准确预测疗效的。新一代的临床试验将有助于评价近来开展的新方法能否进一步改善这类特殊高危老年性结直肠癌患者的预后。１…。在未来的临床试验中应该借助更多的分子预后指标，如ＭＳＩ和ＤＣＣ来对老年性结直肠癌进行危险度分层，并扩大试验病例数，来研究辅助化疗对老年性结直肠癌疗效的影响。应当允许老年性结直肠癌患者参与这些临床试验，从而最终解决这一重要课题Ⅲｏ。术后辅助化疗的目的在于消除微小转移灶或微小残留灶，以求改善预后．提高生存率；术前的辅助化疗目的是使肿瘤减小，以利于手术切除。通常Ｉ期（ＤｕｋｅｓＡ期）手术能获得９０％以上的生存率，一般不必化疗，但真正Ｉ期所占比例一般不超过１５％。即大多数结直肠癌需要术后辅助化疗，尽管对Ⅱ期患者仍有争议。建议术后辅助化疗的适应证如下：①Ⅲ期（ＤｕｋｅｓＣ期）和Ⅳ期（ＤｕｋｅｓＤ期）术后均应辅助化疗；②高危Ⅱ期，即Ｔ４、分化差、

浸润血管神经、梗阻、穿孔，术后均应辅助化疗；③分期不准确者术后应考虑辅助化疗，送检淋巴结＜１２枚者，列为不达标，尽管为Ⅱ期患者也应进行辅助化疗；④有明显家族史且年轻发病，也应考虑术后辅助化疗；⑤家族性息肉病癌变仅行次全结肠和部分结肠切除术，术后应考虑辅助化疗；⑥术前ＣＥＡ升高，术后４—６周未降至正常，应予术后辅助化疗，因为此情况提示隐性转移或早期转移；⑦多发大肠癌术后应考虑辅助化疗。４结论与展望在过去的１０年间，由于化疗药物和生物靶向治疗药物的进展，使得老年性结直肠癌的中位生存期由个月延长到２０个月以上。对于可手术的结直肠癌手术、放疗和化疗均对其治愈率的提高有较大贡献如全直肠系膜切除术（ＴＭＥ）手术进一步降低了局部复发率；术前放疗和术前放化疗的地位在直肠癌中的地位已确立；含奥沙利铂的化疗放疗在结肠癌的辅助治疗中为标准方案。尽管辅助化疗在结直肠癌治疗中的作用已经确定，但不同情况下的最佳方案仍未确定，对于如何联合新型的靶向药物、治疗

持续的时间以及哪种药物对患者而盲是最佳选择等问题，仍需要进一步的临床随机对照试验的验证。

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