反复妊娠失败与易栓倾向的相关性研究进展

・４６・Ｂｌｏｏｄ，２００７，１０９（１１）：４６４８—４６５４．ＨＶＡＳＡＭ，ＳＲＥＮＳＥＮＨＴ，ＮＯＲＥＮＧＡＡＲＤＬ，ｅｔａ１．ＴｒａｎｅｘａｍｉｃａｄｄｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｆａｃｔｏｒⅧｉｎｃｒｅａｓｅｓｃｌｏｔｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ？ｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓｉｎｓｅｖｅｒｅｈｅｍｏｐｈｉｌｉａＡ［Ｊ］．ＪＴｈｒｏｍｂｍａｅ—ｍｏｓｔ．。２００７，５（１２）：２４０８・２３１４．ＡＳＴＥＲＭＡＲＫＪ，ＲＯＣＩＮＯＡ．ＶｏｎＤＥＰＫＡＭ，ｅｔａ１．Ｃｕｒｒｅｎｔｕｓｅｏｆｂｙ・ｐａｓｓｉｎｇａｇｅｎｔｓｉｎＥｕｒｏｐｅｉｎｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆａｃｕｔｅｂｌｅｅｄｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ，２００７，１３（１）：３８．４５．ＫＯＮＫＬＥＢＡ。ＥＢＢＥＳＥＮＬＳ。ＥＲＨＡＲＤＴＳＥＮＥ，ｅｔａ１．Ｒａｎｄｏｍ．ｉｚｅｄ，ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｏｆｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｆａｃｔｏｒＶｌｌａｆｏｒｓｅｃｏｎｄ・ａｒｙｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓｉｎｈｅｍｏｐｈｉｌｉａｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．ＪＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔ，２００７，５（９）：１９０４—１９１３．ＣＯＬＬＩＮＳＰＷ．ＮｏｖｅｌｔｈｅｒａｐｉｅｓｆｏｒｉｍｍｕｎｅｔｏｌｅｒａｎｃｅｉｎｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａＡ［Ｊ］．Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ，２００６，１２（Ｓｕｐｐｌ６）：９４—１００．ＡＬＥＥＭＡ，ＳＡＩＤＵＡ，ＡＢＤＵＬＫＡＲＩＭＨ，ｅｔａ１．Ｒｉｔｕｘｉｍａｂａ８ａｓｉｎｇｌｅａｇｅｎｔｉｎｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆａｄｕｌｔｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａＡａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｍａｒｋｅｄｒｅｄｕｃｔｉｏｎｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｌｅｖｅｌａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｉｍ．

ｐｒｏｖｅｍｅｎｔｉｎｂｌｅｅｄｉｎｇｂｕｔｆａｉｌｕｒｅｔＯｅｒａｄｉｃａｔｅｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ［Ｊ］．Ｈａｅ－

ｍｏｐｈｉｌｉａ．，２００９，１５（１）：２１０－２１６．ＦＩＥＬＤＪＪ，ＦＥＮＳＫＥＴＳ．ＢＬＩＮＤＥＲＭＡ．Ｒｉｔｕｘｉｍａｂｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔ－ｍｅｎｔ拼ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｖｅｒｙｈｉｇｈ－ｔｉｔｌｅａｃｑｕｉｒｅｄｆａｃｔｏｒⅧｉｎｈｉｂｉｔｅｒｓ№ｆｒａｃｔｏｒｙｔｏｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ，２００７，１３（Ｉ）：４６—５０．１１ＥＭＥＳＳＥＮＭＭ．ＪＡＧＧＥＲＡＬ，ＥＶＡＮＳＨＧｅｔａ１．ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｆｏｘｐ３＋ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌｓｉｎｄｕｃｅａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｍｏｎｏｃｙｔｅｓ／ｍａｃｍｐｈａｇｅｓ［Ｊ］．ＰｒｏｅＮａｔｌＡｅａｄＳｃｉＵＳＡ，２００７，１０４（４９）：１９４４６—１９４５１．（收稿日期：２００９一０６—１０）反复妊娠失败与易栓倾向的相关性研究进展ＰｒｏｇｒｅｓｓｏｆＲｅｓｅａｒｃｈｗｉｔｈｔｈｅＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐＢｅｔｗｅｅｎＲｅｃｕｒｒｅｎｔＦｅｔａｌＬｏｓｓａｎｄＴｈｒｏｍｂｏｐｈｉｌｉａ蒋湘ｆＪＩＡＮＧＸｉａｎｇ）综述，华玉蓉（ＨＵＡＹｕ－ｍｎｇ）审校（无锡市第三人民医院，ＴｈｅＮｏ．３Ｐｅｏｐｌｅ’￥ＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＷｕｘｉ。Ｗｕｘｉ，２１４０４１。Ｃｈｉｎａ）关键词：妊娠失败；易栓［中图分类号２Ｒ７１２．２１［文献标志码］Ａ［文章编号］１００９・６２１３（２０１０）０１—０４６—０３孕妇中，部分妊娠不能顺利进展至足月分娩，在早孕、中孕期即发生自然流产，或者在晚孕期发生胎死宫内，有的患者类似的失败妊娠会连续发生。据统计，育龄妇女５％发生过２次或２次以上的流产，１％一２％发生过３次或３次以上的流产（大多数发生于妊娠１２周以内），９％发生宫内死胎…，其中只有５０％的患者能诊断出明确的基因、解剖、内分泌、免疫等方面的异常，尚有一部分人群反复妊娠失败而原因不明。最近国外有大量的研究表明，习惯性流产以及死胎和遗传性或获得性的血栓形成倾向有关¨Ｊ。１妊娠失败与易栓倾向的相关性研究１．１反复妊娠失败的患者中易栓征的发生率研究近年来，反复妊娠失败的患者中遗传性或获得性的血栓形成倾向发生率明显增加。有研究旧１对１２５例流产患者进行回顾性分析（其中７５例有２次或２次以上早孕期流产，１４例有１次或１次以上中孕期流产，２例有一次或多次胎死宫内史，２４例有不同孕期的流产或死胎），发现７０例（５６％）有遗传性的血栓倾向：２５例患者抗磷脂抗体阳性，２１例有凝血因子ＶＬｅｉｄｅｎ（ＦＶＬ）突变（２０例杂合性，１例纯合性），１６例有凝血酶（ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎ）基因缺陷（ＦｌＩＧ２０２１０Ａ），５例患者蛋白Ｓ缺乏，２例患高同型半胱氨酸血征，１例蛋白ｃ缺乏；其中７５例早孕期流产患者３６例（４８％）有血栓倾向：１８例（５０％）有抗磷脂抗体阳性，９例（２５％）有Ｆ、ｒＬ（８例杂合性，ｌ例纯合性），５例（１３．８％）有凝血酶缺陷，３例（８．３％）有高同型半胱氨酸血征，３例（８．３％）蛋白Ｓ水平偏低。另外有研究…对１４５例习惯性流产患者的遗传性血栓倾向进行检测发现其中９６例（６６％）至少有一项血栓形成倾向异常，而正常对照组仅２８％。也有研究Ｈ。认为习惯性流产和遗传性血栓形成倾向无关。该研究分析了７６例西班牙血统的习惯性流产患者，发现１７％有遗传性血栓形成倾向，而１１７例正常对照组亦有２５％存在遗传异常，因此考虑习惯性流产患者与遗传性血栓倾向的相关性可能存在种族区别。１．２血栓形成倾向患者中流产发生率的研究１５％一２５％的白种人有易栓倾向，最常见的异常有ＦＶＬ变异和Ｇ２０２１０Ａ变异，但因为无明显症状而很少诊断。ＦＶＬ是一种常染色体点变异（Ｇ１６９１Ａ），存在于５％的白种人群中，导致凝血第Ｖ因子结构改变，对蛋白Ｃ的灭活作用产生抵抗，因而产生高凝状态。纯合子异常的血栓症发生率是正常人群的８０倍，杂合子是正常人群的５—１０倍，存在于２０％至４０％的血栓形成患者。许多研究＂１表明，ＦＶＬ和反复妊娠失败有相关，相关系数为０．５１Ｊ１Ｊ］Ｊ堪垮加１Ｊ１Ｊ

１Ｊ１Ｊ４５６７ｒＬｒＬ

万方数据至１８。有回顾性研究…发现１６例ＦＶＬ的患者３０％发生不能解释的习惯性流产，而正常对照组仅１％～１０％，而且纯合子异常发生习惯性流产的风险高于杂合子异常，ＦｖＬ和早期（ＯＲ，２．０１）及晚期（ＯＲ，７．８３）复发性流产均有显著相关性。复发性流产还和活化蛋白Ｃ抵抗（ＡＰＣｒｅｓｉｓｔａｎｔ，ＯＲ，３．４８）及凝血酶原基因２０２１０Ｇ突变有关。有前瞻性研究对６０例存在遗传性血栓倾向（蛋白ｃ、蛋白ｓ缺陷以及凝血酶原缺陷）的患者进行研究发现１８８次妊娠中４２次（２２％）发生流产，而正常对照组的２０２次妊娠中仪有２３次（１ｌ％）发生流产。另外血纤维蛋白原偏高的患者妊娠成功率也明显降低。有研究表明１５例血纤维蛋白原偏高患者的６４次妊娠中３９％发生流产…。有研究对小于１２周的反复流产（３次或以上）患者或大于１２周的流产患者研究发现有ＦＶＬ的患者早孕期、晚孕期妊娠成功率分别为３７．５％及１１．１％，远低于无ＦｖＬ的人群（分别为６９．３％及４８．９％）。多项缺陷存在将增加妊娠失败的风俭。在ＮＯＨＡ５研究¨ｏ中，存在联合血栓遗传异常的患者中８８％有胎盘血管病理变化。１．３抗磷脂综合征抗凝治疗的启发对患易栓征习惯性流产患者的抗凝治疗最初可能受启发于对抗磷脂综合征患者的治疗，有大量研究表明，抗心磷脂抗体能结合并激活血管内皮细胞，干扰正常的凝血途径，导致血栓形成影响胎盘灌注，相关胎盘组织病理学怕。表现为小血栓的形成。美国胸科协会临床指南第八版。７１建议对习惯性的早孕期流产或原因不明的晚期流产者进行抗心磷脂抗体筛查，如阳性（无血栓病史），可在产前给予预防剂鼍的普通肝索（５０００Ｕ每１２ｈ皮下注射），调节抗ＦＸａ０．１—０．３ｕ／ｍｌ；或预防剂量的低相对分子质量肝素（ＬＭＷＨ，达肝素５０００Ｕ）每２４ｈ注射１次；依诺肝素４０ｍｇ每２４ｈ注射，调节抗ＦＸａ０．２—０．６ｕ／ＩＩｌｌ，并联合阿司匹林治疗。１．４血栓形成倾向患者抗凝治疗后妊娠结局研究存在易栓倾向的患者抗凝治疗后妊娠成功率明显增加。有研究捧１对２５例有遗传或获得性的易栓征的流产患者（其中９例早孕期有深静脉血栓形成）进行抗凝治疗后发现２３例普通肝素治疗的患者１６例（６９．６％）以及９例ＬＭＷＨ治疗的患者均成功妊娠，未发现任何副作用。另有研究一１对３１２例平均年血龄３４岁，反复流产（平均流产次数２．９次，排除解剖、激素以及染色体缺陷者）的易栓患者进行抗凝治疗，孕前开始阿司匹林每天８１ｍｇ口服，孕后立即加用普通肝素或ＬＭＷＨ至分娩前，前１２０例用普通肝素５０００ｕ每２４ｈ皮下注射，后１９２例用达肝素钠５０００Ｕ每２４ｈ皮下注射，有亚甲基四氢叶酸还原酶基因（ＭＴＨＦＲ）变异的患者加服叶酸（５ｍｇ／ｄ）以及维生素Ｂ。（５０ｍｇ／ｄ），监测血小板计数以及抗ＦＸａ水平，定期进行Ｂ超及体格检查，只有两例患者发生再次流产，其它均足月分娩，没有发生血栓征及血栓相关的妊娠并发症，仅有个别患者出现注射部位１—４ｃｍ的瘀青，３１２例肝素加阿司匹林治疗成功率为９４％；另有研究¨引对２０例有遗传性血栓倾向的患者（ＦＶＬ、Ｇ２０２１０Ａ、ＭＴＨ－ＦＲ变异、蛋白Ｓ与蛋白Ｃ缺乏、高同型半胱氨酸血征、抗心磷脂抗体综合征等，大部分有两项以上异常以及流产史），孕前开・４７・始肝素（１５例亭扎肝素，４例依诺肝素，１例普通肝素）皮下注射直至孕３４—３６周换成普通肝素，联合阿司匹林应用，结果２１个胎儿存活，其中包括一个三胞胎一个两胞胎，仅两个患者发‘生流产，没有发生严重的孕期及产后出血及血栓栓塞；法国有回顾性研究表明６２４例妊娠期注射依诺肝素的患者均无明显的副作用；４８６位ＬＭＷＨ注射的反复流产的患者９３次妊娠８３次（８９％）成功。又有研究对５０例有易栓征的反复流产妇女整个孕期及产后４—６周依诺肝素４０ｍｇ／ｄ注射，彩超提示胎盘灌注减少的患者依诺肝素４０ｍｇ／ｄ每天２次注射，４６次妊娠７５％成功，而之前的妊娠成功率仅为２０％。最近Ｇｒｉｓ和同事¨¨对有遗传性血栓倾向（活化蛋白Ｃ抵抗以及凝血素基因变异、蛋白ｓ缺乏）有过一次妊娠１０周后流产的患者研究发现，ＬＭＷＨ治疗后妊娠成功率明显增加（８６％），而仅予低剂量的阿司匹林治疗后妊娠成功率有仅２９％，因此目前认为ＬＭ・ＷＨ孕期应用安全有效。目前国外有许多城市将ＬＭＷＨ与阿司匹林整个孕期的联合应用作为对患易栓征的习惯性流产患者的常规治疗。肝素应用的最佳剂量目前没有明确，在ＬＩＶＥ—ＥＮＯＸ试验¨２０中，对有遗传性易栓征发生习惯性流产的患者分别给予依诺肝素４０ｍｓ／ｄ和８０ｍｇ／ｄ治疗，结果发现两个治疗组的妊娠成功率与治疗前比明显升高，但两组间无明显差异。