抗凋亡基因Survivin与结直肠癌关系的研究进展

抗凋亡基因Survivin与结直肠癌关系的

研究进展

（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）

【摘要】Survivin基因作为目前所发现的最强的凋亡抑制基因，是当前研究的热点。本文首先介绍了Survivin 的基因结构，对其生物学作用进行了研究；然后分析了Survivin基因与结直肠癌的发生发展之间的关系；最终提出Survivin靶向治疗结直肠癌的方法以及Survivin 与结直肠癌预后关系。

【关键词】Survivin；结直肠癌；剪切异构体；靶向治疗在欧美等发达国家与地区，大肠癌的发病率已跃至恶性肿瘤的第2～3位，在我国的大部分地区，其发病率也占据恶性肿瘤的第4～5位。手术切除癌肿是目前大肠癌最主要的治疗手段，但随着分子生物学的发展，肿瘤的靶点治疗必将作为一种新的治疗方法运用到临床，从而提高病人生存率。Survivin基因是目前所发现的最强的凋亡抑制基因，具有高度的组织分布特异性并且与肿瘤的发生发展密切相关。因此，对Survivin基因进行相关性研究在结直肠癌的诊断、治疗和预后均有很大价值。本文主要针对不同剪切异构体对癌的影响及

Survivin靶向治疗结直肠癌展开了文献调研工作。

1 Survivin基因结构与生物学作用

1.1 Survivin基因分子结构凋亡抑制蛋白家族（Inhibitor of Apoptosis Family of protein IAPs），包括NAIP，c-IAP-1，c-IAP-2，XIAP，BRUGUE，Livin和Survivin 7个成员。其中，Survivin于1997年由Altier用效应细胞蛋白酶受体1(effector cell protease receptor 1，EPR-1) cDNA从人类基因库的杂交筛选中首先分离得到。人类Survivin基因定位于染色体17q25，全长14.7 kb，其编码链有426个核苷酸开放阅读框架，与EPR-1互补，该基因编码产物是由142个氨基酸组成的蛋白，分子量为16.2 kD的蛋白质。

在结构上，Survivin与其他的IAPs区别主要表现在：(1) 哺乳动物的IAPs中往往含有重复2～3次的BIR (beaulovirus IAP repeat)单元，而Survivin是迄今发现的IAPs中唯一的含单个BIR单元的成分，这一序列是其凋亡抑制作用的基本要素。3个氨基酸插入序列将Survivin分为两半羟基端以交织螺旋结构(coiled coil)代替环指结构，以区别于其他IAPs成员；(2) Survivin的BIR中含有对抑制凋亡有重要作用的氨基酸残基Pro33、Trp67和cys84，通过这些残基与caspase-3以及caspase-7结合抑制caspase的活性，可以阻止多种凋亡信号诱导的细胞凋亡；(3) Survivin中还含有一个独特的由42个氨基酸严格排序形成的双螺旋区域，该区域可能与Survivin 的抗凋亡功能有关。

1.2 Survivin的剪切异构体Survivin基因含有4个外显子（E1、E2、E3和E4）、3个隐藏外显子（2α、2b和3b）以及3个内含子。Survivin的mRNA前体经过不同的剪切，除产生Survivin外还会产生Survivin-ΔEx3、Survivin-2B、Survivin-3B、Survivin-2α4种剪切异构体，翻译出的蛋白也因而具备不同的结构和功能：Survivin和Survivin-3B具备完整的BIR结构域，Survivin-ΔEx3和Survivin-2α的BIR结构域被截短，而Survivin-2B的BIR结构则被隐藏外显子2b编码的肽段插入而发生断裂。

不同的剪切异构体似乎有独特的亚细胞定位和功能［1］。Survivin-2B抗凋亡功能显著下降，呈斑点状分布于细胞质中。Noton 等［2］构建表达Survivin-2B-GFP细胞系的实验表明，Survivin-2B 的表达可能有细胞毒性，同时有报告［3］指出强制表达Survivin-2B 会诱导癌细胞发生凋亡。研究证实Survivin-2B与良好预后有相关性，Survivin-2B在Ⅲ、Ⅳ期结直肠癌中的表达低于Ⅰ、Ⅱ期［4］说明它在结直肠癌中起负调节作用。因此，有学者认为Survivin-2B是一种天然的Survivin拮抗剂，对患者具有保护作用。Survivin-ΔEx3保留抗凋亡特性，主要定位于细胞核内，仅很少一部分位于线粒体内，胞浆内则无表达［5］。Taubert等构建的多变量Cox比例风险回归模型表明Survivin-ΔEx3过度表达的肿瘤患者死亡风险会上升7.3倍［6］。两种新发现的剪切异构体（Survivin-3B、Survivin-2α）均与凋亡有密切关系，但仍有待进一步的研究，同时不同剪切异构体对癌的差异影

响也需深入研究。

2 Survivin基因与结直肠癌的发生发展

肿瘤的形成和发展是一个多步骤多阶段的过程，该过程不但与多种癌基因、抑癌基因、逆转录酶、抗凋亡基因等的激活和凋亡基因的失活有关，而且受到它们之间的相互促进和拮抗作用的影响，机制非常复杂。目前认为Survivin是一种同时具有调控细胞凋亡和细胞增殖双重功能的调控子［7］，该基因在抑制细胞凋亡、调节细胞周期、促进细胞增殖及细胞转化等方面均发挥着重要作用，这些作用促进了结直肠癌的发生发展。本节着重讨论Survivin基因与结直肠癌发生发展的关系。

Survivin是迄今发现的最强的凋亡抑制因子，其抑制细胞凋亡的作用远远大于bcl-2家族成员。越来越多的证据表明，Survivin 同时调控着caspase依赖的和非caspase依赖的凋亡途径。正常成年组织的线粒体中不含Survivin池，但众多种类的癌细胞的线粒体中存在Survivin池，在细胞凋亡信号的刺激下，线粒体内的Survivin 迅速释放入胞浆，同源二聚体的形式与caspase-3或caspase-7形成稳定结合，阻止caspase激活，使二者的蛋白切割作用失效，进而抑制caspase-9介导的细胞凋亡［8］。运用泛caspase抑制剂只能部分降低Survivin的抗凋亡能力。有实验表明，Survivin在非caspase依赖的凋亡途径中发挥调控作用［9］。Survivin还存在胞质