DL-对羟基苯甘氨酸的合成
阿莫西林中间体D(—)—对羟基苯甘氨酸拆分路线选择
国外 ｂ 一一 羟基 苯甘氨 醯的生产 ， （） 对 主要集 中在荷兰国家矿物公司、 日
本 钟 捌公 司和 台湾 Ｃｈ ｐ ｏ 公 司 ， 述 三 家 产 量 占 世界 如 超 过 ８Ｏ ０， ａｈ ｒ 上 ０ ｔ世
界需 求集 中在欧美亚等国， 而亚洲集 中在 口 、 丰 中国、 印度等国。在夸后 １ ０
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拆分剂由于是低廉的 ， 容易制备的， 以放弃 回收 ， 可 并且在水 中的溶解
１ ３ 诱 导 结 晶 拆分 法
诱导结晶拆分法不使用 昂贵拆 分剂， 用普通的化工 原辩 即可完成 ， 针
对 ＤＬ 对 羟基 苯 甘 氨 醴 与 Ｄ（）对 羟 基 苹 甘氨 醯 成 盐 后 的 不 同 的物 化 特 性， 对 拆 分 后 的 Ｄ（）对 羟 基 荤 甘 氨 酸 进 行 精 啬 进 并 一 Ｉ
模 工业化生产 自１ ９ 年开始 ， ９ｏ 国内对Ｄ 一一 （） 对羟基苯甘氨酸的需球连 年增 加， 国内生产企业陆续竣工投产， 规模 初步形成 ， 例如石家庄 中天化工有限
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左旋对羟基苯甘氨酸的拆分技术进展
2012年 第15期 广 东 化 工 第39卷 总第239期 · 27 ·左旋对羟基苯甘氨酸的拆分技术进展季雪峰1，陈小明2(1．江苏省泰兴市扬子医药化工有限公司，江苏 泰兴 225400；2．江苏省泰兴中等专业学校，江苏 泰兴 225400)[摘 要]左旋对羟基苯甘氨酸是一种重要的精细化工产品，也是合成多种抗生素的重要中间体，近年来对它的拆分技术研究收到了国内外的广泛关注。
文章主要评述了左旋对羟基苯甘氨酸的拆分技术，分析了其拆分方法，并简要评析了它的发展前景及国内外的需求情况、开发情况及各自的优缺点。
[关键词]左旋对羟基苯甘氨酸；拆分；半合成青霉素[中图分类号]TQ [文献标识码]A [文章编号]1007-1865(2012)15-0027-03Separation Technical Development of D-P-HydroxyphenlycineJi Xuefeng 1, Chen Xiaoming 2(1. Taixing City Yangtze Pharm Chemical industry Co., Ltd., Taixin 225411； 2. JiangSu Province TaiXing Secondary Specialized School, Taixin 225400, China)Abstract: D-P-Hydroxyphenlycine is an important fine chemical products, but also a variety of synthetic antibiotics important intermediates, in recent years for its separation technology research received wide attention both at home and abroad. The paper mainly reviewed the D-P-Hydroxyphenlycine separation technology, analyzes its split method, and briefly analyzes its development prospect and the demand situation at home and abroad, development situation and their respective advantages and disadvantages.Keywords: D-P-Hydroxyphenlycine ；split ；seisyuthetic penicillin1 概述左旋对羟基苯甘氨酸通常写作D-(-)-α-对羟基苯甘酸。
d-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐液相方法
一、引言近年来，对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐液相方法在药学和化学领域得到了广泛应用。
本文旨在系统探讨对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐液相方法的原理、技术特点以及应用前景，为相关领域的研究者和从业者提供参考。
二、对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐液相方法的原理1.对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的结构对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐是一种重要的有机化合物，其分子结构中包含对羟基苯甘氨酸甲酯和盐酸盐部分。
对羟基苯甘氨酸甲酯部分含有亲水性基团，而盐酸盐部分则具有较强的极性。
在液相方法中，这种结构特点为其分子间的相互作用和反应提供了基础。
2.液相方法原理液相方法是指以液相为介质进行化学分析或反应的方法。
对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐液相方法利用液相的流动性和可溶性，使反应物能够充分接触和混合，从而实现化学反应或分析过程。
三、对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐液相方法的技术特点1.选择合适的溶剂对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐在液相方法中的溶解度和反应活性受溶剂的选择影响较大。
在液相方法中需要选择合适的溶剂，既能够溶解对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐，又不影响反应的进行。
2.控制反应条件液相方法中，对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的反应条件包括温度、压力、PH值等。
在进行液相方法时，需对这些反应条件进行精确的控制，以保证反应的有效进行和结果的准确性。
3.反应监测与分析在液相方法中，对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐的反应过程需要进行实时监测和分析。
可以利用各种化学分析技术，如高效液相色谱、质谱等进行反应物和产物的检测与分析。
四、对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐液相方法的应用前景对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐液相方法在药学、化工和材料科学等领域有着广泛的应用前景。
在药物合成中，可以利用对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐液相方法进行原料的合成和药物的合成反应；在材料科学中，可以利用其进行材料的表面修饰和功能性化改性等。
总结：对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐液相方法作为一种重要的化学分析和反应方法，在多个领域具有广阔的应用前景。
对羟基苯甘氨酸原料
对羟基苯甘氨酸原料对羟基苯甘氨酸原料对羟基苯甘氨酸是一种基础性的化学原料，属于香精香料类。
其分子式为C8H9NO4，化学名称为4-羟基-L-苯丙氨酸，英文名称为4-Hydroxy-L-phenylalanine，缩写为L-DOPA。
它是一种含有羟基和苯丙氨酸基团的氨基酸，是生物合成多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素的前体物质。
对羟基苯甘氨酸属于有机刺激剂类原材料。
它是一种重要的药物原料，在医药领域有着广泛的应用。
它是制造抗帕金森病药物的重要原料之一，是补充多巴胺的有效手段。
同时，它也可用于制造促性腺激素、促甲状腺素、免疫增强剂等医疗用途。
此外，对羟基苯甘氨酸还有广泛的工业和农业用途。
它可以作为生物学研究中蛋白质工程的组成部分，是生物合成化学品的优质原料。
在农业生产中，它可以用作饲料添加剂，有助于增强畜牧养殖动物的健康水平，提高农业产值。
对羟基苯甘氨酸的生产过程包括两个关键步骤：苯甲酸氢化反应和通过化学还原还原苯丙氨酸并形成对羟基苯甘氨酸。
生产工艺一般采用多通道反应，从而提高生产效率和产品质量。
在化学品生产过程中，对羟基苯甘氨酸的质量是至关重要的。
质量好的对羟基苯甘氨酸可以保证制造出的药物和其它化学品的品质和效果。
因此，在生产和使用中要严格遵循国家相关的质量标准。
总之，对羟基苯甘氨酸是一种不可或缺的化学原料，具有广泛的应用和重要的经济价值。
在未来，将会有更多的产业和领域与其相关联，对其的需求会随之增大。
我们应该加强对其研究和开发，不断推进其应用的深度和广度，实现更好的发展。
左旋对羟基苯甘氨酸生产工艺流程
五、提取纯化
1.选择合适的提取方法，如溶剂萃取、离子交换、凝胶过滤等技术，分离目标产物。
2.采用多种分离纯化手段，如结晶、结合色谱层析技术等，得到高纯度的左旋对羟基苯甘氨酸。
3. 氧气的供应和搅拌是影响发酵效果的重要因素。充足的氧气供应和良好的搅拌可以提高菌种的代谢活性，有利于产生左旋对羟基苯甘氨酸。
八、技术改进和创新
1. 利用生物工程技术和基因工程技术来改良菌株，提高产酸菌株的发酵性能和对底物的利用效率。
2. 探索新的提取分离技术，如超滤、逆渗透等膜分离技术，降低能耗、提高产物纯度，并减少对环境的影响。结合新型离子交换树脂、金属螯合树脂等技术，可以提高对目标产物的选择性吸附，减少不必要的浪费。
2. 人工智能、大数据等新兴技术的广泛应用，将为生产工艺的优化与提升提供更多的可能性。未来可能面临着原料价格波动、市场需求变化等经济和风险挑战。
3. 左旋对羟基苯甘氨酸生产工艺的不断改进将为医药、食品、保健品等领域提供更多的应用可能性，为人类的健康事业作出贡献。产业化生产过程中也需要谨慎应对各种技术、经济和安全风险。
十、安全生产
1. 发酵过程涉及多种生物和化学反应，在生产过程中需要加强安全生产意识，制定相应的生产操作规程，做好安全防护措施，确保操作人员的人身安全。
2. 工艺中可能产生废水、废气和废渣等副产品，需要合理排放或利用，减少对环境的影响，确保生产过程符合环保要求。
十一、未来展望与挑战
1. 左旋对羟基苯甘氨酸生产工艺将不断面临着新的挑战和机遇，需要不断进行技术创新和技术攻关，提高生产工艺的稳定性和效率。
阿莫西林生产工艺规程(制药有限公司质量部)
1 目的规范阿莫西林车间生产工艺规程，使本产品生产操作过程具有一致性和保证产品质量的均一性，为该产品的生产提供技术标准。
2 范围适用于阿莫西林原料药生产的全过程。
3 责任生产部组织制订，生产车间按要求严格执行，质管部、生产部监督实施。
4 内容4.1 产品概述4.1.1 产品名称：4.1.1.1 法定名称：阿莫西林4.1.1.2 别名：羟氨苄青霉素4.1.1.3 汉语拼音：Amoxilin4.1.1.4 英文名：Amoxicillin4.1.2 产品概述：4.1.2.1 化学名称：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物。
4.1.2.2 分子式：C16H19N3O5S·3H2O4.1.2.3 分子量：419.464.1.2.4 结构式：4.1.2.5 理化性质本品为白色或类白色结晶性粉末；味微苦；在水中微溶，在乙醇中几乎不溶。
比旋度＋290～+305℃。
4.1.2.6 用途：阿莫西林为青霉素类抗生素，具有抗菌谱广、疗效高、疗程短、安全可靠，毒副作用少、使用方便、使用成本低等特点。
对肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳性球菌，大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌的不产β内酰胺酶菌株及幽门螺杆菌具有良好的抗菌活性。
阿莫西林通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用，可使细菌迅速成为球状体而溶解、破裂。
4.1.2.7 包装规格：25Kg/桶。
4.1.2.8 贮藏：遮光，密封保存。
4.2 主要原辅料、包装材料质量标准4.2.1 原辅料酰基转移酶干物质，%14.0～16.0 酶活力，u/g≥800水质符合饮用水标准，其中结晶所用水符合纯化水标准。
4.2.2 包装材料 4.2.2.1 塑料袋无色聚乙烯塑料袋为药用规格，其质量标准符合国家标准GB/T 10005—1998。
对羟基苯甘氨酸对映体的制备及手性分析方法简述
第４ ４卷 总 第 ３ ４ ９期
Ｊ
东
化 工
１ ９５
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对羟 基苯甘氨酸对 映体 的制备及手 性分析方法 简述
杨兰 芬， 董 毅
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［ 摘 要】 对 羟基 笨甘 氨酸 是一 种重 臻 的精细 化工 产 品，也是合 成 多种抗 生 素的重 要 医药 中 间体 本文 简述 Ｊ 对羟基 苯甘 氨酸 的 制 备 发手性 分 离的 主要 方法 。 ［ 关键 词】 对羟 基 苯甘氨 酸 ；合成 ； 手性分 离
『 ｆ Ｉ 图分类号］ Ｔ Ｑ
Ｍｅ ｔ ｈｏ ｄ ｏ ｆ Ｅｎ ａ ｎｔ ｉ ｏ ｍｅ ｒ
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生物法制备非天然氨基酸及衍生物
手性氨基酸在生物体内发挥着不同的生理作用，并在生化性质等方面具有自身显著的特性，它们已被广泛用于合成抗生素和生理活性肽，并在医药、食品、农药等方面发挥了越来越重要的作用。
手性氨基酸在工业应用中的广泛性使其具有相当重要的经济意义，它们在人类健康领域中约占40%的市场份额，在动物营养市场中大概占有55%，并且这个份额还在逐年增加。
手性纯氨基酸制备方法的报道很多，但大多数都针对某一具体品种。
一般认为生物法制备手性纯氨基酸是一种较为理想的方法，它包括手性拆分、发酵和酶转化等，它具有立体选择性强、反应条件温和等优点。
生物法制备光学纯氨基酸正逐渐成为工业生产医药用氨基酸的重要方法，尤其对一些化学法制备及拆分成本高的氨基酸及其衍生物。
采用生物法制备手性氨基酸也成为许多大医药公司的发展趋势。
目前可以制备的手性氨基酸：D-苯甘氨酸(D-phenylglycine and)对D-羟基苯甘氨酸(p-hydroxy-D-phenylglycine)D-缬氨酸（D-Val）D-色氨酸（D-Ser）L-2-氨基丁酸（а-氨基丁酸）L-4-氨基丁酸（γ-氨基丁酸）L-异亮氨酸（L-tert-leucine）可以采用可以生产上诉氨基酸的方法开发的氨基酸（待优化条件或克隆新酶）：D-Methionine、D-Phenylalanine、D-Leucine、D-Tryptophan、D-Glutamic acid、D-Aspartic acid、D-Tyrosine、D-Alanine、D-Norleiucine、D-Norvaline、D-aminobutyric acid（这11种氨基酸可以采用与D-羟基苯甘氨酸相同的工艺制备）l-piperidine-2-carboxylic acid(S)-pipecolic acid 及(R)-pipecolic acid amide(R)-piperazine-2-carboxamide 及(S)-piperazine-2-carboxylic acidbenzyloxycarbonyl-D-prolineL-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester（上述氨基酸、氨基酸酯等衍生物方法以整理，制备上具有一定可行性）。
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第 ７期
季雪峰 ， 等： Ｄ Ｌ一对羟基苯甘氨酸的合成
・１
季 雪峰 ， 陈小明
（ １ ． 江 苏省 泰兴 市 扬子 医药 化工 有 限公 司 ，江苏 泰兴 ２ ． 江 苏省 泰兴 中等 专业 学校 ， 江苏 泰 兴 ２ ２ ５ ４ ０ ０ ； ２ ２ ５ ４ ０ ０ ）
苄青霉素（ 阿莫西林 ） 、 羟氨苄青 霉素克拉维 酸盐 、
羟 氨苄 头孢 霉素 、 羟氨苄唑头孢 、 头孢哌酮、 头 孢 曲
液、 苯酚、 氨基磺酸为原料 ， 采用一步合成法路线 ， 合 成了 Ｄ Ｌ一对 羟 基 苯 甘 氨 酸 。原 料 配 比 为 ： ｎ （ 乙醛 酸） ： ｎ （ 苯酚） ： ｎ （ 氨基磺酸 ） 为ｌ ： ｌ ： １ ． １ ， 温度 ５ ０℃ 左右、 时间 ４ ｈ 左右滴加完乙醛酸后在 ５ Ｏ℃左右保 温４ ｈ ， 然后升温至 ７ Ｏ ｃ Ｉ ＝ 高保温 １ ｈ ， 降温至 ５ ０ — ６ ０ ℃内滴加氨水 ， 氨水滴加完毕降温 至 ３ Ｏ℃左右甩 滤， 即可得 Ｄ Ｌ一 对羟基苯甘氨酸 ， 此反应共需 ｌ １ ｈ
摘要 ： 通过对 Ｄ Ｌ一对羟基 苯甘 氨酸合成反应有关影响因素的研究 ， 改进 了合成 反应 的条 件 ， 提 高 了合成 反应 的收率 ， 缩短 了反应
时间 ， 为其工业 化生产提供 了依据 。
关键词 ： ： Ｄ Ｌ 一 对羟基苯 甘氨酸 ； 合成 ； 产品收率 ； 反应时间
中 图分类号 ： Ｔ Ｑ ２ ４ ５ ． ６ 文献标识码 ： Ａ 文章￣ ： １ ０ ０ ８—０ ２ １ Ｘ（ ２ ０ １ ３ ） ０ ７—０ ０ １ ７— ０ ２
乙醛 酸 和 苯 酚 作 用 生 成 对 羟 基 扁 桃 酸 后 进 行 氨 解…； （ ２ ） 乙醛酸 和尿 素 、 苯 酚作 用 生 成 对 羟基 苯 海 因再 进 行 水 解 ＿ ２ ；（ ３）Ｓ ｔ ｒ ｅ ｃ ｋ ｅ ｒ氨 基 酸 合 成
乙醛 酸 ： 白色 晶体 ， 熔点 ９ ８℃ ， 能 与水 混溶 ， 其 水 溶 液在 空气 中稳 定 ， 乙 醛 酸在 水 溶 液 中以水 合 形
左右 ， 产 率达 到 ５ ４ ％左 右 ， 纯度 达到 ９ ８ ． ５ ％， 与文献
嗪等的重要 中间体。我国是抗生素类药物需求和生 产大国， 半合成青霉素 和半合成头孢霉素 已成为制
药 行业 的发 展重 点 ， 国 内有许 多 药厂 生产 该类 药物 ， 因此 Ｄ Ｌ— ｎ Ｐ Ｃ（ Ｄ Ｌ一对 羟基 苯 甘 酸 ） 的需 求将 不 断 增长。
２ ． Ｊ ｉ ａ ｎ ｇ ｓ ｕ Ｐ ｒ ｏ ｖ ｉ ｎ ｃ ｅ Ｔ ａ ｉ ｘ ｉ ｎ ｇ Ｓ ｅ ｃ ｏ ｎ ｄ ａ ｒ ｙ Ｓ ｐ ｅ ｃ ｉ ａ ｌ ｉ ｚ ｅ ｄ Ｓ ｃ ｈ ｏ ｏ ｌ ， Ｔ ａ ｉ ｘ ｉ ｎ ｇ ２ ２ ５ ４ ０ ０ ，Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ）
法Ｈ ； （ ４ ） 乙醛酸和苯酚、 氨基磺 酸反应完毕进行 氨解 就 可 以得 到 Ｄ Ｌ一对 羟 基 苯 甘 酸 ， 即 一 步
ｓ ｙ ｎ ｈｅ ｔ ｔ ｉ ｃ ｒ ｅ ａ ｃ ｉｏ ｔ ｎ ｃ ｏ ｎｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ，ｉ ｍｐｒ ｏ ｖ ｅ ｄ ｈｅ ｔ ｙ ｉ ｅ ｌ ｄ ｏ ｆ ｓ ｙ ｎ ｔ ｈｅ ｉｃ ｔ ｒ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｎｄ ｓ ｈ ｏ ｒ ｔ ｅ ｎ ｔ ｈｅ ｒ ｅ ａ ｃ ｉ ｔ ｏ ｎ ｔ ｉ ｍｅ，ｆ ｏ ｒ ｔ ｈ ｅ ｉ ｎ ｄ ｕ ｓ ｔ ｉａ ｒ ｌ ｉ ｚ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｐ ｒ ｏ ｄ ｕ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｐ ｒ ｏ ｖ ｉ ｄ ｅ ｓ ｔ ｈ ｅ ｂ ａ ｓ ｉ ｓ ．
关于 Ｄ Ｌ 一 对羟基苯甘氨酸的合成方法 ， 国内报
道不是很多， 根据 我 们 所 掌 握 的 资料 而 言 ， 目前 Ｄ Ｌ
一
资料相 比原料苯酚少用一半 ， 反应时间由４ ８ ｈ 缩短 至１ １ ｈ ， 产率却远远超过文献值。
１ 实验部 分
１ ． １ 原料
对羟基苯甘酸的需求合成方法有 以下几 种 ： （ １ ）