海洋药物研究进展

海洋药物研究进展

张兴德,刘汉清　(南京中医药大学药学院,江苏南京　210029)

摘要:分类归纳阐述了海洋药物研究的过去与现状。海洋中药是中医药伟大宝库的重要组成部分,历史悠久。利用现代科技方法,以中医药理论为指导,研究与开发海洋药物,是一条有效途径。运用生物技术、新剂型技术以及对藻类、海洋微生物等低等海洋生物的深入研究,将打破制约海洋药物产业化的瓶颈,促使我国蓝色工业的发展。关键词:海洋中药;活性成分研究;海洋药物研究方法;综述

中图号:R282.77 文献标识码:A 文章编号:1000-5005(2003)02-0126-03

1　海洋中药研究概况海洋中药系指以传统中医药理论为指导的海洋天然药物,与我国劳动人民应用海洋生物于医疗实践的悠久历史紧密联系在一起。我国最早的医学文献《黄帝内经》中就有“乌贼骨作丸,饮以鲍鱼汁治血枯”的记载。古典医籍《山海经》、《神农本草经》、《伤寒杂病论》、《海药本草》、《唐本草》等均有关于海洋药物的记载,如“文蛤主治恶疮”、“海藻疗瘿”、“石决明主治青盲内障、肝肺风热、骨蒸劳极”等。《神农本草经》、《本草纲目》、《本草纲目拾遗》收载的海洋药物已达百余种。建国以来,历版《中华人民共和国

药典》均收载海洋药物及有关方剂。《中药大辞典》(1977年版)收载海洋中药134种;

《中国药用海洋生物》(1977年版)收载药用海洋生物275种;《中国药用动物志》收载海洋药物236种;《中国海洋药物辞典》收载海洋药物1600种,包括动物药1431种,藻类药物125种,矿物药6种,具特殊药理活性的化学成分药38条;《中国海洋湖沼药物学》分别介绍了湖海药用动物760种、植物99种、矿物9种

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;《海洋药物与效方》收载我国常见海洋药物208种,

海药效方1197首;《中华本草》亦收载了海洋药物802种。我国的海洋生物从菌类至兽类,据《中国海洋生物种类与分布》已确认20278种,为海洋中药药源拓展,提供了可靠的保证。

海洋中药传统药材有昆布、海带、紫菜、海人草、乌贼骨(海螵蛸)、海马、海龙、海月、南珠、玳瑁、鲍壳、瓦楞子、文蛤、海参、牡蛎、海胆等多种[2]。涉及的海洋生物包括绿藻、褐藻、红藻等藻类以及腔肠动物、环节动物、软体动物、节肢动物、棘皮动物、脊索动物等。药用部位包括藻类的全体,动物的壳、肉、脂、卵等。目前,我国以海洋生物制成的单方药物有22种,以海洋生物配伍其他药物制成的复

方中成药有152种。这些药物如双海止咳膏、复方褐藻酸胶囊、海力特、复方全牡蛎胶囊、海珍玉液、珍珠精母口服液、海蛇祛风湿灵胶囊、海蛇海龙口服液等,将中医药理论与现代医药学及高新技术融为一体,在临床上发挥了重要作用。海洋中药的制剂除汤剂、散剂、丸剂、膏剂、丹剂、酒剂等传统剂型外[3],还有海珠晶注射剂、海珠喘息定片、鱼油微丸、鲨鱼软骨胶囊、海星胶代血浆等少量新剂型制剂。海洋中药新剂型的研究力度和深度,尚需进一步加大。

2　海洋生物活性成分研究概况

借助于各种药物筛选、分离手段,目前已从海洋生物中发现具有重要生理及药理活性的化合物达上千种。K a 2

halalide F 、Peloruside A 、Aplidine 、Ecteinascidin -743等是新从

海洋生物中分离得到的活性成分,现已经证实具有明显的抗肿瘤活性。K ahalalide F 是从一种夏威夷海生软体动物

(Elysia rufescens )分离得到抗肿瘤活性成分,目前已经进入

Ⅰ期临床研究。S paridans RW [4]等研究发现K ahalalide F 在体内不进行生物转化,是一种对代谢稳定的药物。H ood

K V [5]等对来自于新西兰海绵(Mycale hentscheli )的次生代

谢产物Peloruside A 研究,表明Peloruside A 具有抗有丝分裂的作用,体内外都有显著的抑制肿瘤的活性,而且其相对简单的结构为人工合成类似物提供了可能。海鞘素

Ecteinascidin -743是一种从海鞘(Tunicate Ecteinascidin Turbinata )中分离出来的,有效的抗增殖的海洋天然产物,

作为抗肿瘤药物,正进入临床Ⅱ研究。Damia G [6]等对

Ecteinascidin -743研究表明其抗肿瘤的机理与先前的抗肿

瘤药有明显的差异。它可以和DNA 小沟结合并在鸟嘌呤的N -2形成共价加成物。Mangalindan G C [7]等对从菲律宾的Agelas sp 海绵的提取物Agelasine F 进行研究,表明

收稿日期:2002-09-06;修稿日期:2002-10-10

作者简介:张兴德(1976-),男,浙江绍兴人,南京中医药大学2001级硕士研究生。

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621—南京中医药大学学报2003年3月第19卷第2期

JOURNAL OF NANJING TC M UNI VERSITY Vol.19No.2Mar.2003

Agelasine F在体外具有明显的抗结核作用。G eldof AA[8]等对Aplidine、didemnin B和is ohom ohalichondrin B(IH B)3种来自海洋生物的天然活性成分进行研究,表明其对前列腺瘤具有抗增殖作用,但同时也发现具有一定的神经毒作用。在国内,青岛海洋大学从藻类中提取得到具有抗艾滋病活性的聚甘古酯,并已获准进入Ⅰ期临床。总之,从海洋生物中分离得到的一些天然活性成分,其在抗癌、抗病毒、抗艾滋病、抗心血管疾病方面显示了独特的活性[9～12]。此外,从海洋生物中分离的许多生物活性物质(毒蕈碱、石房蛤毒素、麝香鞘素、定鞭金藻毒素)还可以作为基础药物学研究的“工具”或“分子探针”[13]。Dutton JL[14]等研究表明来自海洋生物cone snail的一种毒素(α-conotoxin)可以作为神经药物的探针和药物的先导物。

目前,在国内使用,以海洋生物活性物质提取物或以提取物为基础合成的类似物为原料,研制而成的药品主要有:心血管病治疗药物[藻酸双酯钠(PSS)、甘露醇烟酸酯、多烯康胶丸、全牡蛎胶囊、怡康片、必素-100片、海康胶囊、深海龙丸、抗栓保荣胶囊、海健素口服液、河豚毒素(TTX)、三丙酮胺];抗肿瘤药物[鲨鱼油口服乳剂、阿糖胞苷(Cytarabine)、海藻多糖(SEPS)、蛤素、膜海鞘素、海星皂苷A]等;抗菌抗病毒类药物[小若霉素、头孢菌素、氨基糖苷8510-Ⅰ抗生素]。

近些年来,从藻类、甲壳类动物等海洋生物中提取的生物活性物质如褐藻胶、卡拉胶、琼胶、甲壳质及其衍生物等作为药物制剂辅料,亦已显示出了独特的优势。如褐藻胶在外用制剂中的应用;脱乙酰甲壳质作为新型缓释辅料,制成了消炎痛缓释颗粒、作为骨架制备水溶性药物的亲水骨架缓释片[15];作为囊材用于敏感物质的微囊制备;壳聚糖作为微囊囊膜材料,具有良好的机械强度和较宽的pH稳定范围,通透性可方便调节;甲壳质及其衍生物可作为某些膜剂的成膜材料,具有很好的成膜性及缓释、持久、提高局部药物浓度的作用,且对人体无毒、无害。壳聚糖及其衍生物作为药物释放载体,还可开发为由病灶物理和化学信号控制的脉冲药物释放体系,即所谓的智能药物释放体系。Senel S[16]等研究发现甲壳质作为口腔粘膜给药的药物载体,可明显促进β-TG F等缩氨酸或蛋白质类药物的口腔吸收。

3　海洋药物研究的基本方法

海洋生物的特异生活环境使其本身及其代谢产物、次生代谢产物具有特异及活性强、含量微的特点。有鉴于此,海洋天然产物的筛选,现阶段通常采用的是现代手段下的随机筛选,即由整体动物实验为主转变为体外实验为主的高通量药物筛选(High-throughput Screening,HTS)的模式。该模式是以酶、受体、基因等靶点作为药物筛选的高特异性模型,其不仅证实了药物的基本作用,而且可阐明药物作用机理[17]。

鉴于海洋生物活性成分所具有的特点,结合现代化学合成理论与技术以及现代生物技术,在继续寻找新的活性成分来源的同时,可以加强半合成技术、海洋生物技术、新剂型在海洋药物研究中的应用,从而促进海洋药物的产业化。

3.1　运用半合成或合成技术

由于化合物结构测定技术的迅速发展及现代功能学检测方法的建立,使人们对修饰手段对活性的影响规律有了更深入的了解,从而降低了半合成过程中分子的盲目性。故利用少数可大量获得的海洋天然产物如海洋多糖、蛋白质、脂类等化合物作为海洋药物开发的基础原料,采用定向修饰手段,即半合成技术,仍是目前海洋药物研发的重要途径。如我国第一个抗心血管海洋药物藻酸双酯钠(PSS)就是对从褐藻中提取得到的褐藻酸通过半合成技术制得的肝素类似物。对活性很强、结构简单,而原生海洋生物资源缺乏者,多采用人工全合成,而且合成的类似物与其相比,具有更高的有效性。如最早的海洋药物阿糖胞苷是50年代在隐南瓜海绵中分离出海绵尿苷及海绵核苷的基础上,人工合成的D-阿拉伯糖胞嘧啶。ER-076349、ER-086526是一种从亮黄海绵中提取得到的,具有显著抗肿瘤活性Halichondrin B的人工全合成类似物。T owle M J[18]研究表明,这两种类似物与Halichondrin B相比在体内外具有类似的抗肿瘤活性。

3.2　借鉴生物技术

近年来,大量的生物学及生态学的研究结果表明,海洋生物活性物质的初始来源大部分甚至可能全部来自低等海洋生物如藻类及其共生菌类。已经发现几种膝沟藻可作为石房蛤毒素的来源。Ivanova V[19]等研究南极地区的浅海沉积物中的微生物,从1种链霉菌属中分离得到了一系列生物活性物质。Luesch H[20]等从南太平洋地区的藻青菌中分离得到了原先仅从海兔中分离得到的具有抗肿瘤活性的短肽D olastatins10。为此可利用我国已具有较好基础的藻类基因工程技术,制备重组药物。在海洋微生物方面,除了加强对天然海洋微生物产物中先导活性化合物进行研究外,还可利用核糖体工程技术、基因工程技术处理海洋微生物,从而对海洋微生物核糖体工程菌产物、海洋微生物基因工程菌产物中活性先导化合物进行研究。由此可以改变国内海洋药物研究较为落后的局面,而进入创新药物的研制阶段。借鉴药用海洋生物功能基因组研究成果,从药用海洋生物中筛选克隆得到活性物质的相关功能基因并阐明药用的分子生物学机理,运用基因工程技术对认为确切有效地药用基因进行大规模生产,从而克服传统生化提取方法的产品产量小、纯度低和资源耗量大等缺点,根本上打破资源限制问题,解决制约海洋药物产业化发展的瓶颈。

另外,随着基因研究进入后基因组时代,即进入多层面的系统关联性研究。就可依据多基因疾病的关联特性,通过基因表达谱和表达产物的差比性分析,可以揭示证候

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张兴德,等:海洋药物研究进展　第2期