药物动力学(PK)与药效动力学
PK-PD结合模型在临床研究中的应用

Jusko 提出了间接效应模型
这是一种基于药物作用机制而建立的 PKPD 模型,因而更具有实际意义,其应用日 益广泛。,如抗凝药华法林,解热镇痛药萘 普生,降糖药胰岛素,抗贫血药重组人红 细胞生成素的 PK-PD模型分析。
间接药效学模型一共有四个模型
dR dt
kinห้องสมุดไป่ตู้
(1
Cp
Cp IC50
在作用部位的药物浓度相同的情况下 ,不同 时间所产生的效应是不同的 ,这类药物常常 具有增敏或耐受现象 ,抗生素的药效学研究 常常会遇到此种情形 ,此时应运用时间依赖 性模型
神经网络在PK-PD模型中的运用
神经网络(neural network, NN)是根据生物神经系统 对外界系统的认知过程用可模拟生物神经元的某 些基本功能元件按一定拓扑结构组织起来的一种 信息处理系统,具有并行性、非线性、自学习和 自组织特征 。神经网络不需要模型假设就能直接
米浓度拟合参数比以总浓度拟合更佳。
吴彩霞等应用 PK-PD 模型研究了美托洛尔
效应室药物浓度与降压效应之间的关系。 给予原发性高血压患者 1 次口服美托洛尔 50mg ,以给药前后动脉收缩压差值的百分率
作为效应指标。结果美托洛尔体内代谢呈 一室模型, 降低动脉收缩压效应与血药浓度 之间存在逆时针滞后现象。S -Emax模型拟 合较佳, 能够较好的用于降压效应的预测。
时间依赖性和
后效应(PAE)较长
抗生素PK-PD模型可以由包含细胞生长与杀 死过程的通用机制性PK-PD模型表达。如果 模型参数Hill系数较大同时最大杀灭速率较
低时提示抗菌效应为时间依赖型,反之, Hill系统较小同时最大杀灭速率较高时反映 抗菌效应为浓度依赖型。
用于不良反应的评估及预测
抗菌药物的PD-PK

β-内酰胺类抗菌药物
增加给药次数比增加每次用药剂量的治疗效果更好
头孢哌酮/舒巴坦使用剂量
基于舒普深药代动力学参数计算
大环内酯类抗菌药物
此类药物从分类上基本属于时间依赖性抗菌药物 药物在组织和细胞内浓度常较同期血药浓度高 传统的大环内酯类抗菌药物(如红霉素) 疗效评价参数为T>MIC T>MIC为40%~50%时可以获得理想的疗效 需要每日分次给药
新大环内酯类药物(如阿奇霉素) 能够迅速地广泛分布到组织中,血清浓度 较低 组织半衰期较长,并且有较长的PAE PK/PD参数为AUC/MIC 可每日给药一次
总药量不变通过增加给药次数可增加 TAM%(%T>MIC)可获得更高的细菌学疗效
β-内酰胺类抗菌药物
此类药物包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯 类和单环类等 β-内酰胺类抗菌药物的T>MIC至少应为给药间歇 时间的40%~50%才能达到最佳的杀菌效果 因此,此类抗菌药物通常需要通过增加给药次数 或延长滴注时间来增加T>MIC,以达到更佳的治疗 效果 但是还需考虑药物的半衰期,如头孢曲松(半衰 期长),每12~24 h给药1次就能够持续维持有效 的血浆药物浓度
PK
机体对药物的作用属于药代动力学 (PK),包括药物在体内吸收、分布、 代谢与排泄的动态变化过程 药物对机体(包括病原体)的作用属于 药效动力学(PD),包括药物在机体产生 疗效的治疗作用和不良反应
PD
PK/PD 研究是把PK 与PD 结合起来研究药物剂量相对 应的时间-浓度-效应关系,可以反映药物-人体-病原体 之间的关系
PD的主要参数
最低抑菌浓度(MIC):是指抑制细菌生长所
需要抗菌药物的最低浓度 T>MIC 表示在给药后,血药浓度大于MIC的持 续时间 %T>MIC 表示血药浓度大于MIC维持时间(h) 占2次给药间隔时间的百分比 防耐药突变浓度(MPC):防止耐药株被选择 性富集的最低抗菌药物浓度 耐药突变选择窗(MSW):是MPC与MIC之间的 浓度范围
以PKPD理念优化抗菌治疗方案-1(2)

Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310
研究简介
研究目的:
– 通过Monte Carlo模拟法评估碳青霉烯间断给药与持续给药在重症肺炎患 者体内的PK/PD特点
比阿培南 亚胺培南 美罗培南 头孢他啶 头孢曲松
4
8
8
8
>128
0.25
0.25
1
8
64
0.25 1
0.12
128
128
0.25
0.25
0.06
1
4
0.25
0.25
0.03
0.25
0.12
1
2
0.12
0.06
<0.008
Ref: Eur.j.clin.Microbiol.infect.bis Vol 12,1993,377~384
药效学(PD)
• MIC(最低抑菌浓度) • MBC(最低杀菌浓度) • PAE(抗生素后效应) • MPC(防耐药突变浓度)
PK/PD
Cmax/MIC90 AUC24h/MIC90 %T>MIC90
抗菌药物的选择传统上以体外药效学数据MIC、MBC、PAE等为指导 然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性,但由于其测定方法是将细
8
时间依赖性抗菌药物
β-内酰胺类抗生素包括青霉素类,头孢菌素类,碳 青霉烯类等;天然大环内酯类如红霉素等。
评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为 time>MIC
抗感染药物的PKPD研究

结果
•临床效果 •细菌清除 •患者依从性 •耐受性 •耐药产生
内容简介
一、 抗菌药物的药代动力学 (pharmacokinetics, PK)
二、抗菌药物药效学 (Pharmacodynamics,PD)
三、抗菌药物PK/PD综合参数 四、PK/PD对不同类抗菌药物给药方案
的指导意义
抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力 学参数合二为一 。
浓度 效应
PK/PD模型中各部分的关系
PK 剂 量 → 浓 度 -时 间
PD 浓度→效应
FIC指数=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联用/MICB药单用 FIC<0.5 协同效应 FIC>0.5-1 相加效应 FIC>1-2 无关效应 FIC>2 拮抗效应
注:△左氧沙星单用,▲左氧沙星联用,○头孢硫脒单用,●头孢硫脒联用
左氧沙星与头孢硫脒联用对粪肠球菌(n=30)浓度-累积抑菌率曲线
过去对PK与PD多是分割看待,近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学者的关注,抗菌药物PK/ PD理论成为临床优化给药方案的重要依据。
选择抗菌药时需考虑的因素
抗菌药物临床治疗的目的是要根除致病菌, 同时尽量避免ADR和耐药菌株的生成。
药物
药代动力学
吸收、分布、代 谢、排泄 (给药方案)
对细菌MIC
杀菌曲线
细菌 计数
延迟期(速度)
杀菌期(持续时间) 恢复再生长期
药物作用时间
Log CFU
抗生素杀菌曲线
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
1234567 时间
耐药菌 中敏菌 敏感菌
4、联合药敏指数(FIC) (Fractional inhibitory concentration index)
替考拉宁PKPD

ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Nov. 1990, p. 2114-2117
27
MRSA对万古霉素和替考拉宁的敏感性(MIC)分布 对万古霉素和替考拉宁的敏感性( 的敏感性 )
2000-2001年 年 中国细菌耐 药监测网
2002-2003年 年 中国细菌耐 药监测网
MIC
Concentration (mg/L)
1
使用目标:最佳药量 使用目标:
AUC/MIC
0 4 8 12 16 20 24 Time (hours)
0
Mouton et al. Inter J Antimicrob Agents 2002; 19: 355-8
抗生素治疗学关注的问题
具有抗菌活性 剂量充足
替考拉宁细胞内聚积的特性
替考拉宁具有在巨噬细胞和多形核细胞 内聚积的特性, 内聚积的特性,增强对金黄色葡萄球菌 的吞噬作用和细胞内杀菌作用。 的吞噬作用和细胞内杀菌作用。
细胞外浓度同为10mg/l,替考拉宁在巨噬细胞内浓度可达 , 细胞外浓度同为 82mg/l,万古霉素为 ,万古霉素为28.4mg/l
MIC T>MIC 0 Time (hours) AUC = Area under the concentration–time curve Cmax = Maximum plasma concentration
药效动力学简介 2
时间依赖性抗生素
7 6 5 4 3 2 1 0 0 4 8 12 16 20 24 Time (hours)
PK参数的意义 参数的意义
T1/2:半衰期,反映药物在体内消除的快慢,常用来决定给药间隔 Cmax:达峰浓度,决定药物是否产生药效或带来不良反应。 Tmax:达峰时间,决定药物产生药效或不良反应快慢 Vd:表观分布容积,反映药物在体内的分布大小 CL:清除率,反映药物从体内消除的快慢。 AUC:药时曲线(时间-平均血药浓度曲线)下面积,反映药物吸收的大小 ,及血药浓度随时间的变化
药物动力学常见参数及计算方法PK

根据药物动力学原理,制定合理的联合用药方案,提高药物治疗效果,减少不良反应和药物浪费。
联合用药方案
药物作用机制研究
药物疗效评估
药物经济学评价
新药开发和药物评价
通过药物动力学研究,深入了解新药的作用机制和靶点,为新药的进一步研发提供科学依据。
根据药物动力学参数和模型,评估新药的疗效和安全性,为新药的上市审批提供科学依据。
预测药物在体内的药效和安全性
01
通过药物动力学研究,可以了解药物在体内的药效和毒性,为临床用药提供科学依据。
优化给药方案
02
通过药物动力学研究,可以制定更为合理的给药方案,如给药剂量、给药频率和给药途径等,以提高药物的疗效并降低不良反应。
指导新药研发
03
在新药研发过程中,药物动力学研究可以帮助评估药物的吸收、分布、代谢和排泄特性,为新药的进一步开发和优化提供依据。
房室模型概述
房室模型是一种将机体划分为一系列假设的隔室或房室的模型,用于描述药物在体内的分布、吸收、代谢和排泄过程。
一室模型
一室模型是最简单的房室模型,假设药物在体内均匀分布,并具有相同的消除速率。
多室模型
多室模型将机体划分为多个隔室,每个隔室具有不同的药物分布和消除速率,更准确地描述药物在体内的动态变化。
药物动力学的研究目的
01
通过药物动力学研究,医生可以了解药物的疗效和安全性,为患者制定更为合理的用药方案。
药物动力学是临床合理用药的基础
02
通过优化给药方案,可以确保药物在体内达到最佳浓度,从而提高治疗效果。
药物动力学有助于提高药物治疗效果
03
通过了解药物的代谢和排泄特性,可以降低因过量或不足引起的毒副作用和不良反应。
常用抗菌药物应用
30;只需一次/日给药&
氨基糖苷类的PD特性与给药方案
剂
血
感染
生
量 用
清
浓
部位
物 效
法
度
浓度
应
Pharmacokinetics 药代动力学
Pharmacodynamics 药效动力学
抗菌药物的药代动力学PK
1.吸收: 吸收半衰期T1/2α、生物利用度F、 达峰时间Tmax、 血药峰浓度Cmax等&
2.分布: 表观分布容积Vd、血浆蛋白结合率&
3.代谢: 肝微粒体细胞色素P-450酶系统是药物生物转 化的主要酶系&
研究表明;对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒 细胞减少伴发热等严重感染;峰值SBA应大于8;临床治 疗方有效&
FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、 尿液等体液杀菌效价;为控制局部感染设计给药方案的 参考依据&
•血药浓度-时间曲线下面积AUC •AUC/MIC=AUIC •抗菌素后效应post antibiotic effect;PAE •抗生素后促白细胞效应PALE
药物浓度低于MIC;达不到预期治疗效果;但 也不会选择出耐药菌株&
MSW越宽;细菌越容易出现耐药&故治疗窗 应高于MSW&
二、缩小或关闭MSW
对大多数药物来说;要获得血浆或组织液药 物浓度超过MPC是很困难的&但可通过下列措 施缩小或关闭MSW&
抗菌药物临床应用
Cmax/MIC
氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物Cmax/MIC至8-10之间, 临床才能达到较高有效率。
Schentag JJ. J Chemother 1999 Dec;11(6):426-39 Lister PD. et al. J Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-86
120
100
80
累积抑菌率(%)
60
40
20
0 0.063 0.125 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32 64
浓度(mg/L)
注:△左氧沙星单用,▲左氧沙星联用,○头孢硫脒单用,●头孢硫脒联用
左氧沙星与头孢硫脒联用对粪肠球菌(n=30)浓度-累积抑菌率曲线
5. 抗生素后效应(PAE) 抗生素后效应(postantibiotic effects, PAE) 系指细菌与抗菌药物短暂接触,当药物清除后, 细菌生长仍然受到持续抑制的效应,是抗菌药物 对其作用靶细菌特有的效应。
E SBL
治疗原则(1)
当怀疑产ESBL时,不管体外敏感与否,
应避免使用除头霉菌素,碳青霉烯类,
b-内酰胺酶抑制剂复合制剂以外的其他
头孢菌素
四代头孢菌素仍未能解决ESBL的问题, 原则上,用它们治疗产ESBL菌株是不 安全的
陈民均,王辉,迎接b-超广谱内酰胺酶的挑战 中华内科杂志,1999, 38(8): 511
浓度依赖性药物
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。 其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,而与作用时间 关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效,但Cmax 不能超过最低毒性剂量,对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类 药物尤应注意。 用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有: SBA FBA AUC0-24/MIC(AUIC) Cmax/MIC等
药代动力学 如何进行pk曲线解读
药代动力学的PK曲线解读是药物研究和临床应用中非常重要的一环。
PK曲线(Pharmacokinetic curve)是描述药物在体内各时间点的药物浓度随时间的变化规律,通过对PK曲线的解读,可以更好地理解药物在体内的代谢、吸收、分布和排泄等过程,从而为药物的合理使用提供依据。
在本文中,我将从详细解读PK曲线的过程、方法和意义出发,帮助读者更全面地认识药代动力学,理解PK曲线解读的重要性,并能够应用到实际的药物研究和临床实践中。
一、PK曲线解读的方法1. 描述PK曲线的基本特征在进行PK曲线解读时,首先需要了解PK曲线的基本特征,包括药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程在体内的表现形式。
而后可以结合实际研究或临床数据,对比不同时间点的药物浓度,然后根据这些数据,进行PK曲线的解读和分析。
2. 利用面积法计算药物曲线下面积在进行PK曲线解读时,使用面积法计算药物曲线下面积是非常重要的一部分。
通过计算曲线下面积可以获得药物在体内的暴露程度,从而更好地评估药物的药效、毒性和剂量等问题,为临床应用和药物研究提供依据。
3. 使用模型分析PK曲线除了基本的描述和面积法计算之外,还可以结合数学模型和统计学方法,对PK曲线进行模型分析。
通过模型分析可以更好地理解药代动力学的特点和规律,为药物研究和临床应用提供更精确的数据和方法。
二、PK曲线解读的意义和应用1. 评估药物的吸收和分布通过PK曲线的解读,可以更好地评估药物在体内的吸收和分布情况。
了解药物在体内的吸收速度和程度,以及在不同组织或器官中的分布情况,对于药物的合理使用和疗效预测非常重要。
2. 掌握药物的代谢和排泄规律PK曲线的解读还可以帮助我们更好地掌握药物在体内的代谢和排泄规律。
了解药物的代谢途径、排泄速度和代谢产物等信息,可以为药物剂量的调整和药物的不良反应防范提供重要参考。
3. 优化药物的治疗方案和用药监测通过PK曲线的解读,可以帮助我们优化药物的治疗方案和用药监测。
PKPD及其临床应用
细胞膜上或细胞内的一种或一类分子,它们能识别、结合专一的生物活性物质,称为配体,生成的复合物能激活和启 动一系列物理化学变化,从而导致该物质的最终生物效应。
药物与受体相互作用
药物通过与靶点受体结合,产生药理效应的过程。
受体动力学
药物与受体结合和解离的速度,以及结合后所产生的效应强度和持续时间。
03
预测药效和安全性
PKPD模型能够预测药物在不同个体内 的效果和安全性,有助于制定个性化的
用药方案。
指导临床试验设计
在药物研发过程中,PKPD模型能够 帮助设计更有效的临床试验方案,减
少试验时间和成本。
优化给药策略
通过PKPD研究,可以确定最佳的给 药频率、剂量以及药物选择,提高治 疗效果并降低不良反应。
详细描述
联合用药的PKPD研究涉及到多种药物的相互作用和影响,包括药代动力学和药效动力学的相互作用 。对这些相互作用进行研究,有助于了解不同药物之间的相互影响程度,预测可能出现的不良反应和 疗效变化,为临床合理用药提供指导。
特殊人群的PKPD研究
总结词
特殊人群如老年人、儿童、孕妇、肝肾功能不全者等,其生理特点和药物治疗反应与普 通人群有所不同。对特殊人群的PKPD进行研究,有助于制定更加合理的药物治疗方案
药物相互作用预测
PKPD模型可以预测药物之间的相互作用,为新药 研发提供参考。
药物剂型优化
通过PKPD模型,可以评估不同剂型对药物暴露程 度的影响,为新药剂型的研发提供依据。
04
CATALOGUE
PKPD的未来研究方向
新型药物剂型的PKPD研究
总结词
随着药物制剂技术的不断发展,新型药物剂型如纳米药物、脂质体、微球等逐渐成为研究的热点。对这些新型药 物剂型的PKPD研究,有助于更好地理解药物的体内过程和药效发挥机制。