体内药代动力学及药效学研究
抗菌药物药代动力学、药效学研究技术指导原则
抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则目录一、概述 (1)（一）抗菌药物作用特点及临床试验要求 (1)（二）抗菌药物PK/PD研究意义及分类 (1)（三）依据PK/PD研究确定给药方案的基本原则 (3)（四）抗菌药物PK/PD研究的特点 (4)（五）抗菌药物PK/PD研究策略 (4)（六）本指导原则的目的及应用范围 (5)二、非临床阶段的PK/PD研究 (6)（一）体外研究 (6)（二）体内研究 (10)（三）感染动物PK/PD研究 (12)三、临床阶段的PK/PD研究 (13)（一）PK研究 (13)（二）PD研究 (17)（三）临床PK/PD关系建立 (17)四、PK/PD研究的应用 (22)（一）PK/PD研究应用于研发决策 (22)（二）PK/PD研究应用于I期临床试验 (22)（三）PK/PD研究应用于探索性临床试验 (23)（四）PK/PD研究应用于确证性临床试验 (24)（五）上市后研究 (27)（六）PK/PD在制定细菌敏感性折点中的应用 (27)（七）PK/PD在制订β-内酰胺酶抑制剂合剂给药方案中的应用 (28)五、PK/PD研究注意事项 (30)（一）PK/PD研究局限性 (30)（二）PK/PD研究报告格式及要求 (34)六、名词解释 (36)附件：抗菌药物PK/PD研究流程 (40)抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则一、概述（一）抗菌药物作用特点及临床试验要求抗菌药物作用特点是杀灭或抑制入侵到机体内的外来病原菌而发挥药理效应，其疗效取决于抗菌药物、病原菌和机体三者相互作用的结果。
病原菌种类复杂，致病力不同并可能存在不同的耐药机制，是致病关键因素；机体自身免疫功能可防御病原菌入侵，其功能正常或缺陷与否可影响抗菌治疗的效果。
有效抗菌治疗方案需能够保证抗菌药物在机体的感染灶中达到足以杀灭或抑制病原菌的有效浓度并维持一定的时间，能够清除感染灶内的病原菌以实现治愈感染的目的，能够遏制细菌耐药性的产生，并能够同时尽可能降低抗菌药物对机体产生的不良反应。
药代动力学和药效学
药代动力学和药效学药代动力学和药效学是药物学领域中的两个重要分支。
药代动力学是研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，以及这些过程与药物在体内浓度和作用时间之间的关系。
药效学则是研究药物与人体发生作用的原理和效果，以及药物治疗疾病的机制和效果。
药代动力学主要涉及药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄四个方面。
药物的吸收通常是通过消化道，也可以通过注射、吸入等方式进行。
药物分布主要是指药物在人体内的分布情况，包括在血液中的药物浓度、药物在不同器官和组织中的分布情况等。
药物在体内代谢通常是通过肝脏进行，药物分解为代谢产物并通过排泄途径排出体外。
药物的排泄主要是通过尿液、粪便、呼吸和乳汁等途径进行。
药效学则主要研究药物与人体发生作用的原理和效果。
药物与人体发生作用的原理通常是通过特定的分子结合体系，如受体、酶等。
药物作用的效果则通常是指治疗疾病的效果，如减轻疼痛、控制血糖、降低血压等。
药代动力学和药效学是密切相关的。
药代动力学的研究结果通常可以为药效学提供依据，在治疗疾病时，我们通常需要根据药代动力学参数如药物吸收速度、药物分布情况、药物代谢速度和药物排泄速度等来确定药物的治疗效果和用药方案。
药物的药效学实验通常包括体外和体内实验。
体外实验主要是通过昆虫细胞和哺乳动物细胞等建立细胞系，然后通过药物与特定的分子结合体系如受体的结合来分析药物的作用效果。
体内实验则是通过动物实验研究药物的药理学和毒理学特性，如药物的剂量效应关系，治疗效果、不良反应等。
在治疗疾病时，我们通常还需要进行临床实验来验证药物的治疗效果和安全性。
药代动力学和药效学在现代药物学中发挥着重要作用，为新药的研发和临床应用提供了依据和指导。
随着药物学技术的不断发展和完善，药代动力学和药效学研究也将变得更加精细和高效。
药物动力学(PK)与药效动力学
现存的问题！
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PK-PD结合模型
PK: 机体对药物的作用
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PD: 药物对机体的作用
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PK/PD：某一给药剂量的时间-效应过程
PK/PD 是综合研究体内药物的动力学过程
与药效量化指标的动力学过程
PD/PK结合模型的本质是研究一种药量与
分重要
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PD最主要测定抗生素活性的参数是
MIC
MIC是体外抑菌的活性
虽然MIC是抗生素作用强度最好的指
标，但不能反映这种活性与时间的关系
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PK 可定量血药浓度与时间的关系，有
三
个参数：Cmax；Cmin；AUC
但这些参数不能描述抗生素的杀菌活
效应之间的转换的过程
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PD/PK的目的
进行PK/PD研究的目的在于:
确定用药剂量、体液中的浓度与药物
作用的强度和时间三者之间的关系
应用最多的是抗菌药物的评价
PK-PD模型的应用有利于临床药学的剂量
设计和剂量调整，为不同患者群体的抗感
染治疗的最合理解释
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PK/PD的应用目的
药物动力学(PK)与药效动
力学(PD)的相互关系
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 目录
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PK/PD的基本概念
药代动力学(pharmaeokineties，PK)
药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄
及其经时过程
新药研发中的临床前药理学评价
新药研发中的临床前药理学评价药物研发是一项复杂而又关键的工作，而临床前药理学评价则是新药研发过程中不可或缺的一部分。
临床前药理学评价是指在临床试验之前，对新药在体内的药理学特性进行全面评估和验证的过程。
本文将介绍新药研发中的临床前药理学评价的重要性、方法和应用。
一、临床前药理学评价的重要性临床前药理学评价在新药研发中具有重要的意义。
首先，通过临床前药理学评价，可以评估药物的药动学和药效学特性。
药动学研究主要关注药物在机体内的吸收、分布、代谢和排泄等动力学过程，以及药代动力学参数的确定。
药效学研究则是评估药物对目标疾病或症状的治疗效果。
此外，临床前药理学评价还可以帮助研究人员确定药物的最佳给药途径和剂型。
药物的给药途径和剂型对于药物的吸收和分布具有重要影响，合理选择给药途径和剂型可以提高药物的生物利用度和治疗效果。
最后，临床前药理学评价可用于评估药物的安全性和毒性。
药物的安全性研究主要关注药物在体内的药理毒理学反应和不良反应风险评估。
通过对药物的毒性进行评价，可以为临床试验提供重要的安全性参考。
二、临床前药理学评价的方法临床前药理学评价的方法多种多样，以下是一些常用方法的介绍。
1. 体内药代动力学研究体内药代动力学研究旨在评估药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等动力学过程。
常用的方法包括给药途径研究、药物浓度测定和药代动力学参数计算等。
2. 药效学研究药效学研究主要评估药物对目标疾病或症状的治疗效果。
一般采用体外细胞实验、动物模型和人体组织样本实验等方法进行药效学评价。
3. 安全性评估安全性评估主要关注药物在体内的药理毒理学反应和不良反应风险评估。
常用方法包括急性毒性实验、亚急性和慢性毒性实验、生殖毒性和发育毒性实验等。
4. 药物相互作用研究药物相互作用研究主要评估新药与其他药物或食物之间的相互作用。
常用方法包括体内和体外药物代谢酶酶活性测定、药物相互作用机制研究等。
三、临床前药理学评价的应用临床前药理学评价在新药研发的各个阶段都具有重要的应用价值。
药代动力学和药效学的分析
药代动力学和药效学的分析药物是治疗和预防疾病的重要手段之一，药代动力学和药效学则是研究药物在机体内的转化和作用规律的学科。
本文将简单介绍药代动力学和药效学的基本概念及其应用。
一、药代动力学药代动力学（Pharmacokinetics，PK）是研究药物在机体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的学科。
它的主要目的是确定药物在机体内的浓度和变化规律，为合理用药提供理论基础。
1. 吸收药物在体外经口、注射等途径进入体内后，首先要经过吸收过程。
吸收速度和程度取决于药物的性质、给药途径、药物剂量、生理状态等因素。
吸收快的药物能够迅速产生效应，但作用时间短；吸收慢的药物则需要较长时间才能达到治疗浓度。
2. 分布分布是指药物进入血液后在体内的扩散过程。
药物与组织的亲和力和组织的血供量是决定分布的重要因素。
有些药物可以结合蛋白质而不能穿过血脑屏障，不能直接作用于中枢神经系统；有些药物则能穿过血脑屏障，直接作用于中枢神经系统，这些药物有睡眠药、抗抑郁药等。
3. 代谢药物在体内会发生代谢作用，被代谢的药物称为代谢产物或代谢物。
代谢主要发生在肝脏，也可在肺、肾等器官中进行。
药物代谢的过程可分为两个阶段：相位Ⅰ和相位Ⅱ。
相位Ⅰ通常是由细胞色素P450酶系统参与肝脏细胞的氧化反应，通过加羟基、氨基、羧基等来使药物变得更加水溶性，降低其毒性，增强其排泄。
相位Ⅱ代谢通常需要与协同参与，主要是利用各种转移酶催化药物中的羟基、胺、硫等官能团，结合肝细胞中的各种底物（如乙酰辅酶A），使之转化为极性的代谢物。
4. 排泄药物代谢的最终结果是生成溶于水的代谢物，它们经由肾脏、肝脏、肺、肠道和汗腺等排泄器官从体内排泄。
代谢产物还包括未被代谢的药物，这些药物在体内的浓度过高可能会产生毒性。
药物在人体内的廓清速率决定其在体内维持一定的浓度水平的时间，越慢则作用时间越长。
药代动力学包括多个方面，其具体应用范围和目的包括但不限于：1. 确定药物的最佳剂量：在理解药物吸收、分布、代谢和排泄的过程后，医师可以知道患者需要多少剂量才能达到治疗效果。
临床药物代谢动力学和药效学
药物作用“量”的概念
量效曲线
药物作用“量”的概念
最大作用强度：指图上药物效应达最大高 度，此后剂量增大时效应不再增大。 效价强度：指药物产生某一强度的效应所 需的剂量。 曲线的斜率：大小表示效应随剂量变化的强 弱。 曲线数值变异程度：平均值的标准差 药物安全性： 治疗指数：TI=LD50/ ED50， CSF=LD1/ED99
影响药物作用的因素
影响因素主要分为三个方面： 一、药物方面的因素： 1、剂量（包括量、间隔、时间等） 2、剂型 3、制药工艺 4、复方制剂
影响药物作用的因素
二、机体方面的因素： 1、年龄 2、性别 3、营养状况 4、精神因素 5、疾病因素 6、遗传因素、种族因素和种属差异
药物的体内过程
二、分布：药物进入血液后通过各种生理 屏障向不同部位转运。影响因素：灌注 速率、膜扩散屏障（血脑屏障、胎盘屏 障）、与血浆蛋白、红细胞及组织成分 的结合。有些药物与血管外组织蛋白的 结合也 明显影响药物的分布。药物的分 布是可逆的，如药物可排入胆汁，储存 于胆囊，然后排入小肠，最后又被吸收 入血液，这个过程称之为肝肠循环。
群体药代动力学
群体药代动力学是研究给与标准剂量药物 时，血药浓度在个体之间的变异性。研究这些 变异性与个体的各种协变量如年龄、性别、身 高、体重、疾病状况、联合用药等情况之间的 关系。也就是说，群体药代动力学是建立病人 的个体特征和药物动力学参数之间的相互关系 的一门科学，它将经典的药物动力学模型与统 计学模型结合起来研究药物在人体内的典型处 置过程。其目的就是为患者用药个体化提供依 据。
临床药物代谢动力学与 药效学
河北医科大学第四医院 临床药理教研室 杜文力
药理学临床前研究的内容
药理学临床前研究的内容药理学临床前研究是研究药物在体内的作用和药物与生物体之间的相互作用的学科。
它是新药开发的重要环节，旨在评估药物的疗效、安全性、药代动力学以及药效学等方面的特性，为药物的临床应用提供依据。
以下是药理学临床前研究的主要内容：1.药物的药理学研究：药物的药理学研究是药理学临床前研究的基础。
通过体内和体外实验，研究药物在机体内的作用机制、药物与受体之间的结合特性、药物的药效学特点等。
这些研究对于了解药物的作用方式、靶点以及药物剂量的选择具有重要意义，能为临床治疗提供理论依据。
2.药物的药代动力学研究：药代动力学研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄规律。
这些过程对药物的疗效、副作用及药物相互作用等方面起着重要作用。
药代动力学研究可以从体内外实验中获得血药浓度-时间曲线，通过计算药物的药物动力学参数（如半衰期、最大浓度Cmax、作用持续时间等），进而预测药物在人体内的表现。
3.药物的安全性评价：药物的安全性评价是药理学临床前研究中的重要内容之一，旨在评估药物的毒性和不良反应。
通过体内和体外实验，研究药物的急性中毒作用、亚急性、慢性毒性以及致癌、致畸等长期效应。
安全性评价可提供用药时剂量的选择，以保证药物的安全性和疗效。
4.药物的药物相互作用研究：药物在体内会相互作用，可能导致药物的疗效增强或减弱，或者产生不良反应。
药理学临床前研究中的药物相互作用研究旨在评估药物与其他药物、食物或生物体的相互作用，例如通过体外实验研究药物代谢酶的相互作用，预测药物与药物之间的相互作用。
5.药物的代谢和排泄研究：药物在体内的代谢和排泄是药理学临床前研究中的重要内容。
通过体内和体外实验，研究药物在体内的代谢途径、代谢产物的特点以及主要的排泄途径。
这些研究对于了解药物在体内的代谢规律、剂量的选择和剂量调整等方面具有重要意义。
综上所述，药理学临床前研究是研究药物在体内的作用机制、药代动力学、药效学、安全性评价等方面的学科，为药物的临床应用提供理论依据。
临床药物代谢动力学与药效学
药物的体内过程
药物的体内过程包括药物的吸收、分布、 生物转化和排泄。
一、吸收：指药物未经化学变化而进入血液 的过程。吸收部位有消化道、肌肉和皮下注 射部位、皮肤、粘膜、肺 等。 1、 消化道吸收主要有口腔、胃、小肠、 直肠。影响消化道吸收的主要因素有药物、 剂型、食物、消化道的功能状态、首过效应、 药物相互作用等。
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药物的体内过程
2、从肌肉和皮下注射部位吸收：药物吸收 速率与药物的水溶性和注射部位的局部血 流量有关。与口服给药相比，肌注吸收较 慢而完全，皮下注射的吸收均匀而缓慢。
3、从皮肤吸收：除小分子外，药物透皮吸 收速率主要决定于脂/水分配系数。皮肤 用药主要是发挥局部作用。
4、从肺吸收：吸入给药主要用于挥发性气 体麻醉药。
t1/2=0.693/K 反映药物从体内消除快慢的指标,
是制定给药方案的重要依据。一次给药 后经过3.32个t1/2体内剩10%，经过6.64 t1/2各体内剩1%。
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药代动力学基本概念
3、生物利用度(F)：药物吸收进入体内的速度与程度。 F = AUCiv×100% 影响F的因素: 1) 吸收前的药物降解; 2) 吸收后的首过
临床药物代谢动力学与 药效学
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药代动力学概述
药物代谢动力学一般简称为药代动力学 （pharmacokinetics,PK)，是将动力学原理应用 于药物的一门科学，主要是研究体内药物及其 代谢物随时间动态量变规律，即研究体内药物 的存在位置、数量与时间之间的关系，研究这 些动态行为如何影响药效，其本身又如何受药 物输入方式（剂型、剂量、给药途径等）以及 机体条件（种族、性别、年龄、疾病状况）的 影响。药代动力学原理对涉及药物的实验设计 及数据处理、对新药研制、药物制剂的体内质 量控制，特别是临床合理用药具有重要的实用 价值。
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体内药代动力学及药效学研究
中药药代动力学是指在中医理论的指导下，利用动力学原理和数学模型处理方法，定量描述中药有效成分、有效部位、单味中药和中药复方通过各种给药途径进入体内后的吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态变化规律，即研究给药后体内的药物位置、数量、疗效和时间之间关系的科学。
目前常用于研究中药制剂体内药物动力学的方法主要有：(1)以某一成分为代表研究体内药物动力学：它适用于化学成分比较明确的制剂；(2)生物药效法：包括药理效应法、药物累积法和效量半衰期法。
在本研究中，牡丹皮为组方中的君药，丹皮酚为其主要有效成分，因此，以血药浓度法测定血浆中代表成分丹皮酚的含量，并测定对豚鼠冠脉流量的增加百分率以考察其综合药效，从而将二者结合来考察通栓救心缓释微丸的体内药动学过程。
1．血药浓度法药物动力学研究将原料药粉按处方比例混合装胶囊作为参比制剂，受试与参比制剂的服用量均相当于丹皮酚500mg。
采用健康家犬进行交叉实验，受试制剂(T)与参比制剂(R)的药一时曲线如图9-30所示。
根据所测血药浓度结果，得到受试制剂的相对生物利用度为123. 08%。
2．生物效应法药物动力学研究离体豚鼠心脏冠脉流量实验具体方法‘3：为：取豚鼠( 300～350g)，雌雄兼用；击头处死后迅速取出心脏，按Langendoff法制备离体心脏，以氧饱和的任洛氏液(任洛氏液的配制：
NaCl 9g, KCl o．42g, NaHC()30．Sg, CaCl2 o．24g，葡萄糖lg，加蒸馏水至1 000ml）恒温、恒压灌流，待稳定后，从灌流系统中注入各组血清Iml，测定给药后5分钟内每分冠脉流量，计算给药后流量的最大增加百分
率，剂量一效应曲线、时间一效应曲线分别如图9-31、9-32所示，药动学参数结果见表9-11。