第二节 生物碱生物合成的基本原理
第九章 生物碱
四、来源于苯丙氨酸和酪氨酸的生物碱
苯丙氨酸
酪氨酸
（一）、苯丙胺类生物碱
麻黄
麻黄碱的功效
1、麻黄碱使心脏收缩有力，心输出量增加（增压作用）。
2、麻黄碱具有中枢神经兴奋作用，可引起失眠、神经过敏、不安等
症状。
3、麻黄碱可引起支气管扩张，用于治疗支气管哮喘病。
（二）苄基四氢异喹啉类生物碱
喹啉
异喹啉
Carl Meissner
1870年，毒芹碱化学结构确定，并且在1886年体外合成成功
德国化学家拉登堡
1925年，英国化学家罗宾逊确定吗啡结构
罗宾逊
吗啡
目前：
人们已经在植物中分离得到1872个骨架，21120个生物
碱。 人们已经阐明部分生物碱的酶促合成途径。 人们已经利用化学合成和细胞培养的方法来生产一些 生物碱。 许多生物碱药理机制得到比较深入的研究。
长春花碱 夹竹桃科植物长春花
长春花碱能与微管蛋白相结合，抑制微管的聚合，使分裂的细胞不能 形成纺锤体而终止分裂，从而可以抑制肿瘤细胞增殖。
（三）、色氨酸衍生的喹啉类生物碱
奎宁
茜草科植物金鸡纳树
奎宁能与疟原虫的DNA结合，形成复合物，抑制DNA的复制和RNA的转 录，从而抑制原虫的蛋白合成，达到杀死疟原虫的目的。
三、生物碱在植物生命活动中的作用
参与植物化学防御过程 很多种生物碱对昆虫有毒，或者对食草动物有毒,可以作 拒食剂。
低浓度的咖啡因可以杀死天蛾幼虫
羽扇豆碱具有拒食活性
四、生物碱的生理活性
1、抗肿瘤活性：喜树碱、长春花碱等 2、降血压、降血脂作用：蛇根碱、利血平、苦参碱等 3、对中枢神经系统的作用：吗啡、咖啡因等
石蒜（曼珠沙华 ）
天然药物化学教学大纲.pdf
《天然药物化学》教学大纲课程编号：总学时数：118学时（其中含实验52学时）学分：5.5学分适用对象：药学和制药工程专业考核要求：闭卷考试，理论成绩70%和实验成绩30%计入总分教材与主要参考书目教材：吴立军主编，《天然药物化学》 人民卫生出版社，2007年主要参考书目：徐任生主编，《天然产物化学》，科学出版社，1993年谭仁祥主编，《植物成分分析》，科学出版社，2002年姚新生主编，《超导核磁共振波谱解析》，中国医药科技出版社，1991年一、课程的性质和任务天然药物化学是一门应用现代化学、物理方法和理论研究天然药物有效成分的学科，是药学专业的必修专业课。
通过本课程的学习，使学生掌握天然药物化学的基本理论、基本知识和基本技能，并培养创新思维能力，能在药物研究与开发、生产、检验等领域从事新药开发、工艺改进、药品质量控制等方面工作的专业人才，适应我国社会主义现代化建设需要。
二、教学的目的与要求 在本学科的学习中，要求学生掌握天然药物化学各类成分结构类型、结构特点、理化性质、提取分离及结构鉴定的基本理论和方法。
了解重要类型成分的生物活性、构效关系及寻找天然药物中有效成分的途径，为今后从事天然药物有效成分的研究、生产和指导用药打下基础。
要求掌握一定量的专业英语词汇并能借助字典较快阅读专业英语文献。
三、学时分配湖校数字教学资源中心27.140四、教学中应注意的问题天然药物化学是理论和实践紧密结合的一门学科，在教学中药注重理论和实验并举。
并结合实际情况，及时更新教学内容。
五、教学内容、要点和课时安排第一章：总论 8课时第一节：绪论 （2）课时 天然药物化学的主要内容及其在药学事业中的地位，天然药物的研究发展概况、教学方法、课程安排和主要参考书。
第二节：生物合成 （1）课时 生物合成假说及途径。
第三节：提取分离方法 （3）课时 介绍天然药物中常见的化学成分和常用的提取、纯化及分离方法。
重点讲解色谱法在天然药物化学成分的分离和鉴定中的应用。
生物碱(天然药物化学课件)
（二）碳-氮键裂解反应
1.霍夫曼降解
胺与CH3I生成季铵盐，与碱加 热发生β-H消除，生成水、烯 和胺
O
N O
H
O O O
Me N
O
O
O
11
第一节
概述
Ssummary
2.冯布劳恩三级胺降解
三级胺与溴化氢，生成溴代烷 和二取代氨基氰化物
O Me
N O
O O
O
NMe
O MeO
O O
天然药物化学
生物碱 分类及生源途径
glc O
N
H
靛青苷
32
分类和 第二节 生源关系
Classification and resource
（二）色胺吲哚类
分子中残存色胺部分
NH2 N H
色胺
N
O
N H
N H3C
吴茱萸碱
33
分类和 第二节 生源关系
Classification and resource
（三）半萜吲哚类
色胺吲哚基础上连接异戊二烯
OH
1
2 CH3
HN CH3
,H2SO4
NH2
麻黄碱 （1R,2S）
伪麻黄碱 (1S,2S)
CH3
HN CH3
40
分类和 第二节 生源关系
Classification and resource
（二）萜类生物碱
1.单萜生物碱
环烯醚萜生物合成而来
O O
N
龙胆碱
41
分类和 第二节 生源关系
Classification and resource
N
苦参碱
22
分类和 第二节 生源关系
天然药物
现代定义
含负氧化态氮原子 的 天然有机体 -3 (胺，酰胺) -1 (N-氧物) NO2 (+3) NO2 (+1)
COOH NO2
动、植 霉菌 细菌 微生物 海洋
OCH3
环状化合物 排除 非环物 生物胺 氨基酸 (糖) 肽(除肽类生物碱) 蛋白 核酸 核苷酸 卟啉 Vitamins
马兜玲酸 II
1 [其它 ：亚胺] S N O
CH3 NMe
O
H H
O H OGlu
N-cyano-seco-pseudostrychnine
[其它 ： CN ]
Geneserine
[氮杂缩醛 / N CN ]
Xylostostidine
[酰胺 / 氮硫 杂缩醛 / 苷]
四. 植物界分布
规律 特征 分布
植物界
特殊类型、 主要类型生物碱 成分
NH2 H2O H O
HO HO HO HO +NH
HO 4
图1-2 由曼尼希反应生物合成的生物碱示例
HO NH2 HO N H H Ac OGlu O
HO
酪氨酸
CHO H
1
OGlu
HO
CH3O2C CH3O2C O
3
2 色氨酸 4
CHO H OGlu CH3O2C O N H NH2
+
Mannich反应
药物 (46% / 植物药)
• 6. 巨人
罗宾逊 (Robison R.) 巴特尔斯布 (Batlesby A.R.) 伍德沃尔德 (Woodward R.B.) 巴顿 (Barton D.H.R.)
1). 罗宾逊 (R. Robison)
托品酮的仿生合成
生物碱知识点总结
生物碱知识点总结一、生物碱的分类生物碱是一类具有碱性的有机化合物，通常可以根据其化学结构和来源进行分类。
1. 植物生物碱植物生物碱是植物体内含有的一类具有碱性的天然有机化合物，通常由植物通过生物合成途径合成。
植物生物碱的来源非常广泛，包括但不限于各类植物的根、茎、叶和果实等部位。
植物生物碱的种类非常丰富，包括吗啡类生物碱、喜树碱类生物碱、喜马拉雅星状体碱类生物碱、喍得卡碱类生物碱等。
2. 真菌生物碱真菌生物碱是真菌体内含有的一类具有碱性的天然有机化合物，通常由真菌通过生物合成途径合成。
真菌生物碱的来源主要包括但不限于霉菌、放线菌、酵母菌等。
真菌生物碱具有非常多样的化学结构和生物活性，包括但不限于环毛霉素、紫杉醇、青霉素、链霉素等。
3. 动物生物碱动物生物碱是动物体内含有的一类具有碱性的天然有机化合物，通常由动物通过生物合成途径合成。
动物生物碱的来源主要包括但不限于两栖动物、昆虫、海洋生物等。
动物生物碱具有非常多样的化学结构和生物活性，包括但不限于腺苷、肾上腺素、组胺、乙酰胆碱等。
二、生物碱的合成生物碱的合成是指通过化学合成或生物合成的方法获得生物碱化合物。
生物碱的合成途径主要包括天然合成、半合成和全合成。
1. 天然合成天然合成是指生物体内通过生物代谢途径合成生物碱化合物。
天然合成通常由生物体内的酶或酶系催化一系列化学反应生成生物碱化合物。
天然合成的生物碱通常具有高度的立体选择性、反应特异性和效率性。
2. 半合成半合成是指通过对天然生物碱进行结构改造和功能调整而获得新的生物碱化合物。
半合成通常通过化学合成和生物技术手段对天然生物碱进行修饰和改造，以获得更具有药物活性和生物效应的化合物。
3. 全合成全合成是指通过合成化学方法获得生物碱化合物。
全合成通常通过有机合成化学的手段构建生物碱的骨架结构，再通过适当的官能团化学修饰和官能团保护，最终获得目标生物碱化合物。
三、生物碱的生物活性生物碱具有多种生物活性，通常具有显著的药用价值和生物效应。
第二章生物碱(Alkaloids)
〔3〕苦参生物碱的提取分别：见参考书
2．麻黄：麻黄科草麻黄、 中麻黄、木贼麻黄
〔1〕主成分结构与性质：
a〕麻黄生物碱：主要有左 旋麻黄碱，右旋伪麻黄碱 ，左旋N-甲基麻黄碱，右 旋N-甲基伪麻黄碱，左旋 去甲基麻黄碱，右旋去甲 基伪麻黄碱。
缓冲碱液替代水铺板〔0.1%～ 0.5mol\L),克制拖尾。或在展开剂中参 与二乙胺；氧化铝作吸附剂，多分别亲 脂性较强的生物碱。 分别亲脂性的生物碱多用亲脂性的混合 溶剂。
分别季铵碱多用正丁醇-冰醋酸-水系 统，
显色：常用改良碘化铋钾，显橘白色
3.纸色谱：
以水为固定相的正相纸色谱。常用正 丁醇-冰醋酸〔或盐酸〕-水为活动相。另 外，可用多层缓冲纸色谱停止PH梯度层 析。当生物碱以分子形状层析时，活动相 偏碱性亲脂性，实践运用时，以非水的甲 酰铵作固定相。
碱转化为盐酸盐。
〔2〕溶剂法：用正丁醇、异戊醇，或氯仿-甲 醇混合液萃取。
二、生物碱的分别 1、不同类别生物碱的分别： 应用碱性不同及特殊功用基分红几大类。 2、应用碱性差异： 将生物碱混合物溶于酸水中，逐渐加碱， 每调理一次，用氯仿萃取，那么生物碱依照碱 性由弱到强被依次提出。将生物碱溶于无机溶 剂中，用PH由高到低的酸性缓冲液依次萃取， 生物碱由强到弱被依次萃取出。 3.应用生物碱或盐的溶解度不同。
第二章生物碱（ Alkaloids）
2021年7月24日星期六
学习目的 1.掌握生物碱的基本概念。 2.熟习生物碱的结构。掌握吡啶类、异喹啉类
、莨菪烷类、吲哚类、无机胺类的结构特征。 3.掌握生物碱的性质。
重点：生物碱的概念、结构类型、理化性质〔碱 性、溶解性、沉淀反响〕。 难点：结构类型、生物碱的碱性。
第十章一-三节生物碱的结构与分类
在不同植物中的分布
植物中生物碱含量的多少差异极大，如 金鸡纳树皮中生物碱含量在1.5％以上，而长 春花中长春新碱含量仅百万分之一，美登木 中美登木碱含量仅千万分之二。 一般植物中含生物碱量达到千分之一以上 就算比较高了。
影响生物碱含量的因素
同科同属植物，甚至同种植物中，生物碱的 有无及含量高低还受生长环境、季节等因素的影 响。如欧洲产的麻黄，麻黄碱的含量很低，而我 国产的则含量较高。而产于山西大同附近的麻黄 又较其他地区为高，可达1.6％，并且以秋末冬初 采收的含量最高。
形成真生物碱的氨基酸及生物碱含氮母核类型
鸟氨酸：吡咯类、吡咯里西啶类、莨菪烷类； 赖氨酸：哌啶类、吲哚里西啶类、喹喏里西啶类； 苯丙氨酸-酪氨酸：苯丙胺类、苄基苯乙胺类、异喹 啉类、吐根碱类。 色氨酸：吲哚类 邻氨基苯甲酸：喹啉类、吖啶酮类、喹唑啉类； 组氨酸：咪唑类。
2、氮原子存在的主要杂环母核进行分类
二、莨菪烷类生物碱
这类生物碱大多数是由莨菪烷衍生的氨基醇和 不同有机酸缩合成酯，有一元酯和二元酯，亦有 以非酯形式存在。莨菪烷上的醇羟基多在3位， 有平伏羟基和直立羟基之分，前者为莨菪醇，后 者为伪莨菪醇。 这类生物碱主要存在于茄科、旋花科、高根科 和红树科。
三、哌啶类生物碱
这类生物碱主要为哌啶衍生的生物碱，亦有 一些是由吡啶衍生的。数目较多，主要的可分为 几小类 （一）哌啶和吡啶 （二）吲哚里西啶类 （三）喹喏里西啶类
一 、吡咯生物碱 二、莨菪烷类生物碱 三、哌啶类生物碱 四、喹啉类生物碱 五、吖啶酮类生物碱 六、喹啉唑类生物碱 七 、咪唑类生物碱 八、异喹啉类生物碱 九 、吲哚类生物碱 十、嘌呤及黄嘌呤类生物碱 十一、大环类生物碱 十二、萜类生物碱 十三 甾体类生物碱 十四、有机胺类生物碱
天然药物化学课程教学大纲
第四节醌类化合物的结构鉴定
1、醌类化合物的的紫外光谱
2、醌类化合物的红外光谱
3、醌类化合物的 H-NMR谱
4、醌类化合物的 C-NMR谱
5、醌类化合物的2D-NMR
6、醌类化合物的MS
7、醌类化合物衍生物的制备
8、结构研究实例
第五节醌类化合物的生物活性
1、泻下作用
2、抗菌作用
3、抗肿瘤作用
【课程容】
第一节生物碱生物合成的基本原理
第二节生物碱的分类、生源关系及其分布
1、有机胺类生物碱
2、吡咯类生物碱
3、哌啶类生物碱
4、托品类生物碱
5、喹啉类生物碱
6、吖啶类生物碱
7、异喹啉类生物碱
8、吲哚类生物碱
9、咪唑类生物碱
10、喹唑酮类生物碱
11、嘌呤及黄嘌呤类生物碱
12、萜类生物碱
13、甾体类生物碱
实验目的：实训目的：
实验容：实训容：
五、建议教学方法
开发化教学法
六、答疑安排
主要在课间、课外进行。可以一对一和一对多直接交流，也可以互联网为手段，随时进行网上辅导。
七、素质考试方式及试题库
素质考试方式：闭卷与开卷相结合形式（闭卷占50%，开卷占50%）
试题库：见素质考试试题库
八、所需教学条件
1.教学设备
1、萜类的提取
2、萜类的分离
第四节萜类化合物的检识与结构测定
1、波谱法在萜类结构鉴定中的应用
2、结构鉴定实例
第五节挥发油
1、概述
2、挥发油的性质
3、挥发油的提取
4、挥发油成分的分离
5、挥发油成分的鉴定
第七章 三萜及其苷类
【学时】5学时
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（一） 环合反应
一级环合反应（氨基酸 一级环合反应（氨基酸 N-杂环）
次级环合反应：已具备氮杂环生 次级环合反应：已具备氮杂环生 物碱的再环合
1．一级反环合反应
内酰胺形式： 内酰胺形式：主要限于肽类生物碱的 生物合成。 希夫碱形式 曼尼希氨甲基化形式 加成反应： 加成反应：亲核氨基与芳香或醌类体 系中亲电中心发生加成, 系中亲电中心发生加成,氮与芳环连 接,然后脱一分子氢. 然后脱一分子氢.
生物碱生物合成的研究意义
生物碱生物合成基本原理的研 究，不仅揭示了其在植物体中 形成、转化的实质，而且对于 生物碱的结构改造、仿生合成 均有着极其重要的指导意义。
小结：了解生物碱生物合成的基本原 小结： 理
生物碱生物合成的化学原理
环合反应 C-O键、C-C键和C-N键的裂解与形 键、C 键和C 键的裂解与形 成反应 重排 消除 取代基的形成、增减、转化
酚氧化偶联的过程： 酚氧化偶联的过程：
1）酚自由基形成 2）自由基偶联 3）再芳香化 烯醇化烯醇化-再芳香化：偶联位置上有氢 C-C键迁移-再芳香化 键迁移C-C键裂解-再芳香化 键裂解-
酚氧化偶联的过程： 酚氧化偶联的过程：
1）酚自由基形成 2）自由基偶联 3）再芳香化 烯醇化-再芳香化：偶联位置必须有氢 烯醇化-再芳香化：偶联位置必须有氢 C-C键迁移-再芳香化：偶联位置无氢，有 键迁移-再芳香化：偶联位置无氢，有 时须经先重排再芳香化（四氢异喹啉类） C-C键裂解-再芳香化：偶联位置无氢，有 键裂解-再芳香化：偶联位置无氢，有 时须经C 时须经C-C键先裂解再芳香化。
②亚胺盐的次级环合反应：形成 亚胺盐的次级环合反应： 亚胺盐，往往是生物碱生物合 成中次级环合的有利结构单元， 如由吡咯亚胺盐形成托品烷类 生物碱。主要发生在石松碱类 生物碱的合成中。
（二） C-N键的裂解
内酰胺开环：最简单的Ｃ－Ｎ键裂解 内酰胺开环：最简单的Ｃ－Ｎ键裂解 是内酰胺开环反应。在某些情况下， 仲胺可通过氧化转化成内酰胺，再进 行Ｃ－Ｎ键的裂解。或具有氮杂缩醛 的化合物也可发生Ｃ－Ｎ键的裂解。 Hofmann降解和vonBraun降解 Hofmann降解和vonBraun降解：这是生 降解和vonBraun降解：这是生 物碱的两个降解反应。在生物体内同 样可以进行这两种反应。
CHO ＋ HN
＋
C：
_ -OH+
C
CH
N
在生物碱的曼尼希缩合反应中， 提供负碳离子（即亲核试剂）者 常为芳香碳。 苄基异喹啉和吲哚生物碱的生物 合成中，很多一级环合都是通过 曼尼希缩合而完成的。
综上所述，氨基和羰基反应体 综上所述，氨基和羰基反应体 是生物碱生物合成中最重要的 形成N 形成N-杂环体系的前体物。这 中间希夫碱形成和曼尼希缩合 所需的醛类（羰基级环合反应（生物碱之 次级环合反应（生物碱之 间形成新的生物碱）
①酚氧化偶联反应 ②亚胺盐的次级环合反应
①酚的氧化偶联反应
反应过程为含酚羟基化合物在植物 体内被氧化形成自由基，两个自由 基经偶联，再芳香化。
自由基偶联（配对）：形成新的C 自由基偶联（配对）：形成新的C）： C键、C-O键、C-N键。 键、C 键、C 分子间配对 分子内配对 偶联方式：邻 对偶联（苄基四氢 偶联方式：邻-对偶联（苄基四氢 异喹啉类 吗啡碱类；邻 吗啡碱类；邻-邻偶 联：苄基四氢异喹啉类 阿朴 菲类；邻碳偶联
2、次级环合反应（生物碱之 次级环合反应（生物碱之 间形成新的生物碱）
①酚氧化偶联反应 ②亚胺盐的次级环合反应
酚氧化偶联的过程： 酚氧化偶联的过程：
1）酚自由基形成 2）自由基偶联 3）再芳香化 烯醇化烯醇化-再芳香化：偶联位置上有氢 C-C键迁移-再芳香化 键迁移C-C键裂解-再芳香化 键裂解-
内酰胺形式： 内酰胺形式：主要限于肽类生物碱的 生物合成。 希夫碱形式 曼尼希氨甲基化反应形式 加成反应形式： 加成反应形式：亲核氨基与芳香或醌 类体系中亲电中心发生加成, 类体系中亲电中心发生加成,氮与芳 环连接,然后脱一分子氢. 环连接,然后脱一分子氢.
形成希夫碱
希夫碱（Schiff）形成反应：氨基 希夫碱 （ Schiff） 形成反应 和羰基加成后脱水形成希夫碱：
生物碱生物合成的化学原理
环合反应 C-O键、C-C键和C-N键的裂解与形 键、C 键和C 键的裂解与形 成反应 重排 消除 取代基的形成、增减、转化
（一） 环合反应
一级环合反应（氨基酸 一级环合反应（氨基酸 N-杂环）
次级环合反应：已具备氮杂环生 次级环合反应：已具备氮杂环生 物碱的再环合
1．一级反环合反应
第二节 生物碱生物合成的基本原理
生物碱生物合成的前体（初始物） 生物碱生物合成的前体（初始物）
氨基酸：在生物碱的生物合成中， 氨基酸：在生物碱的生物合成中，主要的 初始物是氨基酸。 初始物是氨基酸。参与生物碱生成的主要 氨基酸有：鸟氨酸、脯氨酸、赖氨酸、 氨基酸有：鸟氨酸、脯氨酸、赖氨酸、苯 丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸等。 丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸等。 氨基酸的衍生物（代谢产物）： ）：邻氨基苯 氨基酸的衍生物（代谢产物）：邻氨基苯 甲酸、 甲酸、烟酸 甲戊二羟酸：来源于异戊烯的萜类生物碱 和甾体生物碱 醋酸酯
H R H H R' -H2O R N H C R' N： + C O
通过希夫碱形式发生一级环合反应 的生物碱有：吡咯、莨菪烷、哌啶、 喹诺里西丁类。
曼尼希氨甲基化反应
醛、胺和负碳离子（在酸性条件下可 生成含活泼氢的化合物）发生缩合的 反应为曼尼希氨甲基化反应。结果是 活泼氢被氨甲基取代，得到曼尼希碱：