LIG4基因突变导致慢性腹泻1例报告并文献复习
SOD1基因p.H44R罕见位点突变致肌萎缩侧索硬化症1例报告并文献复习
SOD1基因p.H44R罕见位点突变致肌萎缩侧索硬化症1例报告并文献复习王雅欢，杨偲，刘洪雨，何金婷，王姣琦摘要：目的探讨SOD1基因常见突变位点的临床特点，为肌萎缩侧索硬化症（ALS）的早期识别、诊断及病程评估提供帮助。
方法回顾性分析1例SOD1基因第二外显子c.131A>G:p.H44R突变致ALS患者的临床资料及基因检测结果，并结合文献讨论。
结果本例患者以右下肢疼痛、无力伴肌肉萎缩起病，感觉系统无阳性体征，肌电图提示未受累肢体出现亚临床的神经源性改变，经全外显子测序发现SOD1基因第二外显子c.131A>G:p.H44R突变，该变异为罕见变异。
结论ALS早期诊断困难，不同基因位点突变致ALS的临床表现存在差异。
基因检测可辅助诊断，在疾病早期具有一定鉴别意义。
关键词：肌萎缩侧索硬化；运动神经元病；临床分型；基因型中图分类号：R744.8 文献标识码：AAmyotrophic lateral sclerosis caused by a rare mutation in the SOD1 gene at p. H44R locus： a case report and lit⁃erature review WANG Yahuan，YANG Si，LIU Hongyu，et al.（Fourth Inpatient Area of Department of Neurology，China-Japan Union Hospital of Jilin University， Changchun 130033， China）Abstract：Objective This study aims to explore the clinical characteristics of common mutation sites in the SOD1 gene and provide assistance for the early identification, diagnosis, and course evaluation of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Methods The clinical data and genetic testing results of a patient with ALS caused by the c.131A>G:p.H44R muta⁃tion in the second exon of the SOD1 gene were retrospectively analyzed and discussed in conjunction with the literature. Results The patient presented with pain and weakness in the right lower limb accompanied by muscle atrophy. No posi⁃tive signs were observed in the sensory system. The electromyogram revealed subclinical neurogenic changes in the unaf⁃fected limbs. Whole-exome sequencing identified a rare mutation in exon c.131A>G:p.H44R of the SOD1gene. Conclusion Early diagnosis of ALS is challenging, and the clinical manifestations vary depending on the gene site muta⁃tions. Genetic testing can assist in diagnosis and has significant identification value in the early stages of the disease.Key words：Amyotrophic lateral sclerosis；Motor neuron disease；Clinical classification；Genotype运动神经元病（motor neuron disease，MND）是一组起病隐匿的慢性进行性神经系统变性疾病，病因尚不十分清楚，可能与遗传或环境因素相关。
COL2A1基因变异相关腭裂1例报告并文献复习
doi:10.3969/j.issn.1000-3606.2021.03.006COL2A1基因变异相关腭裂1例报告并文献复习新春梅花张艳波王美琪内蒙古医科大学附属医院新生儿科（内蒙古呼和浩特 010050）摘要：目的探讨腭裂患儿的临床特征及致病基因。
方法回顾分析1例COL2A1基因变异腭裂患儿的临床资料，并复习c.2292delA变异相关腭裂相关文献。
结果患儿男，生后即发现上腭畸形，临床表现有双眼略凸出、哭声低哑、喉中痰鸣、呼吸阵发性急促有吐沫、下颌小、舌短、软腭及悬雍垂裂、硬腭部分裂开。
全外显子组基因靶向捕获-高通量测序示患儿COL2A1基因存在c.2292delA移码缺失变异。
文献复习发现，COL2A1基因移码变异已在人类基因变异数据库（HGMD）和ClinVar中报道，但本例患儿的变异位点未有报道，在正常人群数据库gnomAD、千人数据库和ExAC数据库中也均未被收录，为罕见变异。
结论COL2A1基因变异c.2292delA相关腭裂较罕见，基因检测可协助诊断。
关键词：腭裂；COL2A1基因；基因变异；新生儿Cleft palate associated with COL2A1 gene mutation:a case report and literature review XIN Chun, MEI Hua, ZHANG Yanbo, WANG Meiqi (Department of Pediatric, The Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010050, Inner Mongolia, China)Abstract: Objective To explore the clinical features and pathogenic genes of cleft palate in children. Methods The clinical data of cleft palate associated with COL2A1 gene variation in a child was retrospectively analyzed, and the related literature of cleft palate with c.2292delA variation was reviewed. Results The male patient was found to have an upper palate deformity immediately after birth. The main clinical manifestations were slightly protruding eyes, hoarse cry, sputum in the throat, paroxysmal rapid breathing with spitting, small jaw, short tongue, soft palate and uvula cleft, and partly cracked hard palate. Whole exome gene targeted capture high-throughput sequencing showed a c.2292delA frameshift deletion mutation in COL2A1 gene. Literature review found that COL2A1 frameshift mutation has been reported in human genetic variation database (HGMD) and ClinVar, but the mutation site of this case has not been reported, Also it has not been included in normal population database gnomAD, thousand person database and ExAC database and it is a rare mutation. Conclusion Cleft palate associated with COL2A1 gene variation (c.2292delA) is rare, and genetic testing can assist in diagnosis.Key words:cleft palate; COL2A1 gene; genetic mutation; neonate唇腭裂是最常见的出生缺陷之一，其发病率随种族和地域不同而有明显变化。
原发性免疫缺陷病
PID分类（2）：具有综合征特点的联合免疫缺陷
（2）具有综合征特点的联合免疫缺陷
①免疫缺陷伴先天性血小板减少症
Wiskott-Aldrich综合征（WAS失功能突变）、WIP缺陷、ARPC1B缺陷
②DNA修复缺陷
包括毛细血管扩张性共济失调综合征（AT基因突变）、毛细血管扩张性共济失调样 疾病（MRE11突变）、Nijmegen断裂综合征（NBS1基因突变）、Bloom综合征 （DNA螺旋酶Ql样物即BLM基因突变）、伴着丝点不稳定和面部异常的免疫缺陷综 合征（包含ICF1-ICF4四种）、PMS2缺陷，或称错配修复缺陷导致类别转换重组障 碍。RNF168缺陷、MCM4缺陷、连接酶1缺陷（LIG1）、聚合酶ε亚单位1/2缺陷、 NSMCE3缺陷、NSMCE3缺陷、GINS1缺陷。均为常染色体隐性（AR）遗传
易患肿瘤
• 淋巴瘤 • 白血病 • 其他肿瘤：皮肤癌、肺癌、脑部肿瘤等
其他临床表现
• 家族史：约30%PID病人有家族史 • 生长发育迟缓：如严重联合免疫缺陷病 • 肝脾淋巴结肿大：如淋巴增殖类疾病 • 扁桃体/淋巴结缺如：如无丙种球蛋白血症
实验室过筛检查
■ B细胞缺陷 - 血清IgG， IgM， IgA水平 - 疫苗抗体反应 - IgG亚类 - 外周血B 细胞计数（CD19 or CD20）
①I型干扰素病：Aicardi-Goutieres综合征I型、 RNASEH2B、RNASEH2C、RNASEH2A缺陷等； ②炎症小体相关性疾病：家族性地中海热 （MEFV）；甲羟戊酸激酶缺陷（高IgD综合征）； Muckle-Wells综合征；家族性寒冷性自身炎性综 合征（CIAS）；新生期多系统炎症疾病（ NOMID）或婴儿期慢性神经表皮关节（CINCA ）综合征；NLRP1缺陷； ③非炎症小体相关性疾病：肿瘤坏死因子受体相 关的周期热综合征（TRAPS）、化脓性无菌性关 节炎-脓皮病性坏疽-痤疮综合征、Blau综合征、 慢性复发性多灶性骨髓炎及先天性红细胞生成异 常性贫血（Majeed综合征）等；共37种
白介素-10受体A基因突变致新生儿极早发炎性肠病2例
Vol.41No.3Mar.2021上海交通大学学报（医学版）JOURNAL OF SHANGHAI JIAO TONG UNIVERSITY (MEDICAL SCIENCE)白介素-10受体A 基因突变致新生儿极早发炎性肠病2例谢雨婕，谢利娟，朱天闻，王依闻上海交通大学医学院附属新华医院新生儿科，上海200092［摘要］病例1：男，36d ，2019年4月因“反复腹泻伴便血14d ”就诊。
查体见营养不良，口腔散在溃疡，肛周红肿，有波动感。
入院后行肛周引流术。
结肠镜检查见全结肠多发溃疡隆起性病变，基因检测提示白介素-10受体A 基因突变（c.301C>T ，c.537G>A ），诊断为极早发炎性肠病。
家长选择姑息治疗，自动出院。
随访至6月龄时患儿存活，生长发育迟缓，临床症状无好转。
病例2：男，9d ，2019年11月以“发热伴咳嗽半天”就诊。
患儿入院后出现反复腹泻，炎症指标进行性升高，常规抗生素治疗效果不佳。
结肠镜检查提示结肠散在小溃疡，基因检测结果显示有白介素-10受体A 基因复杂杂合突变（c.106G>A ，c.299T>G ）。
患儿口服沙利度胺后肠道炎症改善，仍间断腹泻，肛周脓肿未见明显好转。
随访至4月龄时拟行造血干细胞移植。
［关键词］白介素-10受体A ；极早发炎性肠病；新生儿；基因突变［DOI ］10.3969/j.issn.1674-8115.2021.03.023［中图分类号］R446.6［文献标志码］BStudy on interleukin -10receptor A gene mutations -induced neonatal very early onset inflammatory bowel disease in 2infantsXIE Yu -jie,XIE Li -juan,ZHU Tian -wen,WANG Yi -wenDepartment of Neonatology,Xinhua Hospital,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai 200092,China[Abstract ]In April,2019,a 36-day-old boy having presented chronic bloody diarrhea for 14d went to hospital.He developed oral ulcer and perianalabscess,and was taken to surgery.The colonoscopy showed severe ulcerations with granuloma in colon and superficial ulceration in ileum.Genetic analysis of the patient showed compound heterozygous mutations in interleukin-10recepter A (IL-10RA )gene mutation (c.301C>T,c.537G>A )and the patient was diagnosed with very early onset inflammatory bowel disease (VEO-IBD).Significant growth failure,chronic diarrhea and perianal abscess was administered when he was 6months old.The patient 2was a 9-day-old boy and presented fever and cough.Chronic diarrhea and perianal abscess were noted after admission,which didn 't respond to broad-spectrum antibiotics.The colonoscopy showed small ulcers in the colon and histology showed chronic active inflammation with cryptitis and granuloma in the colon,consistent with Crohn 's disease.IL-10RA gene (c.106G>A,c.299T>G )deficiency was confirmed by sanger sequencing.Thalidomide were used to control intestinal inflammation and hemopoietic stem cell transplantation was planned to be performed at the age of 4months.[Key words ]interleukin-10receptor A (IL-10RA );very early onset inflammatory bowel disease (VEO-IBD);neonate;gene mutation炎性肠病（inflammatory bowel disease ，IBD ）为免疫失调所致慢性肠道炎性疾病，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis ，UC ）、克罗恩病（Crohn disease ，CD ）和未分型IBD 。
Lynch综合征1例
叶消化肿瘤杂志渊电子版冤曳圆园21年12月第13卷第4期允阅蚤早韵灶糟燥造渊耘造藻糟贼则燥灶蚤糟灾藻则泽蚤燥灶冤袁December圆园21袁灾燥造13袁晕燥援4Lynch综合征1例丁伟杰袁李庆贤东莞市人民医院普济院区普外科二区袁广东东莞523045
揖摘要铱目的Lynch综合征又名遗传性非息肉病性结直肠癌袁是由MS2的胚系突变导致微卫星不稳定性渊microsatelliteinstability袁MSI冤而引起的常染色体显性遗传性癌症易感性疾病遥MSH2失活引起DNA错配修复袁造成MSH2蛋白表达缺失袁出现致病变异遥Lynch综合征是最常见的遗传性结肠癌易感综合征袁占比高达2%~5%且患者平均发病年龄较为年轻渊40~50岁冤袁其结直肠癌及其他恶性肿瘤的患病风险也大大增加,例如胃癌尧大肠癌尧子宫内膜癌等遥对于Lynch综合征的筛查与诊疗一直是临床上难以解决的问题遥本文通过1例确诊Lynch综合征病例展开讨论Lynch综合征的诊断手段及其原理遥
揖关键词铱Lynch综合征曰结直肠癌曰错配修复基因曰微卫星不稳定
Lynchsyndrome:onecasereportDingWeijie,LiQingxianTheSecondDepartmentofGeneralSurgery,PujiDistrictofDongguanPeople'sHospital,Dongguan523045,Guangdong,China揖粤遭泽贼则葬糟贼铱Lynchsyndrome(LS)袁hasbeenknownashereditarynon-polyposiscolorectalcancer,anautosomaldominantinheriteddiseasewhichiscausedbymicrosatelliteinstabilityofMS2germlinemutation.LSisthemostcommonhereditarycolorectalcancersyndrome,accountingforashighas2%~5%,andtheaverageageofonsetisrelativelyyoung(40~50yearsold).LSplacesthepatientsathigherriskofcolorecalcancerandothermalignanttumors.ThescreeninganddiagnosisofLSisalwaysdifficultproblemtosolveinclinical.ThispaperdiscussesthediagnosticmethodsandprinciplesofLSthroughaconfirmedLScase.揖运藻赠憎燥则凿泽铱Lynchsyndrome;Colorectalcancer;Mismatchrepairegene;Microsatelliteinstability
侵袭性系统性肥大细胞增生症伴KIT_D816V_突变1例并文献复习
第59卷 第4期2023年08月青岛大学学报(医学版)J O U R N A LO FQ I N G D A O U N I V E R S I T Y (M E D I C A LS C I E N C E S)V o l .59,N o .4A u gu s t 2023㊃经验介绍㊃[收稿日期]2022-06-23; [修订日期]2023-02-17[基金项目]山东省自然科学基金资助项目(Z R 2019MH 096)[第一作者]吴春燕(1993-),女,硕士研究生㊂[通信作者]吴少玲(1971-),女,博士,主任医师,硕士生导师㊂E -m a i l :q d w u s h a o l i n g@163.c o m ㊂顾华丽(1973-),女,博士,主任医师,硕士生导师㊂E -m a i l :q d gu h u a l i @163.c o m ㊂侵袭性系统性肥大细胞增生症伴K I T D 816V 突变1例并文献复习吴春燕1,武智敏1,周春晓1,吴少玲2,顾华丽3(青岛大学,山东青岛 266071 1 医学部; 2 附属医院血液内科; 3 附属医院急诊科)[摘要] 目的 探讨侵袭性系统性肥大细胞增生症伴K I T D 816V 突变的临床特点㊁诊治方法和经验㊂方法报告1例侵袭性系统性肥大细胞增生症伴K I T D 816V 突变病人临床资料,并复习相关文献,总结其病因㊁临床特点㊁诊治经过及治疗经验㊂结果 病人经伊马替尼及阿伐替尼治疗后症状稍有改善㊂结论 侵袭性系统性肥大细胞增生症伴K I T D 816V 突变病例较为少见,容易漏诊,应尽早明确分型诊断以指导治疗㊂[关键词] 肥大细胞增生症,系统性;阿伐替尼;病例报告[中图分类号] R 551.3 [文献标志码] B [文章编号] 2096-5532(2023)04-0607-03d o i :10.11712/jm s .2096-5532.2023.59.132[开放科学(资源服务)标识码(O S I D )][网络出版] h t t ps ://l i n k .c n k i .n e t /u r l i d /37.1517.R.20230925.1224.006;2023-09-27 08:47:20A G G R E S S I V ES Y S T E M I C M A S T O C Y T O S I S W I T H K I T D 816V M U T A T I O N :A C A S E R E P O R T A N D L I T E R A T U R E R E V I E WWUC h u n y a n ,WUZ h i m i n ,Z H O UC h u n x i a o ,WUS h a o l i n g ,G U H u a l i (D e p a r t m e n t o fM e d i c i n e ,Q i n g d a oU n i v e r s i t y ,Q i n g -d a o 266071,C h i n a)[A B S T R A C T ] O b je c t i v e T o i n v e s t i g a t e t h e c l i n i c a lf e a t u r e s ,d i ag n o s i s a n d t r e a t m e n tm e th o d s ,a n d e x p e ri e n c e o f a g g r e s s i v e s y s t e m i cm a s t o c y t o s i sw i t h K I T D 816V m u t a t i o n . M e t h o d s T h i s a r t i c l e r e p o r t s a p a t i e n tw i t h a g g r e s s i v e s y s t e m i cm a s t o c y t o s i s w i t h K I T D 816V m u t a t i o na n d c o n d u c t s a l i t e r a t u r e r e v i e wt o s u mm a r i z e i t s e t i o l o g y ,c l i n i c a l f e a t u r e s ,d i a gn o s i s ,a n d t r e a t m e n t e x p e r i e n c e . R e s u l t s T h e p a t i e n tw a s i m p r o v e d s l i g h t l y a f t e r t r e a t m e n tw i t h i m a t i n i b a n d a v a p r i t i n i b . C o n c l u s i o n A g gr e s s i v e s y s t e m i c m a s t o c y t o s i sw i t h K I T D 816V m u t a t i o n i s r e l a t i v e l y r a r e i nc l i n i c a l p r a c t i c e ,w h i c ho f t e n l e a d s t om i s s e dd i a gn o s i s ,a n d t y p i n g a n dd i a g n o s i s s h o u l db e c o n f i r m e d a s e a r l y as p o s s i b l e t o g u i d e t r e a t m e n t .[K E Y W O R D S ] m a s t o c y t o s i s ,s y s t e m i c ;a v a p r i t i n i b ;c a s e r e po r t s 肥大细胞增生症是一组以异常肥大细胞的克隆性增生以及异常肥大细胞在皮肤和(或)不同的皮肤外器官中积累而引起的异质性疾病,而系统性肥大细胞增生症(S M )是其中的一大类疾病㊂2017年修订的世界卫生组织(WHO )分类将肥大细胞增生症列为一个独立的疾病类型,S M 又可划分出5种亚型,即惰性系统性肥大细胞增生症(I S M )㊁冒烟型系统性肥大细胞增生症(S S M )㊁侵袭性系统性肥大细胞增生症(A S M )㊁伴发其他克隆性血液病的系统性肥大细胞增生症(S M -A HN )和肥大细胞白血病(M C L )[1]㊂S M 病人极为罕见,目前国内报道仍以个案为主㊂本文对我院收治1例K I T D 816V 突变阳性的A S M 病例进行分析,并复习相关文献,总结其病因㊁临床特点㊁诊治经过及治疗经验㊂1 病例报告病人,男,77岁㊂于2022年3月29日因乏力1月就诊于青岛大学附属医院血液内科门诊㊂病人1月前间断出现四肢乏力,无胸闷气促,无咳嗽㊁咳痰,无呼吸困难,无恶心呕吐,无胸闷㊁心悸,无腹痛㊁腹泻,无尿频㊁尿急㊁尿痛等不适㊂否认食物药物等过敏史㊂查体:神志清楚,精神状态良好;贫血貌,睑膜苍白,巩膜无黄染;心肺听诊无异常,腹软㊁无压痛及反跳痛,肝缘肋下未扪及,脾缘肋下未扪及,双肾区无叩击痛,双下肢轻度凹陷性水肿㊂实验室检查示:白细胞计数5.78ˑ109/L ,红细胞计数2.81ˑ1012/L ,血红蛋白86g /L ,血小板203ˑ109/L ,红细胞沉降率42mm /1h ;血钙水平2.20mm o l /L ;血免疫球蛋白λ轻链2.24g /L ,κ轻链/λ轻链1.16;尿免疫球蛋白κ轻链34.00m g /L ,免疫球蛋白L 轻链10.60m g /L ㊂脊柱㊁骨盆㊁头颅D R 正侧位检查示:脊柱㊁骨盆㊁头颅板障密度增高㊂骨髓涂片检查示:增生不良骨髓象,粒红两系增生欠佳,巨核细胞数量可,血小板易见㊂骨髓活检病理示:骨髓细胞容积80%,间质纤维增生明显,内见可识别粒红系细胞,比例大致正常,均偏成熟;巨核细胞可见,呈分叶核;骨小梁间见一类细胞呈片状增生,比例升高,核呈卵圆形,胞浆透亮或有颗粒感,H E 染色不易确切分类(图1)㊂特殊染色:网状纤维(M F3级),普鲁士蓝(-),M a s s o n 染色胶原化分级2级㊂骨髓内片状增生细胞免疫组化示:C D 117(+),C D 25(+),C D 2(+),C D 68(部分+),髓过氧化物酶粒细胞(-),L y s o z y m e 粒细胞(-),特殊染色甲苯胺蓝(+)㊂结合形态学及免疫组化结果,提示骨髓内片状增生细胞为肿瘤性肥大细胞,倾向S M ㊂骨髓流式细胞学检查:成熟淋巴细胞0.3036,髓系原始细胞0.0004,幼稚及成熟粒细胞0.5566,成熟单核细胞0.0394,幼稚红细胞0.0262,B 祖Copyright ©博看网. All Rights Reserved.608青 岛 大 学 学 报 (医 学 版)59卷细胞0.0021,嗜酸细胞0.0049,肥大细胞占有核细胞比例为3.26%㊂脱氧核糖核酸测序C -K I T (E X O N 17)突变检测示:K I T D 816V 阳性,融合基因初筛复查E T V 6-P D G F R A 阴性;细胞分子遗传检查染色体未见异常㊂根据2017修订版WHOS M 诊断标准确诊A S M ㊂予甲磺酸伊马替尼片400m g 每天1次口服治疗㊂伊马替尼是美国食品药品监督管理局(F D A )批准,用于治疗A S M 中K I T D 816V 未突变或突变状态未知的成人病人的药物[2-3]㊂本文病人基因检测提示K I T D 816V 阳性,由于K I T D 816V阳性病人常对伊马替尼耐药[4],遂改为阿伐替尼40m g 每天1次口服治疗㊂病人口服阿伐替尼治疗1个月后,精神㊁饮食㊁睡眠较前好转,未表现出明显的药物不良反应㊂因病人个人原因未再使用阿伐替尼,后未再规范随访㊂①H E 染色,放大100倍;②H E 染色,放大400倍㊂图1 病人骨髓活检病理2 讨 论S M 是一种非常罕见的克隆性血液系统肿瘤,目前S M的发病率尚不确切,但肥大细胞增生症的患病率估计为1/10000[5],成人病人常表现为S M [6],儿童则主要表现为皮肤肥大细胞增生症[7-9]㊂A S M ㊁S M -A HN ㊁M C L 被称为晚期S M (A d v S M )[10]㊂S M 的预后及治疗与疾病的分型密切相关[11-14],其中A S M 的预后较差,诊断过程耗费时间长,病情进展快,误诊率高,因此快速诊断和及时治疗尤为重要㊂目前研究认为,S M 发病与K I T 基因密切相关,几乎所有情况下都是由激活的K I T D 816V 突变驱动的,该突变导致肿瘤肥大细胞的生长和积累[15-16],超过80%的S M 病人可检测到K I T D 816的突变[10,17],在A d v S M 的K I T D 816V 突变更高达95%[18]㊂对于疑似S M 的病人,K I T 骨髓检测突变分析是诊断金标准,在骨髓抽吸不理想时可用外周血替代㊂2017修订版WHOS M 诊断标准包括1个主要诊断标准和4个次要诊断标准㊂1个主要诊断标准:骨髓和(或)其他皮外器官切片中检测到肥大细胞多灶致密浸润(ȡ15个肥大细胞聚集);4个次要诊断标准:①在骨髓或其他皮外器官的活检切片中,浸润的肥大细胞>25%为纺锤形或非典型形态,或骨髓穿刺涂片中>25%的肥大细胞为未成熟或非典型;②在骨髓㊁血液或其他皮外器官中检测到K I T D 816V突变;③骨髓㊁血液或其他皮外器官中的肥大细胞除了表达正常的肥大细胞标志物外,还表达C D 25,伴或不伴C D 2表达;④血清总类胰蛋白酶持续增高>20μg /L (在伴相关髓系肿瘤的情况下则该参数无效)㊂存在主要标准和ȡ1个次要标准,或存在ȡ3个次要标准时,即可诊断为S M ㊂本例病人骨髓病理㊁免疫组化㊁流式细胞学检查显示,骨髓中有多灶性的肿瘤性肥大细胞浸润>15个肥大细胞聚集,符合S M 的主要诊断标准;骨髓检测到K I T D 816V 突变,免疫组化检测C D 117(+)㊁C D 25(+)㊁C D 2(+)㊁C D 68部分(+),符合S M 的两项次要诊断标准,故S M 诊断成立㊂A S M 的诊断需要在符合S M 的诊断标准基础上,有1项或者多项C 类症状㊂C 类症状包括:①肿瘤性肥大细胞浸润引起的骨髓功能障碍,表现为ȡ1种血细胞减少;中性粒细胞绝对数<1.0ˑ109/L ,血红蛋白<100g /L ,和(或)血小板计数<100ˑ109/L ;②可触及肝大伴肝功能损害㊁腹水和(或)门静脉高压;③骨受累,伴有较大溶骨性病变(ȡ2c m ),伴或无病理性骨折(骨质疏松引起的病理性骨折除外);④可触及脾大伴脾功能亢进;⑤由于胃肠道肥大细胞浸润导致吸收不良和体质量减轻㊂该例病人存在的C 类症状包括骨髓功能受损,表现为ȡ1种血细胞减少,血红蛋白86g /L ,故A S M 诊断成立㊂S M 病人临床常表现为反复出现的皮肤过敏反应㊁消化道溃疡㊁慢性腹泻㊁骨质疏松等㊂本文病人体型偏瘦,食欲一般,无皮肤过敏史㊂S M 病人临床常有皮肤过敏反应的表现,如面色潮红㊁荨麻疹㊁皮肤瘙痒或疼痛等,主要是因为肥大细胞介质组胺㊁类胰蛋白酶㊁白三烯㊁前列腺素㊁细胞因子等释放到外周组织导致[19],但A S M 病人皮损表现较少见㊂A S M 属于A d v S M ,目前除了异基因造血干细胞移植,暂无治愈方法[20-21]㊂与I S M 相比,A S M 的侵袭性更高,预后更差[16,22],A d v S M 病人的总生存期(O S )从几个月到几年不等,中位O S ɤ3.5年[22]㊂一项对342例成人S M 的生存率研究和预后因素研究显示,I S M 病人的中位O S 为198个月,A S M 病人的中位O S 为41个月,S M -A HN 病人的中位O S 为24个月,M C L 病人的中位O S2个月[14]㊂因此,应对A d v S M 尽早进行治疗㊂若基因检测提示K I T D 816V 阳性,建议治疗首选阿伐替尼;若K I T D 816V 阴性,可口服伊马替尼治疗㊂虽然A d v S M 病人的预后较差,但近年来K I T D 816V基因突变的鉴定和新的靶向治疗药物的出现,显著提高了A d v S M 的整体预后㊂在两项阿伐替尼治疗A d v S M 病人的研究中,E X P L O R E R1期研究显示所有的A d v S M 病人的中位O S46.9个月[23];P A T H F I N D E R2期研究显示,32例可评估的A d v S M 病人总缓解率(O R R )为75%[18]㊂以上两项研究显示,阿伐替尼的应用极大改善了A d v S M 病人的生存时间㊂并且阿伐替尼药物不良反应较小,仅仅表现为轻微疲劳㊁头痛㊁皮疹㊁带状疱疹㊁贫血㊁血小板减少等㊂2021年6月,F D A 已批准阿伐替尼用于治疗A d v S M ㊂因此,A d v S M 病人建议首选阿伐替尼㊂A S M 是临床上较为罕见的疾病,国内报道较少,国外报道S M 较多,甚至不乏较大的临床试验,而在我国却罕见报道,这可能和S M 的病情较轻㊁临床症状多样,从而被漏诊误诊有关㊂因此,对于反复出现皮肤过敏反应㊁消化道溃疡㊁慢性腹泻㊁骨质疏松等病人,应高度怀疑S M 可能㊂应重视提高S M 的诊疗规范,重视病史采集㊁体格检查,强调分子检测Copyright ©博看网. All Rights Reserved.4期吴春燕,等.侵袭性系统性肥大细胞增生症伴K I T D816V突变1例并文献复习609及免疫表型对S M的诊断意义,争取早确诊㊁早治疗㊁减少漏诊误诊[24]㊂[参考文献][1]P A R D A N A N IA.S y s t e m i cm a s t o c y t o s i s i na d u l t s:2021U p-d a t eo n d i a g n o s i s,r i s k s t r a t i f i c a t i o n a n d m a n a ge m e n t[J].A m e r i c a n J o u r n a l o fH e m a t o l o g y,2021,96(4):508-525.[2]A K I NC,B R O C K OW K,D AM B R O S I O C,e t a l.E f f e c t s o ft y r o s i n ek i n a s e i n h i b i t o rS T I571o nh u m a n m a s t c e l l sb e a r i n g w i l d-t y p eo r m u t a t e d c-k i t[J].E x p e r i m e n t a l H e m a t o l o g y, 2003,31(8):686-692.[3]V E G A-R U I Z A,C O R T E SJE,S E V E R M,e t a l.P h a s eⅡs t u d y o f i m a t i n i b m e s y l a t ea s t h e r a p y f o r p a t i e n t sw i t hs y s t e-m i cm a s t o c y t o s i s[J].L e u k e m i aR e s e a r c h,2009,33(11):1481-1484.[4]R E I T E R A,G E O R G ETI,G O T L I BJ.N e wd e v e l o p m e n t s i nd i a g n o s i s,p r o g n o s t i c a t i o n,a n dt re a t m e n to fa d v a n c e ds y s t e-m i cm a s t o c y t o s i s[J].B l o o d,2020,135(16):1365-1376. 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4例Cronkhite Canada综合征患者临床分析并文献复习
4例Cronkhite Canada综合征患者临床分析并文献复习杨善兵;贾燕;邵佳康;陈诚;苏惠;王继恒;范如英;杨欣艳【摘要】目的探讨Cronkhite Canada综合征(Cronkhite Canada syndrome,CCS)患者的临床特点、治疗方法.方法回顾性分析2010年8月至2018年5月在中国人民解放军总医院第七医学中心消化内科诊断为CCS的4例患者的病例特征.结果 CCS患者常存在典型的消化道症状(腹泻、腹痛、味觉减退等)和外胚层病变[脱发、色素沉着、指(趾)甲营养不良],易合并便潜血阳性,低蛋白、低钾、低钙血症等;消化道息肉以胃、结肠最常见,病理多表现为管状腺瘤、炎性息肉.3例患者予塞来昔布治疗有效,1例患者予糖皮质激素治疗有效.结论 CCS血清IgG4阴性患者可考虑塞来昔布治疗,推荐剂量400 mg/d.【期刊名称】《胃肠病学和肝病学杂志》【年(卷),期】2019(028)001【总页数】3页(P105-107)【关键词】Cronkhite Canada综合征;胃肠道息肉;塞来昔布【作者】杨善兵;贾燕;邵佳康;陈诚;苏惠;王继恒;范如英;杨欣艳【作者单位】中国人民解放军32136部队,河北张家口075400;中国人民解放军总医院第七医学中心消化内科;空军军医大学;海军军医大学;中国人民解放军总医院第七医学中心消化内科;中国人民解放军总医院第七医学中心消化内科;中国人民解放军总医院第七医学中心消化内科;中国人民解放军总医院第七医学中心消化内科【正文语种】中文【中图分类】R57Cronkhite Canada综合征(Cronkhite Canada syndrome，CCS)是一种罕见的非遗传性疾病，以胃肠道多发性息肉和外胚层病变(毛发脱落、色素沉着、指/趾甲营养不良)为主要特征。
本文回顾性分析中国人民解放军总医院第七医学中心消化内科4例诊断为CCS患者的病例特征并复习相关文献，希望能提高临床医师对该病的认识。
无脑回畸形儿1例报告并文献复习
无脑回畸形儿1例报告并文献复习江军;李承;赵培伟;何学莲【摘要】目的：探讨无脑回畸形的临床特征及其致病基因LIS1基因的检测特点。
方法回顾性分析1例无脑回畸形患儿的临床、实验室检查及基因检测结果，同时复习相关文献。
结果女性，5月龄，确诊癫痫20 d，3 d内再次抽搐发作30余次入院，抽搐发作表现为双眼凝视、上翻，口唇、面色发绀，口吐白沫，四肢强直，意识丧失，约2~3 min自行缓解。
外周血白细胞计数13.67×109/L，血红蛋白108 g/L，红细胞计数3.90×1012/L，淋巴细胞10.26×109/L；心肌酶谱、肝肾功能均正常；血氨23µmol/L，乳酸2.11 mmol/L；长程视频脑电图显示高度失律，频繁部分性发作，有时继发全身阵挛发作。
头部MRI提示无脑回畸形。
口服左乙拉西坦片，约27 mg/（kg·d），托吡酯片约6.5 mg/（kg·d），目前暂无发作。
患儿LIS1基因检测发现c.232delG杂合突变，导致蛋白移码突变（p.E78NfsX25）；患儿父母均未见突变。
结论无脑回畸形患儿可合并癫痫，可能由LIS1基因突变所致，该基因c.232delG位点突变在国内外未见报道。
%Objective To explore the clinical features of lissencephaly and the detection ofLISI gene.MethodsThe characteristic of clinical features, laboratory examination and gene detection in one case of lissencephaly was retrospectively analyzed. Meanwhile, the related literatures were reviewed.ResultsA 5-month-old female child diagnosed with epilepsy 20 days ago was hospitalized for convulsive seizure more than 30 times in 3 days. The manifestations were eyes staring, and turning upward, cyanosis of lips and face, froth at the mouth, extremities rigidity and loss of consciousness, and the symptoms can spontaneously remitted in 2-3minutes. Laboratory examination showed that peripheral blood white cell count was 13.67×109/L, hemoglobin 108 g/L, red blood cell count3.90×1012/L, lymphocyte 10.26×109/L; maocardial enzyme and hepatic and renal function were normal; blood ammonia was 23 µmol/L and lactic acid 2.11 mmol/L. Long-range video EEG showed highly arrhythmia, and frequent partial epilepsy, and sometimes secondary generalized epilepsy. Head MRI showed lissencephaly. The child was treated with oral administration of Keppra 27 mg/(kg·day), Topiramate 6.5 mg/(kg·day), currently no seizure. The detection ofLIS1 gene found that heterozygous mutation of c.232delG, which lead to protein shift mutation (p.E78NfsX25). No mutation was found in her parents.ConclusionsChild with lissencephaly may combine with epilepsy which may cause by mutation inLIS1 gene. And there was no information about point mutation of c.232delG inLIS1 gene being reported at home and abroad so far.【期刊名称】《临床儿科杂志》【年(卷),期】2016(034)006【总页数】4页(P449-452)【关键词】无脑回畸形;LIS1基因;基因检测【作者】江军;李承;赵培伟;何学莲【作者单位】武汉市儿童医院神经电生理室湖北武汉 430016;武汉市儿童医院神经电生理室湖北武汉 430016;武汉市儿童医院中心实验室湖北武汉 430016;武汉市儿童医院中心实验室湖北武汉 430016【正文语种】中文无脑回畸形以及巨脑回畸形均属于不同程度的光滑脑，该病是由于神经元移行异常造成的异质性明显的大脑发育畸形［1］；临床上根据无脑回、巨脑回的数量以及是否存在灰质异位把光滑脑分为6个等级［2］。
COL6A1基因嵌合突变的Bethlem肌病一例并文献复习
COL6A1基因嵌合突变的Bethlem肌病一例并文献复习作者：吴若豪邱坤银唐文婷何展文来源：《新医学》2021年第12期【摘要】目的報道1例由COL6A1基因嵌合突变所致的Bethlem肌病，并分析该突变的致病性。
方法应用全外显子基因组测序法（trio-WES）对1例Bethlem肌病患儿及其父母进行基因测序，对检出突变进行生物信息学预测，并以“Bethlem肌病”“COL6A1”（包括中英文）为检索词在PubMed、CNKI、中华医学期刊全文数据库（MedBook）检索相关病例，在千人基因组数据库、ExAC数据库及ClinVar数据库检索患儿的基因突变。
结果经trio-WES检测发现，患儿COL6A1基因第8外显子存在1个c.868G > A （p.G290R）错义突变（突变频率为48.13%），该突变同时在其父亲外周血中检出，但突变频率仅7.89%，考虑为嵌合突变（突变频率<10%），属于新发突变（PS2）;该突变导致的蛋白水平改变发生在甘氨酸位置，属于COL6A1基因热点区域突变（PM1）;同时该突变在正常人群突变频率数据库中均不存在（PM2）。
经多种有害突变预测软件预测结果均提示c.868G > A （p.G290R）为有害突变（PP2+PP3），根据美国医学遗传学与基因组学学会指南判定该新发错义突变为致病性突变（PS2+PM1+PM2+PP2+PP3）。
在数据库检索到6例COL6A1基因突变所致Bethlem肌病先证者，无存在嵌合突变者。
结论 COL6A1基因c.868G >A （p.G290R）为该患儿罹患Bethlem肌病的致病原因，该突变未曾被报道，这在一定程度上扩充了COL6A1基因的变异谱。
【关键词】COL6A1基因;Bethlem肌病;嵌合突变;错义突变Identification of a novel chimeric mutation in the COL6A1 gene of a child with Bethlem myopathy： a case report and literature review Wu Ruohao， Qiu Kunyin， Tang Wenting， He Zhanwen. Department of Pediatrics， Sun Yat-sen Memorial Hospital， Sun Yat-sen University，Guangzhou 510120，ChinaCorresponding author， He Zhanwen， E-mail：*****************【Abstract】Objective To report one case of Bethlem myopathy caused by COL6A1 chimeric mutation and analyze the pathogenicity. Methods Trio-Whole Exome Sequencing （trio-WES） was conducted to detect the putative pathogenic mutations of the boy diagnosed with Bethlem myopathy and his parents. The impact of the detected mutations was predicted and validated by bioinformatics. Relevant cases were searched from PubMed，CNKI and MedBook databases using “Bethlem myopathy” and “COL6A1” as the keywords. The gene mutations of the affected child were searched from the mutation frequency databases of healthy population. Results A missense mutation ofc.868G > A （p.G290R） in the exon 8 of COL6A1 gene was identified in the child and his father by trio-WES. However， the frequency of this mutation in his father was only 7.89%（<10%）， which was considered as chimeric mutation （de novo mutation）（PS2）. This mutation was glycine-related mutation， which was considered as hotspot variation in the COL6A1 gene （PM1）. However， this mutation was absent in major allele frequency databases （PM2）. The results of multiple pathogenic variant prediction software prompt that c.868G > A （p.G290R） is a pathogenic mutation （PP2+PP3）. According to the American College of Medical Genetics and Genomics （ACMG） variant classification guidelines， the variant of c.868G > A （p.G290R） in theCOL6A1 gene in this child was classified as pathogenic mutation （PS2+PM1+PM2+PP2+PP3）. After literature review， six probands of Bethlem myopathy with COL6A1 variant were searched. However， Bethlem myopathy with COL6A1 chimeric variant has not been reported. Conclusion The chimeric mutation of c.868G > A （p.G290R） in the COL6A1 gene is the pathogenesis of Bethlem myopathy， which has not been reported. This case report expands the variation spectrum ofCOL6A1 gene.【Key words】COL6A1 gene; Bethlem myopathy; Chimeric mutation;Missense mutationBethlem肌病（BM）是一种常染色体显性遗传性肌病，由COL6A1基因变异所致。
SLC40A1基因突变致遗传性血色病1例报告
#/01ＳＬＣ４０Ａ１基因突变致遗传性血色病１例报告朱承谕，陈 琦，封忠昕遵义医科大学附属医院血液内科，贵州遵义５６３００关键词：遗传性血色病；突变；治疗学中图分类号：Ｒ５７５；Ｒ４４６．９ 文献标志码：Ｂ 文章编号：１００１－５２５６（２０２１）０５－１１８０－０３ＨｅｒｅｄｉｔａｒｙｈｅｍｏｃｈｒｏｍａｔｏｓｉｓｃａｕｓｅｄｂｙｍｕｔａｔｉｏｎｉｎｔｈｅＳＬＣ４０Ａ１ｇｅｎｅ：ＡｃａｓｅｒｅｐｏｒｔＺＨＵＣｈｅｎｇｙｕ，ＣＨＥＮＱｉ，ＦＥＮＧＺｈｏｎｇｘｉｎ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ，ＴｈｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＺｕｎｙｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｚｕｎｙｉ，Ｇｕｉｚｈｏｕ５６３００，Ｃｈｉｎａ）Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＨｅｒｅｄｉｔａｒｙＨｅｍｏｃｈｒｏｍａｔｏｓｉｓ；Ｍｕｔａｔｉｏｎ；ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２１．０５．０４１收稿日期：２０２０－１２－０３；修回日期：２０２０－１２－１６作者简介：朱承谕（１９９５—），女，住院医师，主要从事恶性血液病研究通信作者：陈琦，ｚｙｆｙｈｅｎｑｉ＠１６３．ｃｏｍ 遗传性血色病（ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙｈｅｍｏｃｈｒｏｍａｔｏｓｉｓ，ＨＨ）是一种罕见的常染色体遗传病，北欧高加索人群发病率较高，其发病机制为铁代谢相关基因突变导致小肠对铁吸收过多，体内过量的铁进行性蓄积造成肝、肾、脑、胰腺等组织损伤，从而引起器官功能障碍导致肝硬化、糖尿病、心肌病、垂体损伤、睾丸萎缩、关节疾病和皮、肤色素沉着等［１］。
现将本院收治的１例ＨＨ患者的临床资料报道如下。
１ 病例资料患者男性，２９岁，因“发现肝功能异常４年，ＣＡ１９－９升高１个月”于２０１８年１１月３０日入本院，患者于２０１４年体检时发现肝功能异常，转氨酶升高（具体值不详），无乏力、腹胀、目黄等不适，未予重视，２０１８年１０月体检发现转氨酶升高，且伴ＣＡ１９－９升高，为求进一步诊治就诊于本院。
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临床儿科杂志 第 37 卷第 4 期 2019 年 4 月 J Clin Pediatr Vol.37 No.4 Apr. 2019· 308 ·doi:10.3969/j.issn.1000-3606.2019.04.016LIG4基因突变导致慢性腹泻1例报告并文献复习
钟舒文1 蒋丽蓉1 邓朝晖1 郁婷婷2 王 剑2上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心1.消化内科，2.分子诊断中心（上海 200127）
摘要： 目的 探讨LIG4综合征的发病机制和诊断。方法 回顾分析1例LIG4综合征患儿的临床资料及基因检测
结果。结果 患儿，男，19个月，慢性腹泻病伴病毒、细菌和真菌混合感染；小头外貌，发育落后，营养不良；血常规示白细胞计数，尤其中性粒细胞和淋巴细胞数显著减少，T细胞和B细胞减少，考虑为免疫缺陷病。二代测序发现患儿存在LIG4致病基因的复合杂合变异，即错义突变c.833G>T；p.Arg278Leu以及缺失突变c.1271_1275del, p.Lys424Argfs*20
。
结论 慢性腹泻合并多重感染应警惕免疫缺陷病，基因检测有助确诊。
关键词： 慢性腹泻； LIG4综合征； 免疫缺陷
Chronic diarrhea caused by mutation of LIG4 gene: a case report and literature review ZHONG Shuwen1, JIANG
Lirong1, DENG Chaohui1, YU Tingting2, WANG Jian2 (1.Department of Gastroenterology, 2.Molecular Diagnostic Laboratory, Shanghai Children’s Medical Center, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200127, China)Abstract: Objective To explore the pathogenesis and diagnosis of LIG4 syndrome. Method The clinical data and gene test results of LIG4 syndrome in a child were retrospectively analyzed. Results A 19-month-old boy suffered from chronic diarrhea, accompanied with mixed infection of virus, bacteria and fungi. He had small head appearance, developmental retardation and malnutrition. The blood routine showed a significant decrease in white blood cell count, especially neutrophils and lymphocytes, and a decrease in T cells and B cells, and immunodeficiency disease was considered. Second-generation sequencing revealed that there were complex heterozygous mutations in LIG4 pathogenic gene, namely missense mutation c.833G>T, p.Arg278Leu and deletion mutation c.1271_1275del, p.Lys 424Argfs*20. Conclusion Immunodeficiency diseases should be considered in the patients with chronic diarrhea accompanied with multiple infections. Gene testing helps confirm the diagnosis. Key words: chronic diarrhea; LIG4 syndrome; immunodeficiency
通信作者：蒋丽蓉 电子信箱： jianglirong@scmc.com.cnDNA连接酶Ⅳ（Ligase Ⅳ 4，LIG4，OMIM#601837）位于染色体13.q33-34，编码911个多肽氨基酸[1]，
不仅对胚胎发育有重要意义[2]，而且对于电离辐射的修复和V（D）J重组具有重要意义[3]。LIG4综合征（OMIM#606593）是LIG4基因异常导致的一种罕见的常染色体隐性遗传病，其主要的临床表现为小头畸形、生长发育迟缓、免疫缺陷等。既往受检测手段限制，国内对LIG4综合征的认识较为有限。本文分析1例LIG4综合征患儿的临床特点、实验室和基因检测结果，以提高临床医师的认识。1 临床资料患儿，男，19个月，因腹泻3月余入院。患儿入院前3个月前无明显诱因出现腹泻，5~6次/d，解黄色稀水便，有臭味，带黏液，无血丝，偶有呕吐，呕吐物为胃内容物，无发热，无咳嗽、咳痰，无皮疹，外院诊断为“急性胃肠炎”，给予抗感染和补液对症支持后，仍有腹泻，大便3~4次/d，黄色糊状便或稀水便，量中。为进一步治疗以“慢性腹泻”入院。患儿系G1P1，试管婴儿，足月剖宫产，产时无窒息，出生体质量2 070 g，出生头围不详。出生后体质量增加缓慢，1月龄体
质量3.0 kg，9月龄6 kg，15月龄7.5 kg。生后予母乳喂养至10月龄，按时添加辅食。母亲孕期身体健康，父母非近亲婚配，无类似表现的家族史。入院体格检查：身长70 cm（ 体质指数 （BMI）12.3，头围35.8 cm（精神反应 一般，无特殊面容，皮肤弹性减退，皮下脂肪0.3 cm，卡介苗瘢痕1 cm×1 cm，浅表淋巴结未及；口唇无明显干燥，咽、扁桃体无异常，口腔黏膜可见数个白色黏膜斑；心肺腹无异常。实验室检查，血常规示白细胞临床儿科杂志 第 37 卷第 4 期 2019 年 4 月 J Clin Pediatr Vol.37 No.4 Apr. 2019· 309 ·计数3.88×109/L，淋巴细胞计数1.01×109/L，中性粒细胞计数2.05×109/L，嗜酸性粒细胞计数0.39×109/L，红细胞计数3.41×1012/L，血小板计数 100×109/L，血红蛋白106.0 g/L；血沉86 mm/h；巨细胞病毒DNA 839 copies/mL；EBV抗体阴性，腺病毒-IgG、IgM抗体阴性，结核杆菌抗体阴性；粪阿米巴滋养体未找见；肝肾功能、甲状腺功能和促肾上腺皮质激素均无异常；血氨和乳酸无异常；乙肝两对半（－）；血IgG 18.80 g/L，IgA 0.21 g/L，IgM 4.27 g/L，总IgE 48.40 IU/mL；NK细胞 17.77%，CD3+ 77.52%，CD3+/CD4+ 5.30%，CD3+/CD8+ 32.67%，CD3－/CD19+ 0.81%，CD4/CD8 0.16，NK细胞210.82 cells/μL，CD3+ 919.57 cells/μL，CD3+/CD4+ 62.84 cells/μL，CD3+/CD8+ 387.59 cells/μL，CD3－/CD19+ 9.59 cells/μL，CD45+ 1 186.28 cells/μL。食物不耐受IgG测定玉米 67.00 U/mL，蛋清/蛋黄 56.00 U/mL。尿常规无异常。粪培养示肠道致病性大肠埃希菌。咽拭子培养示白色念珠菌。腹部CT示腹部肠管扩张积液。盆腔CT示盆腔内肠腔扩张积液。眼底检查示视网膜周围静脉炎可能，后色素膜炎可能。入院后予以复达欣抗感染，蒙脱石散保护胃黏膜，高能量配方奶持续胃管泵入改善营养；补液、止泻、维持电解质平衡等治疗，患儿腹泻症状较前稍缓解。根据患儿慢性腹泻病史伴喂养困难、鹅口疮，病程中合并多重感染；体检可见小头外貌、发育落后、营养不良；血常规检查，白细胞计数，尤其中性粒细胞和淋巴细胞计数显著减少，CD4细胞减少，CD19细胞减少，需完善腹泻相关的免疫缺陷基因的检测。经知情同意后，于入院1周时抽取患儿及其父母静脉血2 mL，采用QIAamp血液基因组DNA提取试剂盒（德国Qiagen公司）提取DNA。采用免疫缺陷相关基因的DNA序列富集试剂盒（美国Agilent公司）制备测序文库。实验过程包括酶切DNA片段、文库杂交、捕获文库扩增和纯化等。最后使用Bioanalyzer 2200仪器（美国Agilent公司）对文库的质量及浓度进行检测，试剂为High Sensitivity D1K Screen Tape和High Sensitivity D1K Reagent（美国Agilent公司），按照各文库样本的浓度及测序深度要求混合捕获文库，应用HiSeq测序仪（美国Illumina公司）进行上机测序。根据GenBank中基因序列，用在线Primer3软件（http://frodo.wi.mit.edu/cgi-bin/primer3/primer3_www.cgi）设计引物。针对突变所在的外显子及其相邻内含子进行PCR扩增，以PCR引物作为测序引物，使用ABI3500Dx测序仪（Thermo Fisher Scientific，USA）对PCR产物进行测序反应。反应结束后，对延伸产物进行DNA序列分析。对测序异常的片段重新进行正向反向测序以验证结果的可靠性，同时对患儿父母的该异常片段进行扩增并测序分析。测序结果应用MutationSurveyor4.0软件（SoftGenetics，USA）软件 检测序列图谱中所有的基因变异点，并用http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp数据库验证。结果显示，患儿存在LIG4基因的2个杂合突变，c.833G>T，p.Arg278Leu 和c.1271_1275del, p.Lys424Argfs*20，这两个变异分别遗传自患儿的母亲和父亲（图1、2）。 A. 患儿，B.父亲，C. 母亲，患儿及母亲存在c.833G>T，p.Arg278Leu错义突变 图1 患儿及父母错义突变基因谱 A. 患儿，B.父亲，C. 母亲，患儿及父亲存在c.1271_1275del, p.Lys424Argfs*20缺失突变