《新版GMP实务教程》教案 第一章 绪论

第一章绪论【学习目标】◎知识目标1．掌握GMP（2010年修订）第三条规定；药品生产质量管理体系的内涵，GMP的性质和宗旨，GMP特点，GMP要素之间的关系；2．熟悉对上市销售的药品具体要求；3．了解GMP概念，由来及发展现状，GMP类型，我国GMP认证与美国cGMP检查的区别，GMP意义和原则。

◎技能目标能简述GMP各要素的关系，GMP特点，药品上市销售总体要求。

◎教学重点难点GMP的性质和宗旨，GMP特点，GMP要素之间的关系。

【教学过程】（含教学内容、教学方法、学时分配、辅助手段）◎简介本课程，学习本课程的目的和专业岗位用途演讲法 5分钟◎简介GMP（2010年修订）第一章总则讲解法 5分钟◎制定依据：第一条《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》。

◎着重简介药品生产质量体系构成：第二条企业应当建立药品质量管理体系。

该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。

◎着重介绍GMP的作用：第三条旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。

第四条企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。

第一节 GMP概念及由来与发展◎一、GMP概念◎讲解法 3分钟GMP是英文“Good Manufacturing Practices for Drugs”的缩写，直译为“良好的药品生产实践”。

在我国，GMP被称为“药品生产质量管理规范”。

◎二、GMP由来与发展◎讲解法 32分钟（一）药害催生GMP1963年，世界上第一部GMP在美国颁布诞生，逐渐在世界范围内得到推广应用。

联合国世界卫生组织（WHO）在1969年第22届世界卫生大会上，推荐各成员国的药品生产采用GMP制度。

GMP获得认可和广泛采用不是偶然的，是人类在历经多次药害事件后，用血泪和生命换来的警惕和智慧。

20世纪阿司匹林、青霉素、胰岛素、避孕药的研发和应用，具有意义，同时也因不良反应付出了惨痛的代价。

1906年，美国国会通过了第一部《联邦食品和药品法案》，当时由化学局负责执行。

该法案明确禁止销售错误标识或掺杂的食品、药品，允许查封或没收违法产品和惩处犯罪来制止违法者。

虽然只强调事后抽验，但毕竟是美国药政管理的一个里程碑。

1933年减肥药二硝基酚事件。

1935年至1937年，美国用二硝基酚减肥引起白内障、骨髓抑制，死亡人数多达177人。

“磺胺酏剂”事件 1935年德国生物学家格哈特·多马克发现了对氨基苯磺酰胺即磺胺在体内具有抑菌作用，1937年美国一药师为使小儿服用方便，用二甘醇代替乙醇做溶剂，配制出色香味俱全的口服液体制剂，称为“磺胺酏剂”，未做安全实验，在美国田纳西州的马森吉尔药厂投产后，全部进入市场，用于治疗感染性疾病。

至同年9～10月，美国南部一些地区发现大量患者因服用磺胺酏剂出现患肾功能衰竭，共发现358名病人，死亡107人，其中大多数为儿童，成为20世纪影响最大的药害事件之一。

究其原因，是甜味剂二甘醇在体内被氧化成草酸所致。

1938年，美国通过《联邦食品药品化妆品法案》，药品等管理趋于完善。

1955年治疗阿米巴痢疾的药物氯碘喹啉在日本上市，用于治疗肠炎，该药物对脊髓和视神经系统损伤极大，导致78965人发生脊髓–视神经病，而导致1万多人瘫痪、失明，500多人死亡，死亡率高达5%。

“反应停”事件1956年至1962年原联邦德国格仑南苏制药厂生产了一种名为“反应停”的镇静药用于治疗和减轻妊娠反应。

反应停又称“沙利度胺”或“肽咪哌啶酮”，英文名为“Thalidomide”，此药严重导致畸胎发生。

该药在上市后6年里，先后在28个国家上市销售，期间发现因临床应用此药导致畸形胎儿12000余例。

患儿出现先天性心脏和胃肠道畸形，无肢或短肢，肢间有蹼，无臂或腿畸形，手直接连在躯体上，类似海豹的肢体，故称“海豹肢体畸形”，大约有—半畸婴死亡，目前尚有数千人存活，给受害者和家庭造成极大伤害和痛苦，给社会带来很大的负担。

反应停的另一不良反应是可引起多发性神经炎，约1300例。

这次畸婴事件引起公愤，患儿父母联合向法院提出控告，被称为“二十世纪最大的药物灾难”。

这家药厂也因“反应停”事件而声名狼藉，直至2012年8月，该厂商才首度向受害者道歉。

◎提问：为何沙利度胺目前仍在使用？图1–1 欧洲“反应停”事件受害者图1–2 “沙利度胺”新临床应用美国吸取1937年“磺胺酏剂”事件的教训，当时的美国食品药品管理局（FDA）在审查反应停时发现该药缺乏足够的临床试验数据而拒绝进口，此药只在FDA监督管理下进行临床试验和国外旅游者携带进入美国使用，仅造成9例畸形婴儿，远远低于其它国家造成的灾难，从而避免了这场灾难。

两种结果对比也加速了美国对药品监督管理的进一步的深入研究。

GMP诞生1962年美国食品药品管理局组织美国坦普尔大学6名教授编写制定GMP，经过美国FDA官员多次讨论和修改定稿。

◎提问：药品上市应具备什么条件和要求：同年，美国国会对《联邦食品药品化妆品法案》作出了重大修正，对在美国上市销售的药品作出具体安全、有效、监控和质量要求。

即：（1）要求制药企业证明该上市药品是有效的，而且要证明该药品是安全的；（2）要求制药企业向FDA报告该上市药品的不良反应；（3）要求制药企业实施药品生产质量管理规范。

1963年美国国会第一次颁布GMP法令，FDA经过监督实施，收到实效。

此后FDA对GMP经过数次修订，并在不同领域不断地充实完善，使GMP成为美国法律规体系的一个重要组成部分。

（二）GMP发展与推广1972年美国政府规定：凡是外国厂商以及在美国境内生产药品的生产厂商上市销售药品必须向FDA注册，要求药品生产企业能够符合美国的GMP。

1976年美国FDA又对GMP进行了修订，并作为美国法律予以推行实施。

1979年美国GMP修订本增加了包括验证在内的一些新的概念与要求。

有以下几个方面具体要求：①正式提出药品生产工艺验证要求；②在有效期内应保证药品质量，所有产品有效期均应有由足够的稳定性数据支持；③不论企业如何组织，应有足够权威的质量管理部门负责所有规程和批记录的审批；④强调书面文件和规程中执行GMP要求，药品生产和质量管理活动中所有典型操作都必须按书面规程执行，并且有记录；⑤应有事故调查和生产数据的定期审查，对不能满足预期质量标准或者不能达到预期要求的批次，必须调查其原因并采取相应的纠正措施。

对所有生产工艺数据至少每年审查一次，以发现需要调节的趋势。

目前美国实施的现行cGMP。

1969年，在第22届世界卫生大会上，世界卫生组织（WHO）建议各个成员国生产药品采用GMP制度，GMP从此从一个国家走向世界。

到1980年有63个国家颁布了GMP，到目前已经有100多个国家实行了GMP。

（三）我国GMP发展历程我国比最早提出GMP的美国落后了20年。

1982年，中国医药工业公司参照美国GMP制订了《药品生产管理规范》（试行稿），生产企业为打开国际市场，促进化学合成原料药产品出口，接受美国FDA的GMP现场检查，以得到美国FDA认可，也参照引用了美国GMP。

1984年我国颁布的《药品管理法》中，首次立法提出了药品生产质量管理规范。

1985年经修改，国家医药管理局修订了《药品生产管理规范》并颁布，由中国医药工业公司编写了《药品生产管理规范实施指南》（1985年版），于当年12月发布。

1988年，根据《药品管理法》，国家卫生部颁布了我国第一部《药品生产质量管理规范》（1988年版），作为正式法规执行。

1992年，卫生部又对《药品生产质量管理规范》（1988年版）进行修订。

卫生部于1995年，成立了中国药品认证委员会，并开始接受企业的GMP认证申请和开展认证工作。

1995年至1997年国家医药管理局开展了粉针剂和大容量注射液剂的GMP达标验收工作。

1999年6月颁布并实施了《药品生产质量管理规范》（1998年修订）。

2010年10月，卫生部审议通过《药品生产质量管理规范（2010年修订）》于2011年2月颁布。

GMP（2010年修订）提出了受权人管理，质量保证、质量控制、质量风险管理，增加了产品管理，验证中补充了确认，增加了委托生产与委托检验管理项目，提高了洁净厂房的空气洁净度要求。

第二节 GMP类型与特点◎简介一、GMP类型（见课件）讲解法 5分钟◎简介二、GMP认证讲解法 5分钟◎提问：我国有无药品经FDA批准在美国上市销售？1．cGMP检查（着重介绍）FDA没有GMP认证的说法，美国FDA对药品上市销售执行cGMP审查包括产品研发和生产两部分，cGMP规范在美国联邦法规的第210及第211条中有具体的规定。

企业首先通过美国FDA的cGMP现场检查，最后申请新药或新产品许可，FDA对产品作出肯定的评估结果，会收到FDA局长也就此产品签署一封批准信，产品就可以在美国上市面销售了。

中国GMP认证只是药品生产许可的GMP认证，不包括产品注册，企业只有在取得产品注册的批准文号之后才能申请GMP认证。

2．欧洲GMP认证（简介）欧盟有25个成员国，根据欧盟人用药品第2001／83／EC号法令，认证由欧洲GMP审计署完成。

3．PIC/S认证（简介）PIC/S组织成立于1995年，在全球享有较高声誉，其前身为PIC 组织。

4．世界卫生组织认证（简介）5．其他国家和我国台湾地区GMP认证（简介）如我国台湾GMP认证，东盟ASEN–GMP认证证书在文莱、柬埔寨、印度尼西亚、老挝、马来西亚、缅甸、菲律宾、新加坡、泰国、越南等东盟10个成员国通用。

◎简介三、GMP特点◎讲解法 10钟各国GMP和各类GMP尽管由于理解和应用的不同，但预防为主和全过程的质量管理的核心理念是一致的，各类GMP有以下共同特点：（1）融合机构人员、硬件、软件，构建质量体系；（2）标准化管理；（3）全面质量管理；（4）风险控制；（5）预防污染、交叉污染以及混淆、差错；（6）强调确认和验证；（7）纠正预防偏差并改进。

第三节 GMP要素◎简介GMP要素主要包括人员、硬件、软件，构成药品生产质量体系。

讲解法 10分钟一、人员人员是核心。

齐二药“亮菌甲素”事件发生的药害事故就是人为造成，一是管理人员GMP意识淡漠，质量体系搭建有缺失，对采购环节的审计管理力度不够，对原辅料入厂检验的技术配备缺失；二是检验人员素质不够，没有专业资格并且缺少足够培训不具备检验能力，导致“亮菌甲素”生产辅料“丙二醇”被“二甘醇”假冒而浑然不知。

使无辜的消费者付出了健康和生命代价，也把自己的企业送上穷途末路。

二、硬件硬件是基础。

三、软件软件是保障。