血液系统讲义-淋巴系

第四章白细胞--淋巴系及其相关疾病

本章要点

1.掌握淋巴细胞的生成、构成和分布。

2.掌握淋巴细胞减少和增多的原因。

3.掌握淋巴细胞白血病的定义和诊断。

4.淋巴瘤分类、形态、免疫表型、分子遗传。

5.熟悉多发性骨髓瘤的定义、症状体征和实验室检查。

6.了解常用药物：糖皮质激素、甲氨蝶呤、巯嘌呤、门冬酰胺酶、环磷酰胺、

阿糖胞苷、阿霉素。

7.了解靶向治疗药物：美罗华、万柯。

8.了解淋巴细胞疾病的流式细胞术检查，原理和应用。

男性，16岁，发热，贫血，出血，肝、脾大，全血细胞减少，骨髓原始细胞占90%，过氧化物酶染色（-），非特异酯酶（-）。请问，该患者的可能诊断是什么？患者为什么出现全血细胞减少？如何进行进一步的诊断分层并开展精准治疗？

第一节淋巴细胞

淋巴细胞是一种具有特异性免疫功能的细胞。淋巴细胞也称免疫细胞，在机体特异性免疫过程中起主要作用。所谓特异性免疫，是指淋巴细胞针对某一种特异性抗原，产生与之相对应的抗体或进行局部性细胞反应，以清除特异性抗原。淋巴细胞的主要功能包括参与体液免疫、细胞免疫和分泌淋巴因子。淋巴细胞主要包括T细胞、B细胞和自然杀伤细胞（Natural killer cell, NK）。T细胞产生于胸腺，主要在细胞介导的细胞毒性反应及迟发型超敏反应中发挥作用，T细胞还能产生调节免疫应答的细胞因子和辅助B细胞活化；B细胞能够凝聚并呈递抗原至T细胞，也是免疫球蛋白分泌型浆细胞的前体细胞；NK细胞主要负责自然免疫反应，是针对感染性病原体及移植抗原表达有所改变的转化细胞。

一、B淋巴细胞

1、B淋巴细胞的分化与发育

B淋巴细胞是由哺乳动物骨髓或鸟类法氏囊中淋巴样前体细胞分化成熟而来。哺乳类动物的B细胞在胚胎早期在胎肝，胚胎晚期至出生后则在骨髓内分化成熟。成熟的B细胞主要定居于周围淋巴组织，如淋巴结的皮质浅层的淋巴小结和脾脏红髓及白髓的淋巴小结内。在外周血中，B细胞约占淋巴细胞总数的10-20%。通常，B细胞是体内唯一能产生抗体的细胞，其特征性表面标志是膜表面免疫球蛋白（mIg），作为特异性B细胞抗原受体（BCR）的重要组成部分，通过识别不同抗原表位而使B细胞激活，分化为浆细胞，进而产生特异性抗体，发挥体液免疫功能。

早期B细胞分化和发育与骨髓造血微环境密切相关。B前提细胞在骨髓中必须经历选择过程，才能发育为成熟B细胞。B细胞分化的阶段可以分为在中枢免疫器官中的抗原非依赖期，和在外周免疫器官中的抗原依赖期。

（1）B细胞在中枢免疫器官—骨髓中的分化发育

骨髓多能造血干细胞（HSC）经多能前体细胞（MPP）分化为早期淋巴细胞前体（ELP），ELP分化为共同淋巴细胞前体（CLP），在骨髓中继续分化为祖B（pro-B）、前B细胞（pre-B），进一步分化为B细胞。B细胞的骨髓发育是抗原非依赖性的，可分为6个阶段，为早期祖B细胞（early pro-B cell）、晚期祖B细胞（late pro-B cell）、大前B细胞（large pre-B cell）、小前B细胞（small pre-B cell）、未成熟B细胞（immature B cell）和成熟初始B细胞（mature naïve B cell）。

骨髓基质细胞（stromal cell）是B细胞发育的必要条件。首先，多能前体细胞（MPPs）表达受体酪氨酸激酶FLT3，与骨髓基质细胞表面的FLT 3配体相互作用传导信号，促使向共同淋巴细胞前体（CLP）分化；CLP通过黏附分子VLA-4与基质细胞表面VCAM-1相互紧密结合，又通过表达IL-7受体与基质细胞分泌的IL-7相互作用，促使向pro-B分化。同时，基质细胞分泌趋化因子SDF-1（CXCL12），有助于潴留CLP；在pro-B阶段，B细胞表面受体酪氨酸激酶Kit （CD117）与基质细胞表面干细胞因子SCF作用，诱导B细胞前体大量增殖，并向pre-B分化。

①BCR的发育

B细胞在骨髓的分化发育过程同时伴随功能性B细胞受体（BCR）的表达和自身免疫耐受的形成。BCR复合物由识别抗原的mIg和传递信号的Igα（CD79α）和Igβ（CD79β）组成。在早期祖B细胞，Ig重链可变区基因开始发生D-J基因重排，晚期祖B细胞发生V-DJ重排；前B细胞阶段，大前B细胞表达完整的μ链，与λ5/VpreB替代轻链共同组成pre-B受体。此阶段是B细胞发育中一个重要的关卡点。小前B细胞阶段，μ链在胞浆表达，轻链的VJ基因发生重排，进而发育为膜表面表达mIgM的未成熟B细胞，Ig重链恒定区的不同剪切连接，导致mIgM和mIgD的合成与膜表达，B细胞发育为成熟B细胞，进入外周免疫器官。成熟B细胞特异性识别抗原，活化增殖，进一步分化为分泌Ig的浆细胞，部分活化的B细胞分化成为记忆B细胞，在再次免疫应答中发挥重要作用。

②B细胞发育过程中的阴性选择

前B细胞在骨髓中发育至未成熟B细胞后，其表面仅表达完整的mIgM。只表达mIgM的未成熟B细胞的BCR能与骨髓细胞表面的自身膜抗原发生反应，则该细胞发育成熟被阻滞。被阻滞的未成熟B细胞通过受体编辑机制改变其受体特性，成为对自身抗原无反应性的克隆而继续发育成熟。若受体编辑不成功，则该细胞死亡，出现克隆清除，发生免疫耐受，这是B细胞自身耐受的主要机制。若未成熟B细胞的BCR识别可溶性自身抗原，则mIgM表达下降，该B细胞克隆虽可进入外周，但对抗原刺激不产生应答，称为失能。这种失能状态可因抗原消失而逆转。决定克隆清楚或克隆失能的主要原因是受体交联信号的强度：强信号诱导克隆清除；弱信号则出现克隆失能。

（2）B细胞在外周免疫器官中的分化发育

B 细胞在外周免疫器官中的分化发育为抗原依赖性。在外周免疫器官，成熟B细胞接受抗原刺激后，在淋巴滤泡增殖形成生发中心，并发生广泛的Ig可变区体细胞高频突变。突变后的B细胞凡能与滤泡树突状细胞（FDC）表面抗原以低亲和力结合或不能结合者，则发生凋亡，此为阳性选择；能与抗原高亲和力结合的B细胞则表达CD40，从而接受Th细胞CD40L刺激，使该B细胞免于凋亡，继续发育为分泌抗体的浆细胞或长寿记忆B细胞。该过程不但促进抗体