INI1-缺失性鼻腔鼻窦癌1例并文献复习

INI1-缺失性鼻腔鼻窦癌1例并文献复习张明辉;刘艳辉【摘要】目的探讨INI1-缺失性鼻腔鼻窦癌的临床病理特征、免疫表型、鉴别诊断及预后.方法回顾性分析1例INI1-缺失性鼻腔鼻窦癌的临床资料,行HE及免疫组化染色,并复习相关文献.结果患者男性,69岁.镜检:肿瘤组织被增生的胶原分隔成实性巢状或条索状,坏死及核分裂象易见,未见明确鳞状分化和腺样分化.90％瘤细胞呈横纹肌样细胞,10％瘤细胞呈基底细胞样形态.免疫表型:肿瘤细胞CK、EMA、BerEP4、ECD、p16均呈弥漫强阳性,INI1细胞核表达缺失,Ki-67增殖指数约为60％.EBER原位杂交检测呈阴性.结论 INI1-缺失性鼻腔鼻窦癌是新近认识的一种较为罕见的鼻腔鼻窦恶性肿瘤,以基底细胞样或横纹肌样细胞形态和INI1蛋白细胞核表达缺失为特征.在临床工作中遇到具有横纹肌样特征的鼻腔鼻窦肿瘤时,应考虑到INI1-缺失性鼻腔鼻窦癌的可能,全面的免疫组化检测(尤其是INI1蛋白检测)有助于该肿瘤的准确诊断.【期刊名称】《临床与实验病理学杂志》【年(卷),期】2018(034)012【总页数】3页(P1386-1388)【关键词】鼻腔鼻窦肿瘤;INI1;病理学;鉴别诊断【作者】张明辉;刘艳辉【作者单位】广东省医学科学院/广东省人民医院病理科,广州510080;广东省医学科学院/广东省人民医院病理科,广州510080【正文语种】中文【中图分类】R739.62INI1(SMARCB1)是一种肿瘤抑制基因，位于染色体22q11.2，其基因表达产物INI1蛋白广泛表达于正常细胞的细胞核，并可以通过常规免疫组化进行检测。

INI1基因失活导致INI1蛋白表达缺失与许多恶性肿瘤(统称为INI1-缺失性肿瘤)的发生有关，包括中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤(atypicalteratoid/rhabdoid tumor, AT/RT)、肾脏和软组织恶性横纹肌样肿瘤、肾髓质癌、上皮样肉瘤、上皮样恶性外周神经鞘瘤、肌上皮癌和骨外黏液性软骨肉瘤[1]。

INI1-缺失性鼻腔鼻窦癌是新近认识的一种鼻腔鼻窦恶性肿瘤，是INI1-缺失性肿瘤家族的新成员，目前国内尚未见该肿瘤的报道。

本文现报道1例INI1-缺失性鼻腔鼻窦癌，并复习文献、总结其临床病理特点，以提高对这一罕见肿瘤的认识。

1 材料与方法1.1 临床资料患者男性，69岁。

因无明显诱因出现头晕5个月入院。

自述无特殊既往史及家族史。

术前MRI检查示：筛窦、右侧额叶团块状异常信号，考虑嗅神经母细胞瘤合并瘤内出血可能性大，待排侵袭性脑膜瘤(图1)。

术中见前颅窝颅内外交通性肿物，肿瘤经筛窦长至前颅底硬膜下，与脑组织分界欠清；肿瘤质地较硬，血供丰富。

①图1 肿瘤经筛窦侵及颅内，矢状位T1加权成像1.2 方法肿瘤组织经10%中性福尔马林固定，常规脱水、石蜡包埋、切片，HE染色，光镜观察。

免疫组化染色采用EnVision两步法，DAB显色。

所用抗体ECD、SSTR2α、Olig2、SOX10购自北京中杉金桥公司；CK、Ki-67、GFAP、CK7、CK20、Syn、CgA购自上海基因公司；NUT购自Cell Signaling Technology公司；CD56购自Leica公司；PR、p16购自Roche Ventana公司；p40、INI1购自ZATA公司；EMA、BerEP4、desmin、SMA、Calponin、CK5/6、p63、S-100、MyoD1、Myogenin、CD34、vimentin购自Dako公司。

原位杂交法检测EBER，检测试剂盒购自Leica公司。

2 结果2.1 眼观不规则组织数块，大小3.5 cm×2.5 cm×1.0 cm，切面灰白、灰黄色，质中，可见出血、坏死(图2)。

2.2 镜检肿瘤组织被增生的胶原分隔成实性巢状或条索状(图3)，坏死及核分裂象易见，未见明确鳞状分化和腺样分化。

肿瘤组织由两种细胞构成：90%瘤细胞呈横纹肌样细胞，胞质丰富、红染，细胞核偏位，核空泡状、核仁明显(图4)；10%瘤细胞呈基底细胞样形态，胞质少，核质比增大。

2.3 免疫表型肿瘤细胞CK(图5)、EMA(图6)、BerEP4(图7)、ECD、p16(图8)均呈弥漫强阳性；INI1细胞核表达缺失(图9)。

vimentin在横纹肌样细胞中呈强阳性，而在基底细胞样细胞中呈阴性。

Ki-67增殖指数约60%。

所有肿瘤细胞均不表达PR、SSTR2α、GFAP、Olig2、Syn、CgA、CD56、CK7、CK20、CK5/6、p63、p40、S-100、SOX10、SMA、Calponin、desmin、MyoD1、Myogenin、CD34、NUT。

EBER原位杂交检测呈阴性。

2.4 病理诊断结合临床、组织病理学特征和免疫表型，本例诊断为INI1-缺失性鼻腔鼻窦癌，肿瘤侵及颅内。

肿瘤病理TNM分期为pT4bN0M0。

2.5 随访患者术后未行放、化疗。

随访3个月，暂无局部复发和远处转移。

3 讨论Agaimy等[2-3]于2014年首次提出INI1-缺失性鼻腔鼻窦癌，目前全球报道的病例不足60例，国内尚未见该肿瘤的报道。

在WHO(2016)头颈部肿瘤分类中，INI1-缺失性鼻腔鼻窦癌仍被作为鼻腔鼻窦未分化癌的一个亚类。

但随着病例的积累和认识的深入，INI1-缺失性鼻腔鼻窦癌在将来很可能被列为一种独立的肿瘤实体。

由于对该肿瘤缺乏足够的认识，INI1-缺失性鼻腔鼻窦癌在临床工作中常常被漏诊。

本文结合实际工作中遇到的1例INI1-缺失性鼻腔鼻窦癌进行相关文献复习，对其临床特点、病理学特征、免疫表型、分子遗传学改变、鉴别诊断及预后进行分析探讨，旨在提高对这一罕见肿瘤的认识水平。

3.1 临床特点患者发病年龄19～89岁，平均53.6岁，中位年龄52岁。

男女比为1.5 ∶1。

肿瘤最常发生的部位是筛窦，其次是鼻腔[4]。

肿瘤常侵犯眼眶，并可生长至颅内硬膜外或硬膜下[5]。

3.2 病理特征肿瘤组织呈片状或被增生的纤维分割成巢状或条索状排列，部分病例可形成外生性乳头状结构[2,6]。

所有病例均未见明确的鳞状分化(如细胞间桥、角化珠)和鳞状上皮不典型增生/原位癌；但肿瘤组织有时会在表面呼吸型上皮内呈派杰样浸润，易与鳞状上皮不典型增生/原位癌相混淆[2]。

肿瘤组织由基底细胞样细胞和横纹肌样细胞以不同比例混合构成。

Agaimy等[2]从组织学上将INI1-缺失性鼻腔鼻窦癌分为3个亚型[4]。

60%的病例为基底细胞样型，肿瘤主要由基底细胞样细胞构成。

瘤细胞胞质较少，核质比增大，细胞核染色质分散，核仁较明显。

肿瘤巢周边的瘤细胞呈栅栏状排列，巢中央可见坏死。

横纹肌样细胞在此亚型中不明显，常单个散在地分布于肿瘤之中；36%的病例为横纹肌样型，肿瘤主要由横纹肌样细胞构成。

瘤细胞胞质丰富、红染，细胞核偏位，核空泡状、核仁明显，本例属于该亚型。

4%的病例主要由异型的梭形细胞构成，称之为肉瘤样型。

②③④⑤⑥⑦⑧⑨图2 肿瘤切面灰白、灰黄，可见出血图3 肿瘤组织被增生的纤维分割成巢状或条索状图4 瘤细胞呈横纹肌样，胞质丰富、红染，细胞核偏位，核空泡状、核仁明显图5 肿瘤细胞弥漫表达CK，EnVision两步法图6 肿瘤细胞弥漫表达EMA，EnVision两步法图7 肿瘤细胞弥漫表达BerEP4，EnVision两步法图8 肿瘤细胞弥漫表达p16，EnVision两步法图9 肿瘤细胞INI1细胞核表达缺失，间质血管内皮细胞INI1表达保留，EnVision两步法3.3 免疫表型肿瘤细胞CK弥漫阳性和INI1细胞核表达缺失是INI1-缺失性鼻腔鼻窦癌特征性的免疫表型，CK的阳性率为97%～100%[4]。

CK5/6、p63、p40和vimentin的表达与肿瘤细胞类型有关：基底细胞样细胞常为CK5/6+/p63+/p40+/vimentin-，横纹肌样细胞则是CK5/6-/p63-/p40-/vimentin+[2]。

CK7的阳性率为48%，但通常为局灶阳性[4,6-7]。

神经内分泌标志物Syn、CgA、CD56的阳性率分别为18%、10%、28%，常为局灶阳性，少部分病例可同时表达两种神经内分泌标志物[4,6,8-9]。

p16的阳性率为17%，但高危型HPV检测均为阴性[4,6,8]。

肿瘤细胞不表达S-100、SMA、Calponin、desmin、MyoD1、Myogenin、CD34和NUT[2-3,7-8]。

EBER原位杂交检测均为阴性[4]。

3.4 分子遗传学改变基因缺失或突变导致INI1双侧等位基因失活是INI1-缺失性鼻腔鼻窦癌最主要的分子遗传学改变。

Agaimy等[4]对27例INI1-缺失性鼻腔鼻窦癌进行FISH检测，发现21例(78%)存在INI1基因改变，其中14例为纯合性缺失，7例为杂合性缺失。

对于小部分INI1基因正常的病例，表观遗传学机制可能参与INI1基因失活。

3.5 鉴别诊断本例INI1-缺失性鼻腔鼻窦癌属于横纹肌样型，故应重点与具有横纹肌样特征的颅底交通性肿瘤相鉴别。

(1)横纹肌样脑膜瘤：横纹肌样脑膜瘤具有侵袭性，可侵及鼻腔鼻窦。

但横纹肌样脑膜瘤不表达CK，而且INI1在横纹肌样脑膜瘤中无表达缺失。

(2)横纹肌肉瘤：鼻腔鼻窦是横纹肌肉瘤的好发部位。

横纹肌肉瘤表达desmin、MyoD1和Myogenin，而INI1-缺失性鼻腔鼻窦癌不表达这些标志物。

(3)AT/RT：属于高度侵袭性的中枢神经系统胚胎性肿瘤，绝大多数病例伴有INI1基因失活。

幕下AT/RT有时可侵及鼻腔鼻窦。

但AT/RT好发于3岁以下儿童；组织学上除了横纹肌样细胞，还可以见小细胞胚胎性成分、上皮和间叶成分；免疫组化标记瘤细胞除表达CK、EMA、vimentin，还表达GFAP、NF和Syn；有助于与INI1-缺失性鼻腔鼻窦癌鉴别。

(4)骨外黏液样软骨肉瘤：该肿瘤好发于头颈部，有时瘤细胞形态与横纹肌样细胞相似，而且17%的病例有INI1表达缺失。

但骨外黏液样软骨肉瘤常有丰富的黏液样基质；免疫组化标记瘤细胞CK、EMA呈阴性。

(5)去分化脊索瘤：去分化脊索瘤好发于颅底，而且部分病例伴有INI1表达缺失。

但去分化脊索瘤具有双相的组织学特点，由经典的脊索瘤成分和高级别未分化梭形细胞肿瘤混合构成；免疫组化标记CK、vimentin、EMA和S-100在经典脊索瘤成分为阳性，而在去分化区域为阴性，有助于与INI1-缺失性鼻腔鼻窦癌鉴别。

基底细胞样型INI1-缺失性鼻腔鼻窦癌还需与基底细胞样鳞状细胞癌、淋巴上皮癌和NUT癌相鉴别。

INI1-缺失性鼻腔鼻窦癌缺乏明确的鳞状分化(如细胞间桥、角化珠)和鳞状上皮不典型增生/原位癌、INI1细胞核表达缺失和EBER、NUT阴性，有助于与上述肿瘤相鉴别。