新型药物的设计与合成
药物合成中的新型合成路线研发
药物合成中的新型合成路线研发药物合成一直是药学领域的重要研究方向之一。
随着科学技术的不断进步和药物需求的增加，寻找新型合成路线成为了药物研发的关键环节之一。
本文将从几个方面介绍药物合成中的新型合成路线研发的重要性和相关进展。
一、背景介绍药物合成一般分为多步合成和一步合成两种方式。
多步合成通常包含多个反应步骤和中间体的合成，需要较长的时间和高难度的工作。
一步合成则是将所有反应步骤简化为一步完成的方法，这一方法常常能够提高合成效率和减少催化剂和溶剂的使用。
传统的药物合成路线常常选择多步合成方法，因为多步合成能够提供更多的反应路径和灵活性。
但随着药物研发的需求增加，研究人员开始寻找替代传统合成路线的方法，以提高药物的合成效率和生产能力。
二、新型合成路线的研发近年来，研究人员在药物合成中提出了许多新型合成路线。
其中，一种被广泛关注的新型合成路线是基于金属催化的合成方法。
金属催化合成方法凭借其高选择性、高效率和较低的废弃物产生量，已经成为了合成有机化合物和药物的重要手段之一。
通过金属催化的合成方法，研究人员能够实现复杂分子的高效合成，并优化反应条件，提高合成效率。
另外，高效、可控的催化剂也是新型合成路线研发中的重点。
研究人员致力于寻找能够在低温下催化特定反应的新型催化剂，以降低合成过程中的温度和催化剂使用量，减少反应产物的副产物生成。
同时，新型催化剂还能够提高反应的选择性和产物得率，减少废弃物的形成。
三、新型合成路线的优势和应用新型合成路线在药物研发中具有诸多优势。
首先，新型合成路线能够大大缩短合成时间，提高合成效率。
这对于快速研发新药、提高药物生产能力和降低成本十分重要。
其次，新型合成路线能够减少催化剂和溶剂的使用，减小对环境的影响。
这与当前社会对环境友好型工艺的需求十分契合。
新型合成路线的研发也广泛应用于药物合成领域。
例如，一种新型合成路径被成功应用于抗癌药物的研发中。
该合成路线通过修改传统的多步合成方法，将药物的合成步骤和反应条件进行优化，提高了合成效率和药物产量。
新药研发与设计的过程【共28张PPT】
一.新药研发的概述
头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。
• 我国共开发40多个一类新药 当今世界药品研发正逐步成为制药企业的核心竞争力
在II期临床试验期间，最终的剂型被选择和开发作III期临床使用并代表了提交FDA上市申请的处方。 各行业研发支出占销售额的比例
2006 2008F
四.国内新药研发情况
成功药物
临床试验药
动物试验药 活性物质
国际通行研发模式
*
资料来源：
中国通行研发模式
28
合成
体外活性筛选 特异性疾病动物模型筛
• 分子改造
– 头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩 大和增强。
1.新化合物实体的发现
新结构药物发现日趋困难
过去的10年中,有20个新的抗菌药物批准上 市， 其中结构修饰类18个，全新结构的2个
喹喏酮类：7个
结构修饰的类
β-内酰胺类：7个 大环内酯类：2个 四环类：1个
理学家、统计学家等参与共同完成。
生物学特性——药理学
• 评价化学物质的生物活性和确定药物作用 机理。
• 体外细胞培养和酶系统
– 离体动物组织试验 – 整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）
生物学特性——药理学
体外筛选： ■体外细胞培养和酶系统 ■离体动物组织试验
生物学特性——毒理学1
生殖研究——包–括：急抚养性和交毒配行性为、研胚胎究早期—、早—产和单产后剂发育量、多和代影/响或和致多畸性剂。 量短期给药。给药剂量向一 定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂量、发生 I期临床试验期间，对于口服给药，直接应用仅含活性药物无其他药用辅料的胶囊剂。
医学中的靶向药物设计与制备
医学中的靶向药物设计与制备随着医学领域的不断发展和进步，靶向药物作为一种新型的治疗方式也逐渐走进了我们的视野，成为了现代医学中不可或缺的一部分。
相比于传统的治疗方式，靶向药物可以更加精确地识别和攻击病变细胞，从而起到更好的治疗效果。
那么，在医学中的靶向药物是如何设计和制备的呢？本文将会从以下几个方面来进行介绍和探讨。
一、什么是靶向药物？靶向药物是一种特殊的药物，它能够通过与疾病相关的特定靶点结合，发挥治疗作用。
而这些靶点则是病变细胞上的蛋白质、酶或其他分子组分，从而对病变细胞进行具有针对性的攻击，以达到治疗目的。
相比于传统治疗方法，靶向药物具有所见即所得、副作用小等优点。
二、靶点识别与筛选靶向药物的设计和制备必须从靶点的识别和筛选开始，这是靶向药物制备的第一步。
通常来说，靶点的识别和筛选可以分为两种方式：理论推断和实验验证。
理论推断：基于生物信息学等技术对疾病发生机制进行分析，找到靶点并进行预测。
实验验证：在生物体外或体内通过多种生物学实验手段，验证靶点是不是与疾病的发生有关，并且能够回应药物处理。
这两种方式的优缺点是相互补充的。
理论推断可以提高靶点识别效率并减少实验成本，而实验验证则能够保证结果的准确性和实用性。
三、靶向药物的设计靶向药物的设计主要包括药物分子的设计和靶向材料的选择。
在药物分子的设计阶段，可以通过定量构效关系(QSAR) 模型和计算机虚拟筛选技术来寻找最佳药物分子。
在靶向材料的选择方面，则要考虑靶向材料与药物分子的亲和力和特异性。
在靶向材料的选择过程中，科学家们会获取更多的生物学和化学信息，以确保选择的靶向材料是最好的选择。
四、靶向药物的制备靶向药物的制备是一个复杂而繁琐的过程。
通常情况下，制备靶向药物需要完成以下步骤：1. 药物分子合成药物分子的合成是靶向药物制备的核心步骤，包括目标药物分子的设计、生产和纯化等一系列过程。
2. 分子靶标结构测定分子靶标结构的测定可以为接下来的工作提供准确可靠的数据。
创新药物研发的技术路线与研究方法研究
创新药物研发的技术路线与研究方法研究近年来，随着医学与科技的不断发展，药品研发越来越被重视，各个企业也在致力于开发更有效的药品。
其中，创新药物的研发是众多企业的热门选择，但是研发该类药物比较困难，需要很多技术支持和科学方法。
本文将探究创新药物研发的技术路线与研究方法。
一、药物研发的基本步骤首先，我们需要了解药物研发的基本步骤。
药物研发分为三个阶段：药物发现、药物开发和药物上市。
药物发现是药物研发的第一阶段，这个阶段的目标就是发现具有治疗功效的化合物。
其实，药物发现是个非常复杂的过程，需要从数百万个化合物中找到合适的化合物，这个过程是非常漫长的。
药物开发是药物研发的第二阶段，这个阶段的目标就是了解药物的药效学和毒理学特征。
在这个阶段，我们需要进行大量的体内和体外试验，以评估药物的效果和副作用。
药物上市是药物研发的第三阶段，这个阶段的目标就是将药物推向市场，并获得国际批准。
但是，在药物上市之前，我们还需要进行临床试验，以评估药物的安全性和有效性。
二、药物研发的技术路线药物研发的技术路线包括了现代药物学的先进理念和科技手段，其目的在于赋予药物更高的药效、更好的安全性和良好的产品品质。
下面，我们主要来提及几种比较常用的技术手段。
1、靶标药物发现靶向药物是一种治疗效果好、副作用小的新型药物。
而靶标药物发现就是一种技术路线，是用来准确了解生物系统和药物的相互作用，并寻找在这个过程中发挥重要作用的靶标。
通过这种方式开发的靶标药物可以更好地治疗多种疾病，比如癌症、心血管疾病和神经系统疾病等。
2、药物设计和合成药物设计和合成是药物研究的关键环节，它们可以根据靶标蛋白结构、活性离子结合、定量构效关系等条件，快速合成出具有药效的新化合物。
这种方法可以大幅度缩短药物发现的时间，并且提高新化合物的成功率。
3、计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计是一种利用计算机辅助辅助进行药物设计的技术路线。
通过计算机技术，可以模拟生物分子结构的三维构象，来优化候选药物的结构。
新型药物设计的策略与技术路线
新型药物设计的策略与技术路线随着科技的不断发展和医药研究的深入，人们对于药物研发的策略和技术路线也在不断地进行改进和探索。
近年来，新型药物设计成为了药物研发领域的热门话题，那么，什么是新型药物设计？其背后的策略和技术路线有哪些？一、新型药物设计是什么？新型药物设计是指利用新的药物研发方法，包括计算机辅助药物设计、高通量药物筛选、分子模拟等，以优化药物的结构和活性，使得药物更加精准地作用于靶点，从而提高其疗效和降低副作用的一种药物设计方法。
与传统的药物研发方式相比，新型药物设计具有以下优势：1、节约时间和成本传统药物研发通常需要消耗大量的时间和资金，而新型药物设计利用了药物研发领域现代化的技术手段，可以大大简化药物设计的过程，从而节省时间和成本。
2、提高药物的精准度和疗效新型药物设计可以将药物更加精准地作用于疾病的靶点，从而更好地发挥其疗效，同时也减少了不必要的副作用。
3、丰富药物种类和功能采用新型药物设计方法，可以更快地提高药物的通过率和效能，这样可以为临床实践提供更多更好的药物选择。
二、新型药物设计的策略在新型药物设计的过程中，需要遵循一定的策略，包括以下几个方面：1、目标寻找在药物研发过程中，寻找适合的靶点是非常重要的。
靶点的选择需要考虑其生物学特性、作用机制及临床需求等因素。
此外，还可以运用网络药物学的方法研究靶点的生物信息学，加速靶点筛选的过程。
2、固定化改良如何通过化学手段，改良化合物中的一些羧酸、酰胺等基团，增加它们的稳定性和酶抑制活性，从而提高药物疗效，是固定化改良的一个关键技术。
3、作用机制和作用位点的研究对于新型药物设计而言，了解药物对应的作用机制以及作用位点的信息也是非常重要的，可以通函数组学、化学基础等手段得到相关信息，从而有助于药物的优化设计。
4、优化药物活性如果药物的活性太低，则其疗效就无法得到发挥。
如何优化药物的活性就成了一个非常重要的问题。
此时可以利用分子设计的方法，从药物本身的结构着手，增加其结构上的活性基等。
新型药物开发与药效评价
新型药物开发与药效评价随着科学技术的不断进步，新型药物的开发与药效评价变得愈发重要。
本文将探讨新型药物开发的方法与药效评价的原则，并对其意义进行分析。
一、新型药物开发的方法1.1 分子设计法分子设计法是指通过对疾病相关分子的结构进行研究，设计和合成具有特定药理活性的化合物。
这一方法包括药物分子建模、计算机辅助药物设计等技术手段，为药物开发提供了有力的工具。
1.2 高通量筛选法高通量筛选法是利用自动化设备对大量的化合物进行快速筛选，筛选出具有生物活性的潜在药物。
该方法能够大大加快药物开发的速度，提高成功率。
1.3 生物合成法生物合成法是利用生物体自身的代谢途径合成药物，如通过微生物发酵合成抗生素。
这一方法具有绿色环保、高效快速等优点，在新药研发中有广阔的应用前景。
二、药效评价的原则2.1 安全性评价药效评价首要考虑的是药物的安全性。
药物必须在一定剂量范围内不产生明显的毒副作用，对人体或动物的正常生理功能无明显影响。
2.2 有效性评价药效评价还需要评估药物的疗效，即药物对疾病目标的治疗能力。
这需要严谨的实验设计和科学的统计方法，确保评价结果的准确性和可靠性。
2.3 药物代谢与药动学评价药效评价还需考虑药物的代谢和药动学特性，如药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
这些特性对于合理用药和药物剂量的确定至关重要。
三、新型药物开发与药效评价的意义3.1 创新药物的研发新型药物开发及药效评价为创新药物的研发提供了科学方法和技术支持，使得更多潜在药物成为可能，有望解决当前无法满足临床需求的药物瓶颈问题。
3.2 合理用药指导药效评价结果可为临床医生提供合理用药的指导，帮助选择最佳药物治疗方案，并根据个体差异调整药物剂量，提高治疗效果。
3.3 药物研发成本降低新型药物开发方法的出现以及药效评价方法的改进，能够加速创新药物的研发进程，从而降低药物研发的时间和成本，使更多患者受益。
3.4 促进医学科研进步新型药物开发与药效评价的研究不仅促进了药学领域的发展，也对其他医学科研领域起到了推动作用。
纳米颗粒药物的制备与应用
纳米颗粒药物的制备与应用纳米颗粒药物是一种基于纳米技术的新型药物。
它是将药物转化为亚微米级别的粒子，便于在体内的输送和吸收。
相对于传统的药物剂形，纳米颗粒药物具有更好的生物利用度、更高的稳定性和更广泛的分子散射能力。
因此，纳米颗粒药物已经成为当今研究热点之一，正在逐步被医学界接纳和应用。
一、制备纳米颗粒药物的方法纳米颗粒药物的制备方法需要考虑药物的性质和目的以及生物环境的要求。
目前常用的纳米颗粒制备方法主要包括物理、化学和生物法等。
这些方法各有特点，可以根据具体情况选择。
1. 物理法物理法是一种通过机械法或物理过程制备纳米颗粒的方法。
常见的物理法包括粉碎法、淋雾法、蒸发沉淀法和超声波法等。
它们的优点是简单易行，成本低廉，但是制备的纳米颗粒批次间存在一定的差异，且粒径分布较大。
2. 化学法化学法是一种通过化学反应和物理过程制备纳米颗粒的方法。
常见的化学法包括溶剂沉淀法、微乳液法、乳化法和共沉淀法等。
这些方法可以控制纳米颗粒的粒径和形貌，制备的纳米颗粒稳定性好，但是需要一定的经验和技术，成本也较高。
3. 生物法生物法是一种利用生物体系制备纳米颗粒的方法。
常见的生物法包括植物提取物法、微生物法和蛋白质法等。
这些方法不需要有害的化学试剂，制备的纳米颗粒生物相容性好，但是一些问题还需要进一步解决。
二、纳米颗粒药物的应用纳米颗粒药物已经被广泛应用于解决传统药物形态的缺陷，提高药效和生物利用度，减少药物副作用和毒性。
1. 用于靶向输送靶向输送是纳米颗粒药物应用的一个重要领域。
靶向输送可以通过改变纳米颗粒的表面特性，使其更好的覆盖到病变组织。
比如，通过让尿囊素负载的纳米颗粒带上靶向乳腺癌细胞标志物HER2，可以实现针对性治疗乳腺癌。
2.用于药物合理化设计通过纳米颗粒技术，科学家们可以将药物分子和高分子材料有效结合，从而形成具有特定药效和生物活性的纳米颗粒。
比如，用户外用界面活性剂合成了一种纳米颗粒，其中硬质玉米淀粉和羟基乙基纤维素酯与水杨酸合理组装，实现了对皮肤病原微生物的高效灭杀。
新型靶向αvβ6多肽的设计、合成与亲和力评价
第62卷 第1期吉林大学学报(理学版)V o l .62 N o .1 2024年1月J o u r n a l o f J i l i nU n i v e r s i t y (S c i e n c eE d i t i o n )J a n 2024d o i :10.13413/j .c n k i .jd x b l x b .2023170新型靶向αv β6多肽的设计㊁合成与亲和力评价李跃鹏,王远强(重庆理工大学药学与生物工程学院,重庆400054)摘要:通过计算机辅助药物设计策略及固相合成法设计并筛选具有全新结构的αv β6多肽配体,并用酶联免疫吸附法(E L I S A )测定多肽配体与αv β6的结合亲和力,建立αv β6多肽配体的筛选方案.首先用S y b y l -X 1.3对αv β6多肽配体及天然配体进行分子对接;其次用A m b e r 16对分子对接结果进行分子动力学模拟,确定多肽配体与αv β6蛋白之间的结合模式,并以R G D L X X L (X 为任意氨基酸)为多肽配体核心结构,通过逐步延伸氨基酸构建虚拟肽库,筛选获得长度为7~10个氨基酸的多肽配体,进一步通过相似氨基酸替换的方法设计筛选不同于R G D L X X L 核心的新的多肽配体;最后用固相合成法合成新设计的多肽配体,利用间接E L I S A 法测定多肽配体-αv β6的结合亲和力.已有多肽配体和天然配体的分子对接以及分子动力学模拟结果表明,αv β6与配体的结合主要通过A s p 218和多肽配体之间形成氢键,以及M g 2+和多肽配体形成金属螯合作用完成.结合虚拟组合筛选与相似氨基酸替换,发现G R T D L G T L L F R ,G R R T D L A T I H G ,R T D V G R V R G R G 和R G D V G R V G R 等多肽均满足该结合模式,R T D V G R V R G R G 与αv β6的亲和力为10.76μm o l /L .可见R T D V G R V R G R G 与αv β6亲和力良好,是一条全新的αv β6多肽配体.关键词:整合素αv β6;多肽配体;药物设计;亲和力;酶联免疫吸附法中图分类号:R 914.2 文献标志码:A 文章编号:1671-5489(2024)01-0181-08D e s i g n ,S y n t h e s i s a n dA f f i n i t yE v a l u a t i o no f N o v e l T a r g e t e d αv β6P o l y p e p t i d e s L IY u e p e n g ,WA N G Y u a n q i a n g(S c h o o l o f P h a r m a c y a n dB i o e n g i n e e r i n g ,C h o n g q i n g U n i v e r s i t y o f T e c h n o l o g y ,C h o n g q i n g 400054,C h i n a )收稿日期:2023-05-02.第一作者简介:李跃鹏(1997 ),男,汉族,硕士研究生,从事药物设计和生物信息学的研究,E -m a i l :l i y u e p e n g l m c @f o x m a i l .c o m.通信作者简介:王远强(1979 ),男,汉族,博士,教授,从事靶向药物筛选与评价和多肽抗菌药物开发的研究,E -m a i l :w a n g y q n n @c q u t .e d u .c n .基金项目:重庆市科学技术局自然科学基金(批准号:C S T B 2022N S C Q -M S X 1327)和重庆市人力资源和社会保障局留学人员回国创业创新支持计划项目(批准号:c x 2020012).A b s t r a c t :W e d e s i g n e d a n ds c r e e n e d αv β6p o l y p e p t i d e l i g a n d sw i t hn e ws t r u c t u r eb y u s i n g c o m p u t e r -a i d e dd r u g d e s i g ns t r a t e g y a n ds o l i d -p h a s es y n t h e s i s m e t h o d ,a n dd e t e r m i n e dt h eb i n d i n g a f f i n i t y b e t w e e n t h e p o l y p e p t i d e l i g a n d s a n d αv β6b y u s i n g e n z y m e -l i n k e d i mm u n o s o r b e n t a s s a y (E L I S A )t o e s t a b l i s ha s c r e e n i n g s c h e m e f o r αv β6p o l y p e p t i d e l i g a n d s .F i r s t l y ,S y b y l -X1.3w a su s e d t o p e r f o r m m o l e c u l a r d o c k i n g o f t h e αv β6p o l y p e p t i d e l i g a n d s a n dn a t u r a l l i g a n d s .S e c o n d l y ,A m b e r 16w a s u s e d t o p e r f o r m m o l e c u l a rd y n a m i c ss i m u l a t i o nt od e t e r m i n et h eb i n d i n g m o d eb e t w e e nt h e p o l y p e p t i d e l i g a n d s a n d αv β6p r o t e i n ,a n dR G D L X X L (X w a sa n y a m i n oa c i d )w a su s e da s t h ec o r es t r u c t u r eo f t h e p o l y p e p t i d el i g a n d ,t h ev i r t u a l p e p t i d el i b r a r y w a sc o n s t r u c t e db ygr a d u a le x t e n s i o no fa m i n o281吉林大学学报(理学版)第62卷a c i d s,p o l y p e p t i d e l i g a n d sw i t hal e n g t ho f7 10a m i n oa c i d sw e r es c r e e n e d,a n dn e w p o l y p e p t i d el i g a n d sd i f f e r e n tf r o m t h ec o r eo f R G D L X X L w e r ed e s i g n e da n ds c r e e n e d b y s i m i l a ra m i n oa c i d s u b s t i t u t i o nm e t h o d.F i n a l l y,t h e n e w l y d e s i g n e d p o l y p e p t i d e l i g a n d sw e r e s y n t h e s i z e db y s o l i d-p h a s e s y n t h e s i sm e t h o d,a n dt h eb i n d i n g a f f i n i t y o f p o l y p e p t i d el i g a n d-αvβ6w a sd e t e r m i n e db y i n d i r e c t E L I S A m e t h o d.T h e m o l e c u l a rd o c k i n g a n d m o l e c u l a rd y n a m i c ss i m u l a t i o nr e s u l t so f p o l y p e p t i d e l i g a n d s a n dn a t u r a l l i g a n d s s h o wt h a t t h e b i n d i n g o fαvβ6t o t h e l i g a n d i sm a i n l y a c h i e v e d t h r o u g h t h e h y d r o g e nb o n df o r m a t i o n b e t w e e n A s p218a n dt h e p o l y p e p t i d el i g a n d,a n dt h e m e t a lc h e l a t i o n b e t w e e n M g2+a n dt h e p o l y p e p t i d e l i g a n d.C o m b i n e dw i t hv i r t u a l c o m b i n a t i o ns c r e e n i n g a n ds i m i l a r a m i n oa c i ds u b s t i t u t i o n,w ef i n dt h a t p o l y p e p t i d e ss u c h a s G R T D L G T L L F R,G R R T D L A T I H G, R T D V G R V R G R G a n d R G D V G R V G R a l l m e e tt h i s b i n d i n g p a t t e r n,a n d t h e a f f i n i t y b e t w e e n R T D V G R V R G R Ga n dαvβ6i s10.76μm o l/L.T h e r e f o r e,R T D V G R V R G R Ga n dαvβ6h a v ea g o o d a f f i n i t y a n d a r e an e wαvβ6p o l y p e p t i d e l i g a n d.K e y w o r d s:i n t e g r i nαvβ6;p o l y p e p t i d e;d r u g d e s i g n;a f f i n i t y;e n z y m e-l i n k e d i m m u n o s o r b e n t a s s a y(E L I S A)整合素是细胞黏附分子家族中的重要成员之一,是一组跨膜糖蛋白受体,广泛分布于细胞表面.整合素的主要功能是介导细胞与细胞㊁细胞与细胞外基质之间的相互黏附,并介导细胞与细胞外基质之间的双向信号传导,对细胞的黏附㊁增殖㊁转移㊁凋亡起重要的调控作用.整合素是由α亚基和β亚基通过非共价键组成的跨膜异二聚体糖蛋白,目前已发现18种α亚基和8种β亚基,可形成24种不同的整合素受体[1].其中,αvβ6是唯一由β6亚基参与形成的异源二聚体整合素.整合素αvβ6在健康的成人上皮中不表达或表达很弱,但在创伤愈合㊁纤维化和炎症等生理或病理过程中,甚至在一些恶性肿瘤中,它的表达水平显著上调,该特征使整合素αvβ6在各种疾病诊断与治疗中成为一个非常有吸引力的靶点[2-3].目前文献报道的靶向αvβ6配体包括小分子配体和多肽类配体,其中多肽类配体主要包括定向工程化噬菌体展示获得的多肽R01和S02[4],基于向日葵胰蛋白酶抑制剂噬菌体展示筛选得到的多肽S F L A P3[5],源于口蹄疫病毒外壳的多肽A20F M D v2[6],噬菌体展示文库筛选得到的多肽D L X X L[7],以及天然配体P r o-T G F-β1和T G F-β3[8].其中[18F]氟苯甲酰基标记的肽[18F]F B A-A20F M D v2已在人类临床试验中用作P E T放射性示踪剂,用于特发性肺纤维化的诊断和治疗评估.研究表明,尽管多肽配体没有直接的抗癌活性,但可以作为分子成像载体用于癌症等疾病诊断,以及通过与药物或纳米粒的偶联进行整合素靶向肿瘤治疗.靶向整合素放射药物已是比较成熟的研究方向,此类药物结合了两种关键元素:一种靶向化合物/配体和一种放射性同位素[9].靶向放射性药物可以与肿瘤组织中的特异性靶点结合并聚集,通过放射性射线产生电离辐射作用,由于正常组织细胞与肿瘤组织细胞对射线的敏感性不同,因此可以实现肿瘤的靶向治疗或根据放射性射线对肿瘤进行精准诊断.如177L u-P S MA-617(N o v a r t i s)即将被批准用于前列腺癌的诊疗[10],由北京大学王凡课题组研发的中国首个核医学肿瘤显像诊断1类新药99m T c-3P R G D2已完成三期临床[11].因此开发具有靶向αvβ6作用的多肽配体具有重要意义.针对目前αvβ6结合多肽基本含有R G D L X X L(X为任意氨基酸)核心结构,且该结构处于专利保护范围内,本文拟筛选设计非专利范围内全新结构的αvβ6结合多肽配体.先通过分子模拟方法分析αvβ6与多肽配体的结合模式,再通过计算机辅助药物设计方法发现一种全新结构的αvβ6多肽配体,该配体具有良好的结合亲和力,可为后续的靶向αvβ6多肽和多肽-核素复合物研究提供理论与实际研究指导,是一个具有发展前景的先导化合物.1材料与方法1.1试剂和仪器F m o c-氨基酸(上海麦克林生化科技股份有限公司),2-氯代三苯甲基氯-树脂(阿拉丁试剂(上海)有限公司),二氯甲烷(D C M )㊁二甲基甲酰胺(D M F )㊁二异丙基乙胺(D I E A )和乙腈等(国药集团化学试剂有限公司),人整合素αv β6蛋白(M e d C h e m E x p r e s s L L C )㊁链霉亲和素-辣根过氧化物酶(S t r e p t a v i d i n -H P R )和3,3ᶄ,5,5ᶄ-四甲基联苯胺(T M B )显色液(上海碧云天生物技术有限公司),A 20F M D v 2(N A V P N L R G D L Q V L A Q K V A R T )㊁A 20F M D v 2-B i o t i n (B i o t i n -N A V P N L R G D L Q V L A Q -K V A R T )和A 20F M D v 2-G R D (N A V P N L G R D L Q V L A Q K V A R T )(核欣(苏州)医药科技有限公司),酶联免疫吸附试剂盒(江苏酶免实业有限公司).液相制备色谱仪(L C -20A P 型,日本岛津公司);三重四级杆液-质联用仪(A G I L E N T6470型,美国安捷伦科技有限公司);全波长酶标仪(M u l t i s k a nS k y H i g h 型,美国赛默飞世尔科技公司).1.2 分子模拟方法1.2.1 分子对接采用S y b y l -X 1.3进行分子对接,靶蛋白αv β6源自蛋白质结构数据库(P r o t e i n D a t aB a n k ,h t t p s ://w w w.r c s b .o r g ,I D :5F F O ),配体来源于文献㊁有机小分子生物活性数据库(P u b C h e m ,h t t p s ://p u b c h e m.n c b i .n l m.n i h .g o v )和药物化学数据库(C h e m b l ,h t t p s ://w w w .e b i .a c .u k /c h e m b l /)等.使用S y b y l 软件的S u r f l e x -D o c k 模块,将蛋白晶体结构中天然配体所在位置定义为活性结合口袋.利用S u r f l e x -D o c kG e o m X (S F X C )模块进行高精度分子对接,分子对接参数:配体分子初始构像数目为10,分子片段最大构像数目为20,分子最大可旋转键数据为100,其他参数默认.综合结合构像和对接打分构建αv β6-多肽复合物用于分子动力学模拟.1.2.2 分子动力学模拟和结合自由能计算本文所有分子动力学模拟均在L i n u x 工作站用A m b e r 16[12]计算.αv β6使用F F 14S B 力场,多肽配体使用G A F F 力场和AM 1-B C C 电荷,将多肽-蛋白体系浸没于0.15m o l /L 氯化钠溶液(T I P 3P )的立方体盒子中,复合物距立方体盒子边缘为1.00n m ,体系包含98个N a +,78个C l -,36206个水分子.模拟过程如下:首先进行5步能量优化,避免可能的分子碰撞;其次进行两步加热,使体系温度从0逐渐升温到303.15K ,并进行溶液密度调整和体系平衡;最后在303.15K 下对系统(N P T )进行100n s 的动力学模拟,时间步长为2f s,压力恒定为1个大气压.结合自由能以及能量分解计算由A m b e r 的MM P B S A.p y 程序完成[13],选取最后20n s 进行计算并取其平均结构进行结合模式分析,分析αv β6与配体的结合模式.当结合自由能的值为负值时,体系是稳定的,且该值越小配体-受体结合亲和力越高.1.2.3 组合虚拟筛选本文虚拟筛选由S Y B Y L -X1.3完成.首先以R G D L X X L 为基础,在5,6号位通过20种天然氨基酸的随机组合建立一个含400条多肽的多肽文库,通过R o s e t t a 软件[14]对多肽进行批量结构优化构建虚拟肽库,根据1.2.1节中定义的活性口袋进行虚拟筛选,综合结合构像以及对接打分筛选出最佳结合七肽.然后将筛选出的七肽作为核心逐步延长多肽链,同理筛选出最佳结合八肽㊁九肽和十肽用于进一步研究.结合模式分析结果表明,现有多肽配体与αv β6的结合主要为九肽和十肽核心结构,因此将筛选出的九肽㊁十肽和骨架R G D L X X L 进行氨基酸替换,如亮氨酸可替换为缬氨酸,二者等电点相近,分别为5.98和5.96,侧链结构相似,分别为异丙基和异丁基,二者均为带疏水性侧链的脂肪族氨基酸,氨基酸替换时在改变多肽结构的同时尽量不改变其理化性质.在保持多肽关键结合氨基酸不变的情况下,进一步构建虚拟肽库,通过与上一步相同的虚拟筛选㊁精准对接㊁分子动力学模拟获得最佳结合多肽配体,利用分子动力学模拟和结合自由能能量分解计算验证结构改造的合理性.1.3 多肽固相合成方法用D C M 激活树脂后,通过D I E A 将第一个氨基酸耦联到树脂上,然后用哌啶/D M F 保护第一个氨基酸,通过茚三酮实验确认氨基酸耦合后用D M F 和甲醇洗涤树脂.使用预活化的第二个氨基酸㊁肽耦合试剂H B T U 和D I E A 溶液进行耦联,确认耦联后,重复洗涤,重复去保护和耦合循环,直到获得所需的肽链长度.最后将树脂结合的多肽转移到圆底瓶中,通过n (T F A )ʒn (H 2O )ʒn (E D T )ʒn (T I S )=94.5ʒ2ʒ2.5ʒ1的组合溶液同时去除树脂和保护基团.再利用制备型高效液相色谱结合梯381 第1期 李跃鹏,等:新型靶向αv β6多肽的设计㊁合成与亲和力评价481吉林大学学报(理学版)第62卷度洗脱对多肽进行分离纯化,其中乙腈/水为流动相,检测波长为214n m.最后用液质联用仪(L C-M S)确认目标产物.1.4E L I S A法测定结合亲和力人源αvβ6蛋白经包被㊁封闭后,在孔板中加入待测配体溶液.其中空白组仅加入100μL T B S缓冲溶液;空白对照中加入A20F M D v2-B i o t i n和T B S缓冲溶液各50μL;阳性对照加入A20F M D v2-B i o t i n和A20F M D v2(梯度)各50μL;阴性对照加入A20F M D v2-B i o t i n和A20F M D v2-G R D各50μL;实验组加入A20F M D v2-B i o t i n和待测多肽(梯度)各50μL.每组设置3个平行试验.反应2h后, S t r e p t a v i d i n-H R P用P B S T稀释100倍,向各孔加入100μL,室温振摇反应后,向各孔加入100μLT M B显色液,立即将孔板置于酶标仪中避光孵育,每5m i n读取一次650n m波长处的吸光度(A)值,共读取1h(13个检测点).2结果与讨论2.1αvβ6与现有配体的结合模式现有αvβ6多肽配体的分子对接与结合自由能计算结果列于表1.由表1可见,分子对接打分选取结合构像最佳的对接结果,所有配体分子与αvβ6的结合自由能为-147.7534~-92.8887k J/m o l.结合自由能能量分解结果表明,αvβ6与多肽配体形成的基本强相互作用:A r g R G D侧链通过氢键与αv 亚基A s p218上的羧基形成氢键;多肽的侧链残基与β6亚基种金属离子依赖的黏附位点中M g2+形成配位键;配体中-L X X L-部分可以形成两亲性α螺旋,并且该螺旋结构与β6亚基形成的特异性疏水口袋结合,该结合模式为后续设计的多肽是否合理建立标准.表1现有αvβ6配体分子对接以及结合自由能计算结果T a b l e1C a l c u l a t i o n r e s u l t s o fm o l e c u l a r d o c k i n g a n db i n d i n g f r e e e n e r g y f o r e x i s t i n gαvβ6l i g a n d多肽配体多肽序列分子对接打分结合自由能/(k J∙m o l-1) R01G C I L NM R T D L G T L L F R C R R D S D C P G A C I C R G N G Y C G10.65-136.2091S02G C R S L A R T D L D H L R G R C S S D S D C L A E C I C L E N G F C G9.36-131.6895S F L A P3G R C T G R G D L G R L C Y P D9.03-147.7534A20F M D v2N A V P N L R G D L Q V L A Q K V A R T11.39-142.9696D L X X L R T D L D S L R T7.46-92.8887T G F-β3H R G D L G R L K K8.89-139.6147P r o-T G F-β1N G F T T G R R G D L A T I H GMN R8.53-144.51582.2靶向αvβ6多肽配体的设计以R G D L X X L为核心初步筛选多肽配体的分子对接以及结合自由能计算结果列于表2.结合自由能除七肽较低为-26.3186k J/m o l外,其他3条多肽结合自由能均小于-62.8020k J/m o l.虚拟筛选的多肽与αvβ6结合模式如图1所示.由图1可见,七肽除必要的结合作用外,还与T y r178形成键长为0.29,0.39n m的氢键,并与G l u698形成键长为0.35n m的氢键;八肽除必要的结合作用外,还与A s n693和S e r602分别形成键长为0.38,0.31n m的氢键;九肽除必要的结合作用外,还与T y r178, A s p729,T h r696,A s p695分别形成键长0.32,0.32,0.40,0.38n m的氢键;十肽除必要的结合作用外,还与T y r178,S e r602,T h r696分别形成键长为0.40,0.32,0.39n m的氢键.表2多肽虚拟筛选㊁设计分子对接以及结合自由能计算结果T a b l e2V i r t u a l s c r e e n i n g o f p o l y p e p t i d e s,d e s i g no fm o l e c u l a r d o c k i n g a n d c a l c u l a t i o n r e s u l t s o f b i n d i n g f r e e e n e r g y多肽序列分子对接打分结合自由能/(k J∙m o l-1)七肽R G D L T R L8.23-26.3186八肽R G D L T R L G8.64-70.9813九肽R G D L T R L G R9.49-104.0541十肽R G D L T R L G R T9.62-116.2197图1 虚拟筛选的多肽与αv β6结合模式F i g .1 B i n d i n gp a t t e r n s o f v i r t u a l s c r e e n i n g o f p o l y p e p t i d e s a n d αv β6 考虑到现有研究中的配体均基于R G D L X X L 配体,本文对初步筛选出的九肽和十肽的氨基酸残基进行替换筛选,探索全新结构的αv β6多肽配体,最终得到2条多肽,分别为R G D V G R V G R 和R T D V G R V R G R .2条多肽配体与αv β6结合模式如图2所示.由图2可见,2条多肽与αv β6的结合模式与现有配体一致:多肽R T D V G R V G R G 除必要的结合作用外,还与A s p 150,A s p 148,I l e 147,G l u 121,S e r 656,G l u 698分别形成键长为0.29,0.34,0.35,0.31,0.32,0.32n m 的氢键;多肽R G D V G R V G R 除必要的相互作用外,还与T y r 178,A s p 695,T h r 696,L y s 119,S e r 656,P r o 654,L y s 645分别形成键长为0.38,0.27,0.23,0.33,0.29,0.29,0.28n m 的氢键.图2 氨基酸替换后多肽结合模式F i g .2 P o l y p e p t i d e b i n d i n gpa t t e r na f t e r a m i n o a c i d s ub s t i t u t i o n 2.3 多肽合成结果本文合成了4条多肽,分别为P 1(G R T D L G T L L F R ),P 2(G R R T D L A T I H G ),P 3(R T D V G R V R G R ),P 4(R G D V G R V G R ).其中P 2为p r o -T G F -β1配体的R G D 特征片段[15-17],在后续研究中作为设计多肽亲和力测定的对照,P 1为重庆理工大学靶向药物筛选与活性评价课题组原有肽库筛选出的配体,P 3和P 4为本文结构优化后的多肽配体.根据高效液相色谱(H P L C )结果,P 1纯度为98.461%,P 2纯度为95.749%,P 3纯度为95.135%,P 4纯度为97.554%.根据L C -M S 结果,P 1计算的摩尔质量为1248.42g /m o l ,测量的摩尔质量为1249.00g /m o l ;P 2计算的摩尔质量为1196.31g /m o l ,测量的摩尔质量为1196.70g /m o l ;P 3计算的摩尔质量为1171.31g /m o l ,测量的摩尔质量为1171.35g /m o l ;P 4计算的摩尔质量为971.07g /m o l ,测量的摩尔质量为971.25g /m o l .可见,经H P L C 以及L C -M S 分析,确定合成的多肽581 第1期 李跃鹏,等:新型靶向αv β6多肽的设计㊁合成与亲和力评价为本文研究的目标产物.2.4亲和力测定结果酶联免疫吸附(E L I S A)实验采用饱和浓度法进行计算[18],即体系反应达到最大响应值的50%时的浓度为结合亲和力浓度.每个孔位设置3组平行试验,测量数据结果显示标准差不超过平均值的15%.测试样品吸光度在进行计算时应减去标准品浓度为0的A平均值,即只加了T B S缓冲液的孔位吸光度.采用A20F M D v2作为阳性对照(亲和力3μm o l/L),利用O r i g i n2016对标准品吸光度及浓度绘制四参数逻辑函数曲线,计算阳性对照达到最大反应响应值的浓度约为40μm o l/L,如图3所示.利用B i o t i n标记的A20F M D v2作为检测目标分子,S t r e p t a v i d i n-H R P可与B i o t i n-A20F M D v2形成稳定复合物,当待测多肽与αvβ6结合时溶液中的B i o t i n-A20F M D v2浓度增加,T M B可与S t r e p t a v i d i n-H R P生成蓝色化合物进而检测溶液吸光度.根据4条待测多肽的A值以及浓度㊁阳性标准品的吸光度,绘制多肽-蛋白结合率和多肽浓度相关性曲线,结果如图4所示.由图4和吸光度数据可以计算出P1的亲和力为3.35μm o l/L,P3的亲和力为10.76μm o l/L .图3阳性对照A20F M D v2的浓度-吸光度曲线F i g.3C o n c e n t r a t i o n-a b s o r b a n c e c u r v eo f p o s i t i v e c o n t r o lA20F M D v 2图4待测多肽的浓度-结合率曲线F i g.4C o n c e n t r a t i o n-b i n d i n g r a t e c u r v e so f t e s t e d p o l y p e p t i d e2.5讨论本文通过分子对接与分子动力学模拟分析αvβ6与配体的结合模式,虚拟组合筛选获得符合结合模式的全新结构多肽,采用固相合成法合成多肽,通过间接E L I S A法测定多肽配体与αvβ6的结合亲和力.实验结果表明:多肽配体P3与αvβ6具有良好的结合亲和力,略大于阳性对照A20F M D v2的结合亲和力,基本符合设计预期.实验中P2和P4由于亲和力较弱,仅存在阳性结果,无法计算其亲和力值.P1虽然也有较强的αvβ6蛋白结合亲和力,但其结构仍具有R G D L X X L核心,因此在后续的研究中可作为先导化合物改造其结构.P3和P4虽都为氨基酸替换后筛选出的多肽,但其结合亲和力差距较大.综合分子对接和结合自由能相关计算结果,推测P4活性较差的原因是其-V G R V G R-部分的空间位阻较小,而αv与β6亚基形成的结合空腔较大,二者结合时存在一定的结合不稳定性.结构生物学研究表明,αvβ6不仅能识别R G D序列,还能识别-L X X L-基序,该基序折叠成两亲性α-螺旋,结合至β6亚基残基组成的疏水口袋中[15-17].研究中筛选出全新结构多肽含有的-V X X V-序列也可以形成两亲性α-螺旋,该螺旋可与β6亚基形成更多氢键相互作用,R T D序列也可以与αvβ6形成稳定的氢键,表明了本文采用氨基酸替换方法的合理性.可见,计算机辅助药物设计方法可有效提高药物开发的成功率㊁降低研发成本并缩短研发周期,是创新药物研发的重要方法.文献研究表明,整合素αvβ6的表达在许多肿瘤中显著上调,包括口腔鳞癌㊁乳腺癌㊁胃癌㊁胰腺癌㊁结直肠癌㊁肺癌等[18-20].整合素αvβ6的表达与许多癌种患者的生存率降低相关,例如结直肠癌㊁乳腺癌㊁胰腺导管腺癌㊁非小细胞肺癌和宫颈鳞状细胞癌等[21-25],并且可以通过纤维连接蛋白和胶原中的R G D序列参与肿瘤细胞与胞外基质的相互作用,该整合素的过度表达与上皮细胞向间充质样细胞转化有关,可促进肿瘤细胞的侵袭和迁移,通常在肿瘤侵袭病灶的前沿部分中整合素的表达水平较高.目前,靶向整合素成像已成为整合素研究热点之一,包括正电子发射断层扫描和单光子发射计算机断层扫描,整合素显像剂可用于对患者分层进行靶向治疗㊁评估治疗反应,并监测肿瘤生长[26-30].681吉林大学学报(理学版)第62卷由于大部分基础生物学仍未完全了解,因此αv β6为靶标的治疗肿瘤药物也尚未开发,但其仍有作为诊断靶点的潜力.综上所述,本文采用计算机辅助药物设计的方法设计了一条基于R T D V X X V 全新结构的αv β6多肽配体,研究结果表明,该配体具有良好的结合亲和力,配体分子可作为靶向αv β6多肽或肽类结合物开发的候选分子,为未来αv β6结合配体的开发提供结构基础.参考文献[1] S L A C K R J ,MA C D O N A L D SJ F ,R O P E R J A ,e ta l .E m e r g i n g T h e r a p e u t i c O p p o r t u n i t i e sf o rI n t e gr i n I n h i b i t o r s [J ].N a tR e vD r u g D i s c o v ,2022,21(1):60-78.[2] K O I V I S T OL ,B I JR ,HÄK K I N E NL ,e t a l .I n t e g r i n αv β6:S t r u c t u r e ,F u n c t i o n a n dR o l e i nH e a l t h a n dD i s e a s e [J ].I n t JB i o c h e m C e l l B i o l ,2018,99:186-196.[3] B R Z O Z OW S K A E ,D E S HMU K H S .I n t e g r i n A l p h avB e t a6(αv β6)a n dI t s I m p l i c a t i o n s i nC a n c e rT r e a t m e n t [J ].I n t JM o l S c i 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新型药物的设计与合成
新型药物的设计与合成
随着科技的不断进步，人们对于药物的需求也越来越高。
传统的药物往往存在副作用大、治疗效果不佳等问题，因此，研发新型药物成为了当今医药领域的热门话题。
新型药物的设计与合成是研发过程中的重要环节，本文将从这两个方面进行探讨。
一、新型药物的设计
新型药物的设计是研发过程中的关键环节。
它需要综合考虑多种因素，如药物的作用机制、药物的靶点、药物的代谢途径等。
在新型药物的设计中，有以下几种常见的方法。
1. 靶向药物设计
靶向药物是指能够精准地作用于人体内特定的靶点，从而达到治疗目的的药物。
在靶向药物的设计中，需要对靶点进行深入研究，了解其结构和功能，并根据这些信息设计出能够与之结合的药物分子。
靶向药物具有作用靶点明确、副作用小等优点，因此在治疗癌症、免疫性疾病等方面具有广泛应用前景。
2. 组合药物设计
组合药物是指将两种或两种以上的药物分子结合在一起，形成一种新的药物。
组合药物可以同时作用于多个靶点，从而提高治疗效果。
此外，组合药物还可以减少单一药物使用时产生的副作用。
组合药物设计需要考虑不同药物分子之间的相互作用，以及它们在人体内的代谢途径等因素。
3. 高通量筛选
高通量筛选是一种快速筛选大量化合物的方法。
它可以通过自动化设备对数千种化合物进行测试，并根据测试结果筛选出具有潜在治疗价值的化合物。
高通量筛选可以大大缩短新型药物研发周期，提高研发效率。
二、新型药物的合成
新型药物的合成是指将设计好的化合物合成出来，并进行结构鉴定、纯化等工作。
新型药物的合成需要考虑多种因素，如反应条件、反应时间、反应剂比例等。
以下是新型药物合成中常见的几种方法。
1. 化学合成法
化学合成法是最常见的一种新型药物合成方法。
它通过有机合成反应将不同的化合物分子结合在一起，形成新的化合物。
化学合成法需要考虑反应条件、反应剂比例等因素，并进行反应控制和产物纯化等工作。
2. 生物合成法
生物合成法是利用生物体内代谢途径中产生的酶或微生物等进行新型药物合成。
生物合成法具有环境友好、反应条件温和等优点，但也存在产量低、反应时间长等问题。
3. 组合合成法
组合合成法是将不同的化学或生物方法结合使用，形成一种新型药物合成方法。
组合合成法可以克服单一方法存在的缺点，提高产率和纯度，并加速新型药物研发进程。
总之，新型药物的设计与合成是研发过程中不可或缺的环节。
它需要综合考虑多种因素，并采用适当的方法进行实现。
随着
科技不断进步，相信新型药物将会为人类健康事业做出更大贡献。