药物设计答案(总)

作业

0 导论

1. 名词解释

①药物发现

就是新药研究和开发的过程，包括以生命科学为基础的某种疾病和治疗靶点确定的基础和可行性分析研究；与药理学有关的先导物体内外检测的生物模型和方法学的建立，以及药代血河安全性研究；制剂学；专利申请以及人体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ试验和上市销售。

②药物设计

仅包括基础研究和可行性分析涉及的先导化合物发现过程，即通常所讲的药物设计。

③受体

生物体的细胞膜上或细胞以内能与某些外来物质结合并产生某种生物作用的特异性大分子结构。

④配基

能

与受体产生特异性结合（分

子识别）的生物活性物质（包

括信息分子和药物）。

⑤合理药物设计

根据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用靶点（受体），再参考其内源性配体或天然药物的化学结构特征，根据配体理化性质寻找和设计合理的药物分子，以便有效发现、达到和选择性作用于靶点的又具药理活性的先导物；或根据靶点3D结构直接设计活性配体。

⑥组合化学

用数学组合法或均匀与混合交替轮作方式，顺序同步地共价连接结构上相关构件，批量合成不同分子实体，不需确证单一化合物的结构而建立有序变化的化合物库。

⑦高通量筛选

运用计算机控制的高敏化和专一性筛选模型，对大量化合物的药效进行微量样品的自动化测定。

⑧高内涵筛选

在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能同时检测被筛样品对细胞的生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号传导等多个环节的影响，从单一实验中获取多种相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。

⑨外消旋转换

将已上市的外消旋体药物再开发成为单一对映体药物。

2. 简答题

①简述药物发现的基本阶段。

共包括6个阶段。

基础研究阶段：对疾病进行生命科学的基础研究，发现致病机理确定疾病的多种靶点及相关的新化学实体(NCE)；

可行性分析：考察基础研究成果的可靠性、有效性及适应市场的价格能力；项目研究（临床前）：以先导化合物为候选药物，进行药学、药理和毒理学等方面的研究，以求发现可进行临床研究的研究中新药（IND）；

非临床开发：是根据项目研究判断候选药物能否做研究中新药，并向药物管理法定部门申请临床研究的总体评价，也是一个决策过程。

临床研究：以人体为试验对象，确证IND的实际应用价值，确定该IND能否被新药审评中心批准投产及进入市场。进行人体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ试验。

注册申请：临床试验确证有效后，进入注册申请阶段，获得国家法定机构的批准，才能上市销售。

第一章

1. 简答题

（1）化合物的三个来源。

①天然产物的提取物；

②通过组合化学合成的化合物，常以化合物组合库的形式提供；

③各研究机构合成积累的库存化合物。

（2）组合化学的基本特点。

采用不同构件同时合成大量的不同的化合物，步骤有限，操作相对简单，但是合成的化合物库内包含大量的化合物。主要特点：

a. 一步生成多种产物。（基本特点）

b. 活性筛选的高通量化

（3）固相组合合成的优缺点。

优点：

①产物纯化容易，一般只需过滤即可；

②由于使用过量反应试剂，产物的产率、纯度较高；

③容易实现自动化操作。

缺点：

①固相组合合成需要寻找简便、高效的反应；

②需要比较合适的固相载体，连接分子以及将产物从固相上切割的断裂试剂选择也是重要的考虑因素；

③固相组合合成在反应过程中的监控不如液相方便、及时。

（4）固相载体的基本要求。

a. 一般为交联状高分子化合物，在反应溶剂中不溶解，但可溶胀；

b. 化学性质应该相对稳定，在各步反应中呈惰性，在必要的时候，可以方便地与产物断开；

c.具有一定的机械强度，即抗磨、抗挤压性能，便于快速过滤操作。

（5）液相组合合成的优点和最大困难。

优点：①不受反应类型限制，大多数文献报道的反应均适用；

②无需设计连接分子和考虑裂解条件的影响；

③反应过程便于跟踪检测；

④无需切割裂解即可得到最终产物，比较方便，适合转化为工

业化生产。

最大困难：反应的后处理比较麻烦，特别是产物的纯化工作。

（6）筛选的主要内容。

建立筛选学模型，对可能成为新药的化学物质进行药理活性的检测和试验，以求发现其药用价值和临床使用价值，为发展新药提供最初始的依据和资料。主

要包括：

①药物靶点的选择和确认；

②筛选模型和方法；

③高通量及高内涵筛选。

（7）简述靶点发现的确证的步骤。

①构建与疾病相关的生物分子线索，利用基因组学、蛋白质组学及生物

芯片技术等获取与疾病相关的生物分子信息，并进行分析与鉴定；

②对相关的生物分子进行功能研究，以确定候选药物靶点的作用；

③验证靶点。

（8）简述几种主要的药物筛选方法

主要有分子水平的药物筛选模型、细胞水平药物筛选模型和整体动物水平的药物筛选模型。

其中分子水平的药物筛选模型包括：①受体筛选模型；②酶筛选模型；

③核酸筛选模型；④离子通道筛选模型等

细胞水平药物筛选模型适合于多成分、多靶点共同作用的药物研究，特别是中药的研究。

整体动物水平的药物筛选模型是药物筛选和研发中的不可缺少的环节。2. 推导题

（1）以A、B、C三种氨基酸为构件，运用混分法进行3次混分偶合合成三肽的过程及筛选过程。

P

X Y

Z

X Y Z

XX YX ZX XY YY ZY

XZ YZ ZZ

X

Y

Z

XXX YXX ZXX

XYX YYX ZYX XZX YZX ZZX

X

Y

Z

XXY YXY ZXY

XYY YYY ZYY XZY YZY ZZY

XXZ YXZ ZXZ

XYZ YYZ ZYZ XZZ YZZ ZZZ

A

B

C

等分－反应（第一次混分偶合）

混合－等分－反应（第二次混分偶合）

混合－等分－反应（第三次混分偶合）

1混分法生成化合物库的过程

2筛选过程

设B 库活性最高，重复B 库合成过程：

XX

YX ZX

XY

YY ZY

XZ

YZ ZZ

Y

Y Y XXY

YXY ZXY

XYY YYY ZYY

XZY

YZY

ZZY D

E

F

将亚库拆分为D 、E 、F 三组，进行第二次筛选，设D 组活性最好，再重复D 组合成：

X Y Z XX

YX

ZX

X X X

XXY YXY ZXY

G

H

I

（2）写出索引组合合成过程和筛选方法。