南开大学药学院药物设计与合成课件vLecture 01章

• 药物的结构决定药物的药代动力学特性。
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药物在体内的三个时相
• 药效相 (pharmacodynamic phase) ：药代动 力相的续发，代表药物对机体的作用；
• 药物在体内的作用：药理学和毒理学；
• 药物的不良反应；
• 理想的药物：良好的物理、化学特性；良 好的化学稳定性；适宜的药代动力学特定、 特异性的药效；以及较弱的毒副作用 (不良 反应)。
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药物与靶标之间的作用方式
氢键作用 (hydrogen bonds)
• 氢键的键能在42 KJ/mol 以下，它比化学键 弱得多，但比 van der Waals力强；
• 共价键的键长在1.0-1.5Å，而氢键的键长则 在1.5-2.2Å；
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药物与靶标之间的作用方式
van der Waals力 －色散力 • 任何分子都有不断运动的电子和不停振动
的原子核； • 分子不断产生瞬间偶极； • 色散力存在于各种分子之间，并且在van
der Waals力中占有相当大的比重。
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稳定性
药物的基本属性
• 药物的安全性和有效性的保证
• 化学稳定性
• 代谢稳定性
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药物的基本属性
可控性
• 可以控制的质量和含量
• 通过对药物的物理、化学以及生物学性质 进行监控，有效地控制药物的质量和含量。
• 药物的安全性和有效性的保证。
• 对物质的物理性质如沸点、溶解度、表面 张力等有重要影响；
• 按照作用力产生的原因和特性，分为取向 力、诱导力和色散力三种。
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药物与靶标之间的作用方式
van der Waals力 － 取向力
• 两个永久偶极之间的作用力，也称van der Waals-Keesom 力：同极相斥，异极相吸， 分子将发生相对转动 (取向，orientation)， 力图使分子间按异极相邻的状态排列。
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药物与靶标之间的作用方式
van der Waals力 －色散力
• 非极性分子之间的相互作用。
• 两个诱导偶极之间的作用力，也称London 色散力，或van der Waals-London力。
• 分子内部的电子在不断地运动，原子核在 不断地振动，使分子的正、负电荷重心不 断发生瞬间相对位移，从而产生瞬间偶极。
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药物与靶标之间的作用方式
共价键结合
• 共价键结合是最强的结合方式 • 共价键结合是不可逆结合 • 共价键结合的优缺点
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药物与靶标之间的作用方式
非键结合
• 药物与结合部位的作用：可逆结合，动态 过程
• 非键结合是药物与靶标的主要结合方式
• 非键结合的强弱决定了药物的药效
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药物发展简史
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药物的基本属性
• 药物与其靶标作用，对靶标的功能进行调 控，最后表现出生物学响应，或者说产生 生物活性。
• 安全性、有效性、稳定性和可控性
• 药物的基本属性由药物分子的化学结构决 定。
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药物的基本属性
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药物在体内的三个时相
给药
剂型崩解药物溶出 可被吸收的药物 药物利用度
吸收、分布、代谢、排泄 可产生作用的药物 生物利用度
药物与靶标相互作用
药剂相 药代动力相 药效相
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效应
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药物的分类
• 作用于中枢神经系统药物：精神科药物和 神经科药物等；
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药物与靶标之间的作用方式
van der Waals力 －诱导力
• 一个永久偶极和一个诱导偶极之间的作用 力，也称van der Waals-Debye 力：极性分子 与非极性分子接近时，极性分子的永久偶 极使非极性分子极化，诱导偶极与永久偶 极相吸引。
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• 对有机合成化学的中间体、产物等进行药 理活性研究。
• 有机合成技术的发展，使合成药物成为可 能。
• 氯仿和乙醚作为全身麻醉药，水合20 1:13:19 PM
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药物发展简史
• 20世纪初到20世纪50年代 ：有机化学和生 理学飞速发展的时期 ；
• 有机合成技术和生物学方法的成就； • 药物发展的黄金时代；
水溶性高但活性和毒性都较低的衍生物，或将药物变成活 性或毒性更高的化合物。 • 在血液循环时与肠道、肾脏和肺部的交换过程中，药物或 其代谢物可能很快从组织器官中移除； • 在实际使用中，只有水溶性药物才可以通过静脉注射给药， 这时给药速度必须非常慢，以避免药物在心脏组织中的高 度聚集 (有时浓度甚至是最终血药浓度的400倍)。
• 药物的靶标一般是生物大分子：蛋白质(酶、 受体、转运蛋白等)、核酸 (RNA、DNA)；
• 药物的结合位点：在靶标上，与药物发生 结合的特定部位。
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药物与靶标之间的作用方式
分子之间的作用
• 共价键 • 疏水作用 • 静电作用 • 氢键 • 范德华作用
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• 1895年，拜耳公司生产 二乙酰基吗啡，并为其 申请注册商标。
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药物发展简史
阿司匹林
OH
• 1839年，意大利化学家Raffaele Piria 分离到水杨苷；
HO HO
O O OH OH
• 1853年Charles Frederic Gerhardt用水
• 如磺胺类药物，青霉素类药物等是这一时 期的代表性药物。
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药物发展简史
• 20世纪后半叶到现在：药物分子设计时期。
• 构效关系研究； • 新药创制的合理性和科学性。 • 主要目的：减少药物研究的盲目性，提高
新药研究的成功率。
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药物基本属性的物质基础
• 优良的药物：特异性的药效学效应、合理 的药代动力学行为、没有或尽可能低的不 良反应、良好的化学和代谢稳定性、可控 制的物理、化学或生物学性质。
• 药物基本属性的物质基础是药物分子的化 学结构。
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除包围药物的水分子和包围靶标活性部位 的水分子。
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药物与靶标之间的作用方式
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药物与靶标之间的作用方式
静电吸引或离子键 (electrostatic interaction)
• 最强的非键作用 • 通常在含有相反电荷的官能团之间发生。
杨酸与醋酸酐合成了乙酰水杨酸 ；
COOH
• 1898年德国化学家Felix Hoffmann又
OH
进行了合成，并用该化合物为他父亲
治疗风湿关节炎;
• 1899年由Heinrich Dreser 介绍到临床 。
COOH
OCOCH3
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药物发展简史
• 19世纪中后期，化学工业 (染料化工、煤化 工) 为人们提供了更多的化学物质和原料;
• 药物化学家的任务之一：实现药物分子与 靶标之间的特异性作用，并使之最大化。
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药物与靶标之间的作用方式
水的作用
• 溶解的本质：两种以上物质混合而成为一 个分子状态的均匀相的过程称为溶解。
• 有机物溶于水：溶质被溶剂所包围。
• 极性官能团与水作用，具有亲水性，相应 的化合物易溶于水。
药物设计与合成
南开大学药学院 2020年6月6日
药物发展简史
• 19世纪前：天然药物原始发现时期 ；
• 19世纪(药物学, material medica)：天然活性 物质发现时期；
• 20世纪初到20世纪中叶：化学合成药物发 现时期；
• 20世纪中叶到现在：药物设计时期。
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如细菌、真菌、原虫和病毒所导致的感染 性疾病； • 药效药物 (pharmacodynamics)：纠正失衡的 组织器官使其成为正常的状态。
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药物的基本属性
有效性 • 合理的药代动力学性质是产生药效的前提；
• 药物的吸收、分布、代谢和排泄，直接影 响作用部位的药物量和相应的药物的存留 时间。
安全性
• 药物的最终目的是为了防治疾病；
• 不同种类的疾病，对药物的安全性的要求 也不同；
• 癌症或者艾滋病，在目前的情况下可以允 许药物有些不良反应；
• 药物所表现的毒副作用必须以治愈或缓解 病情为前提。
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药物的基本属性
有效性 • 药物的有效性是用药之目的所在。 • 化学治疗药物 (chemotherapeutics) ：病原体
• 药效药物：对机体的功能尤其是心血管功 能产生影响；
• 化疗药物：化学治疗药物；
• 代谢疾病及内分泌功能药物：炎药物、抗 关节炎药物、抗糖尿病药物、降脂肪药物、 减少食欲药物、大多数肽类及甾族激素类 化合物等。