水杨醛的合成工艺改进

瑞替加滨的合成工艺改进

收稿日期：2013－04－28 作者简介：朱磊（1987－），男（汉族），江苏泰州人，硕士研究生， E-mail ：qpalzm0523@https://www.360docs.net/doc/122428140.html, ；*通讯作者：王浦海（1956－），男（汉族），江苏南京人，研究员，硕士生导师，主要从事药物化学教学与研究，Tel ：（025）58139412，E-mail ：wangpuhai@hotmail．com 。 文章编号：1005－0108（2014）01－0031－03 瑞替加滨的合成工艺改进 朱磊1，王佳乐1，王浦海 2* （1.南京工业大学药学院，江苏南京211816；2.南京工业大学江苏省药物研究所，江苏南京211816）摘要：目的改进抗癫痫药瑞替加滨的合成工艺。方法以对硝基苯胺（2）为起始原料，首先与氯甲酸乙酯反 应得到N -（4-硝基苯基）氨基甲酸乙酯（3），3经还原、氨基保护、硝化、脱保护制得N -（2-硝基-4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯（6），6与对氟苯甲醛反应生成N -［2-硝基-4-（4-氟苯基亚甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯（7）， 7不经分离直接以NaBH 4还原制得N -［2-硝基-4-（4-氟苯基甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯（8），最后8经三氯化 铁/水合肼还原制得抗癫痫药物瑞替加滨。结果与结论目标化合物的结构经IＲ、1H-NMＲ、13 C-NMＲ和HＲMS （ESI ）谱确证。改进后的工艺操作简单，反应选择性高，成本低，利于工业化生产，总收率为62%（以对 硝基苯胺计）。 关键词：瑞替加滨；抗癫痫药；工艺改进中图分类号：O626；Ｒ914.5文献标志码：A 瑞替加滨（retigabine ，1）化学名为N -［2-氨基-4-（4-氟苯基甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯， 是由GlaxoSmithKline 和Valeant 制药公司研发的神经元钾离子通道开启剂，是一种全新作用机制的抗癫痫药。该药于2011年3月在欧盟获准上市，2011年6月在美国获准上市，用于成人部分性癫痫发作的辅助治疗。该药对耐药性部分癫痫的发作尤其有效， 可明显降低发作频率，为临床抗癫痫治疗提供了新方法［1－2］ 。本文作者对瑞替加滨的合成工艺进行改进。 1合成路线 文献报道的瑞替加滨的合成方法主要有以下 4种：1）以2-硝基-1，4-苯二胺为原料，与对氟苯甲醛反应后经过两次还原，再与氯甲酸乙酯反应制 得瑞替加滨（二盐酸盐）［3－4］ 。2）以2-硝基-5-氟 苯胺为原料， 与对氟苄胺反应后经还原反应，再与氯甲酸乙酯反应制得瑞替加滨（二盐酸盐）［3］ 。3）以4-氟-1，2-二硝基苯为起始原料，与对氟苄胺反应制得4-（4-氟苯基甲基氨基）-1，2-二硝基苯，经还原、与焦碳酸二乙酯进行酰化制得瑞替加 滨［5－6］ 。4）以N -（4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯为原料，经氨基保护、硝化、脱保护，与对氟苯甲醛反 应制得N -［2-硝基-4-（4-氟苯基亚甲基氨基）苯基］ 氨基甲酸乙酯，再经过两次还原反应制得瑞替加滨（二盐酸盐，总收率为44%）［3］ 。 本文作者参考相关文献［3，7－8］ ，在文献［3］报 道的方法基础上，以廉价易得的对硝基苯胺（2） 为起始原料，经取代、还原、氨基保护、硝化、脱保 护、加成消去、还原反应制得瑞替加滨（1），总收率约为62%（以对硝基苯胺计），合成路线见图1 。 Figure 1The improved synthetic route to retigabine 第24卷第1期2014年2月总117期 中国药物化学杂志Chinese Journal of Medicinal Chemistry Vol.24No.1p．31Feb.2014 Sum 117

氨基酸与水杨醛合成一种手性希夫碱

手性希夫碱的实验合成及理论分析 【摘要】在乙醇溶液和常温条件下，直接缩合水杨醛和氨基乙酸合成了一种手性希夫碱对它进行了抽滤提纯并计算了及其产率，用了显微熔点测定仪测定熔点。 【关键词】氨基酸水杨醛手性希夫碱 1前言 希夫碱是指由含有醛基和氨基的两类物质通过缩水形成含亚胺基（-CH=N-）或甲亚胺基（-RC=N-）的一类有机化合物, 它的基本结构中含有（>C=N-）, 是H.Schiff在1864年首先发现的。其杂化轨道上的氮原子上的孤对电子使得希夫碱配体具有极大的灵活性和良好的配位能力, 因而希夫碱金属配合物的研究一直受到广泛的重视。由于氨基酸Schiff碱合成相对容易, 能够选择多种胺类及带有羰基的不同醛和酮进行反应, 其特点是能够灵活地选择反应物，改变取代基给予体原子本性及其位置，可合成许多链状、环合且性能、结构不同的配体。自从六十年代末人们发现过渡金属希夫碱配合物具有生物活性以来，这个领域的研究逐渐活跃起来。希夫碱不仅可以和过渡元素形成配合物，和镧系、锕系及部分主族金属元素也能形成稳定的配合物，此外还有如Zr、Mo、Ru、Ir等贵金属。这些配合物在分析化学、立体化学、电化学、光谱学、分子自组装、超分子化学、生物化学模型系统、催化、材料、核化学化工等学科领域均具有重要意义。 近年来，对手性希夫碱配合物的研究日趋广泛，它的金属配位化合物在生物医药方面由于某些希夫碱具有特殊的生理活性，越来越引起医药界的重视。据报道，氨基酸类、缩氨脲类、缩胺类、杂环类、腙类希夫碱及其应用的配合物具有抑菌、杀菌、抗肿瘤、抗病毒等独特药用效果;催化方面希夫碱及其配合物在催化领域的应用也很广泛，概括而言，希夫碱做催化剂主要是应用于聚合反应，不对称催化环丙烷化反应以及烯烃催化氧化方面和电催化领域。分析化学方面许多希夫碱用来检测、鉴别金属离子，并可借助色谱分析、荧光分析、光度分析等手段达到对某些离子的定量分析；腐蚀方面长期以来，许多金属及其合金在工业、军事、民用等各个领域得到了广泛的应用，但是该金属及其合金在大气中、海水中很不稳定，因此研究寻找有效的缓蚀剂，引起了众多科学家的重视。希夫碱（尤其是一些芳香族的希夫碱）由于含有C=N双键，再加上含有的-OH极易与铜形成稳定的络合物，从而阻止了金属的腐蚀；光致变色方面许多共轭聚合物主链可视为扩展到生色团，它们表现出似燃料的光物理性质，如光致变色、光电导。 N-亚水杨基氨基酸希夫(Schiff) 碱配合物可以作为研究维生素B6酶反应的模型化合物, 具有催化氨基转移和外消旋作用[ 1～3], 并具有良好的抗癌、抗菌活性[ 4, 5], 因此受到化学家注意并引起人们的极大兴趣。通过对它们性质的认识有助于揭示维生素B6酶结构上的特点, 加深对其催化氨基转移机理的理解。因此，本文重述设计了L-亮氨酸与水杨醛反应合成一种手性希夫碱，其反应式： HO 甲醇 + HOC

普拉克索杂质及其合成路线方法,药品研究

实验室定制合成普拉克索杂质 产品名称：普拉克索杂质A 产品编号：P003001 CAS NO.：106092-09-5 分子式：C 7H 11 N 3 S 分子量：169.25 Synonyms：(S)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[d]thiazole-2,6-diamine 库存价格 产品名称：普拉克索杂质D 产品编号：P003002 CAS NO.：104632-28-2 分子式：C 10H 19 N 3 S 分子量：213.34 Synonyms：(6R)-N6-propyl-3a,4,5,6,7,7ahexahydrobenzo[d]thiazole-2,6-diamine 库存价格 产品名 称： 普拉克索杂质E 产品编 号： P003003

CAS NO.：106006-84-2 分子式：C 10H 17 N 3 Os 分子量：227.33 Synonyms ：N-((6S)-2-amino-3a,4,5,6,7,7ahexahydrobenzo[d]thiazol-6-yl) propionamide 主营杂质对照品，标准品，原研参比制剂：伊潘立酮杂质，索拉非尼杂质，西咪替丁杂质，恩曲他滨杂质，恩替卡韦杂质、奥氮平内酰胺、硫代内酰胺杂质、卡格列净二聚体杂质、福莫特罗杂质、阿维巴坦杂质、酞普兰杂质、甲氨蝶呤杂质，多佐胺杂质、普瑞巴林杂质、索拉菲尼杂质、多西他赛杂质、阿比特龙杂质、仑伐替尼杂质，阿加曲班杂质、洛索洛芬杂质、帕拉米韦杂质、阿奇霉素杂质、柠檬黄杂质，度骨化醇杂质，阿法骨化醇杂质、雷贝拉唑杂质、罗库溴铵杂质，卡非佐米杂质、缬沙坦杂质、帕罗西汀杂质、利奥西呱杂质、利奈唑胺杂质、伐地那非杂质、核黄素磷酸钠杂质、非布司他杂质、西咪替丁杂质、奥美拉唑杂质、克拉维酸杂质、卡泊三醇EP杂质、阿哌沙班杂质、孟鲁司特钠杂质、氨曲南杂质、恩曲他滨杂质、氢氯噻嗪杂质、依度沙班异构体杂质，泊沙康唑杂质，酮康唑杂质、福莫特罗杂质、长春胺杂质、替罗非班杂质、丙戊酸钠杂质、头孢西丁杂质、利格列汀杂质、艾拉莫德杂质、硫酸羟氯喹杂质、辅酶Q10杂质、霉芬酸杂质、伊伐布雷定杂质、罗库溴铵杂质、吡喹酮杂质芬戈莫德杂质、更昔洛韦杂质、伏硫西汀杂质、托莫西汀杂质、丙环定杂质、决雌醇杂质、艾替班特杂质、普拉克索杂质、硫酸阿托品相关杂质、

水杨醛

国药集团化学试剂有限公司 CSDS 水杨醛 编制日期：2010-08-30 1. 化学品及企业标识 化学品中文名称：水杨醛 化学品英文名称：Salicylaldehyde 生产商：国药集团化学试剂有限公司 Sinopharm Chemical Reagent Co.,Ltd 地址：上海市宁波路52号 邮编：200002 传真：86-021-******** 应急电话：86-021-******** 电子邮件地址：qc@https://www.360docs.net/doc/122428140.html, 公司网址：https://www.360docs.net/doc/122428140.html, 技术说明书编码：SCRCCSDS801128 生效日期：2010-08-30 2. 危险性概述 2.1危险性类别：第6.1类 毒害品。 2.2侵入途径：吸入、食入、经皮吸收。 2.3健康危害：本品对呼吸道有刺激性，吸入后引起咳嗽、胸痛。对眼和皮肤有刺激性。 2.4环境危害：对水生生物有毒作用。 2.5燃爆危险：可燃，其蒸气与空气混合，能形成爆炸性混合物。 3. 成分/组成信息 纯品 ■ 混合物 □ 主要成分 CAS RN 含量(%) 水杨醛90-02-898.0 4. 急救措施 4.1皮肤接触：脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤。如有不适感，就医。 4.2眼睛接触：提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗。如有不适感，就医。 4.3吸入：迅速脱离现场至空气新鲜处。保持呼吸道通畅。如呼吸困难，给输氧。呼吸、心跳停止，立即进行心肺复苏术。 就医。 4.4食入：饮足量温水，催吐。就医。 5. 消防措施 5.1危险特性：遇高热、明火及强氧化剂易引起燃烧并放出有毒气体。 5.2有害燃烧产物：一氧化碳。 5.3灭火方法：采用雾状水、泡沫、二氧化碳、干粉、砂土灭火。 5.4灭火注意事项及措施：消防人员必须佩戴空气呼吸器、穿全身防火防毒服，在上风向灭火。尽可能将容器从火场移至 空旷处。喷水保持火场容器冷却，直至灭火结束。 6. 泄漏应急措施 应急处理：根据液体流动和蒸气扩散的影响区域划定警戒区，无关人员从侧风、上风向撤离至安全区。消除所有点火源。 建议应急处理人员戴正压自给式呼吸器，穿防毒服。穿上适当的防护服前严禁接触破裂的容器和泄漏物。尽可 能切断泄漏源。防止泄漏物进入水体、下水道、地下室或密闭性空间。小量泄漏：用干燥的砂土或其它不燃材 料吸收或覆盖，收集于容器中。大量泄漏：构筑围堤或挖坑收容。用泵转移至槽车或专用收集器内。 7. 操作处置与储存 7.1操作注意事项：密闭操作，提供充分的局部排风。操作尽可能机械化、自动化。操作人员必须经过专门培训，严格遵 守操作规程。建议操作人员佩戴自吸过滤式防毒面具（半面罩），戴化学安全防护眼镜，穿透气型防 毒服，戴防化学品手套。远离火种、热源，工作场所严禁吸烟。使用防爆型的通风系统和设备。防止

水杨醛衍生物的合成方法研究

水杨醛衍生物的合成方法 徐文逸 09234037 （江苏师范大学化学化工学院徐州 221116） 摘要本文主要介绍了四种水杨醛衍生物的合成, 第一种是用聚乙二醇-400 为相转移催化剂,醋酸为溶剂,用硝酸铈铵与水杨醛反应得3-硝基水杨醛第二种是合成5-氟水杨醛.第三种是利用水杨醛与甲醛和浓盐酸反应得到5-氯甲基水杨醛. 最后是以苯酚为原料通过烷基化、硝化等单元反应设计合成了5-叔丁基水杨醛。通过研究了解水杨醛的结构、化学性质以及有关运用 关键词水杨醛; 硝基氯苯; 溴代反应; 衍生物 Synthetic Methods Of Salicylaldehyde Derivatives Xu Wen-yi (College of Chemistry and Chemical Engineering,Jiangsu Normal University,Xuzhou 221116) Abstract This article mainly introduced the four salicylaldehyde derivatives synthesis, the first kind is to use polyethylene glycol - 400 as the phase transfer catalyst, acetic acid as solvent, with ammonium ceric nitrate and salicylaldehyde reaction three - nitro salicylaldehyde the second is synthesis of 5 - fluorine salicylaldehyde. The third kind is using salicylaldehyde with formaldehyde and concentrated hydrochloric acid reaction get 5 - chlorine methyl salicylaldehyde. Finally based on phenol as raw materials through the alkylation, nitrification and unit reaction synthesis design for 5 - tert-butyl salicylaldehyde. Through the research to understand salicylaldehyde structure, chemical properties as well as the relevant use. Keywords Salicylic aldehyde, ammonium ceric nitrate, nitryl chlorobenzene, bromination reaction, derivatives 前言 水杨醛及其衍生物作为精细化工的重要中间体不仅在医药、染料、农用杀虫剂等方面有着广泛的应用，而且 在配位催化、电镀、香料、石油化工、液晶和高分子材料等领域也备受关注。5-氯甲基水杨醛作为一种取代型的水 杨醛，其合成方法均为水杨醛与甲醛或多聚甲醛以及浓盐酸在低温反应过程中得到粗产品。本文采取的方法针对 产品的后续纯化处理进行了改良，提出了一种省试剂、省时间、高产率、高纯度的纯化方法。由水杨醛及其衍生 物与二胺类化合物反应生成的席夫碱是金属化合物的重要配体，广泛应用于烯烃环氧化等领域。 一 3-硝基水杨醛的合成方法

药物合成反应实验讲义

药物合成反应实验讲义 编写教师：王曼张云凤

目录 实验1 苯妥英钠（Phenytoin Sodium）的合成 (1) 一、目的要求 (1) 二、实验原理 (1) 三、仪器与试剂 (2) 四、实验步骤 (3) 五、结构确证 (3) 思考题： (4) 实验2 尼群地平的合成 (5) 一、实验目的 (5) 二、方案提示 (5) 三、要求 (5) 实验3 阿昔洛韦的合成研究 (6) 一、目的 (6) 二、要求 (6)

实验1 苯妥英钠（Phenytoin Sodium）的合成 （综合性实验11学时） 一、目的要求 1. 学习安息香缩合反应的原理和应用氰化钠及维生素B1为催化剂进行反应的实验方法。 2. 了解剧毒药氰化钠的使用规则。 二、实验原理 苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。苯妥英钠化学名为5，5-二苯基乙内酰脲，化学结构式为： H N N ONa O 苯妥英钠为白色粉末，无臭、味苦。微有吸湿性，易溶于水，能溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。 合成路线如下： CHO 催化剂C CH O [O]C C O O C C O +C O NH2 NH2 NaOH H N N ONa O 2

三、仪器与试剂 1、主要仪器 磁力搅拌器、温度计、球形冷凝管、三口烧瓶、水浴锅、真空泵、布氏漏斗、抽滤瓶、圆底烧瓶、滴管、量筒、烧杯、玻璃棒、小漏斗等。 2、试剂 名称规格用量 苯甲醛 C.P. 7.5ml NaOH 2mol/L 7.5ml 乙醇 C.P. 20ml VB1 C.P. 2.7g NaOH C.P. 适量 硝酸65％—68％25ml NaOH 15％25ml 醋酸钠 C.P. 1g 尿素 C.P. 3g 乙醇95％40ml 活性炭工业少量95％乙醇-乙醚混合液1:1 少量

水杨醛的合成

实验2水杨醛的合成 一、实验目的 1、掌握制备水杨醛的原理和方法 2、掌握水汽蒸馏的实验方法 二、实验原理： 酚与氯仿在碱性溶液中加热生成邻位及对位羟基苯甲醛。含有羟基的喹啉、吡咯、茚等杂环化合物也能进行此反应。常用的碱溶液是氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠水溶液，产物一般以邻位为主，少量为对位产物。如果两个邻位都被占据则进入对位。不能在水中起反应的化合物可在吡啶中进行，此时只得邻位产物。 水杨醛介绍： 外观与性状：无色澄清油状液体，有焦灼味及杏仁气味。 熔点(℃)：-7 ，沸点(℃)：197 ，相对密度(水=1)：1.17 ，饱和蒸气压(kPa)：0.13(33℃) 燃烧热(kJ/mol)：3328.9 ，闪点(℃)：76 ，溶解性：微溶于水，溶于乙醇、乙醚。 主要用途：用作分析试剂、香料、汽油添加剂及用于有机合成。 健康危害：本品对呼吸道有刺激性，吸入后引起咳嗽、胸痛。对眼和皮肤有刺激性。 燃爆危险：本品可燃，有毒，具刺激性。危险特性：遇高热、明火及强氧化剂易引起燃烧并放出有毒气体 Reimer-Tiemann Mechanism：芳环上的亲电取代反应 首先氯仿在碱溶液中形成二氯卡宾，它是一个缺电子的亲电试剂，与酚的负离子（Ⅱ）发生亲电取代形成中间体（Ⅲ），（Ⅲ）从溶剂或反应体系中获得一个质子，同时羰基的α-氢离开形成（Ⅳ）或（Ⅴ），（Ⅴ）经水解得到醛。 ⑴

⑵ 三、仪器与试剂： 1、试剂：苯酚氯仿氢氧化钠三乙胺亚硫酸氢钠，乙酸乙酯，盐酸，硫酸 2、仪器：电动搅拌器温度计球形冷凝管滴液漏斗恒压滴液漏斗分液漏斗250ml三口烧瓶布氏漏斗抽滤瓶阿贝折光仪 四、操作步骤： 在装有搅拌、温度计、回流冷凝管及滴液漏斗的250ml四口烧瓶中，加入38ml水，20g 氢氧化钠当其完全溶解后（加28ml水溶，留10 ml给苯酚。加NaOH时一定要将NaOH加

水杨醛的制备

水杨醛的制备 8学时 目的 1．学习回流、酸化、萃取、蒸馏的基本方法。 2．熟悉水蒸汽蒸馏操作。 实验原理 水杨醛,化学名称为邻羟基苯甲醛,是一种无色或浅褐色油状液体,有杏仁味沸点196 ℃, 熔点- 7 ℃, 闪点76 ℃。易溶于醇、醚, 微溶于水。水杨醛又称邻羟基苯甲醛, 是一种用途极广泛的精细化工产品, 广泛用于农药、医药、香料、螯合剂、染料中间体等的合成上。在农药方面, 卤代水杨醛、水杨醛腙和苯腙都是制备除草剂、杀虫剂、杀菌剂和防腐剂等的重要原料, 目前正在开发的一种新型杀线虫剂也是用水杨醛为原料与 2 - 氨基噻唑席夫碱进行合成的; 在医药方面, 水杨醛可用于制备抗菌药, 以及作为生产外消旋垂体促进性腺激素药的中间体和用于生产拟肾上腺素药和抗咳喘药; 水杨醛还用于制备香豆素和配制紫罗兰酮等香料。由水杨醛为原料合成的香豆素, 6 - 苄化香豆素, 3 - 甲基香豆素等已被广泛用于肥皂、洗涤剂、调合香料、糖果和烟草工业; 在国外, 水杨醛还是合成植物微量营养元素的重要成分 ; 水杨醛还可与多种金属形成螯合剂, 广泛应用于石油工业;水杨醛的许多加成物可提高燃料油、汽油和石油的高温稳定性; 水杨醛与硝酸反应制得的3 - 硝基水杨醛、5 - 硝基水杨醛、3 , 5 - 二硝基水杨醛等硝基水杨醛类都是染料的中间体; 水杨醛也可用于制备芳基偶氮染料; 另外, 水杨醛及其衍生物是吲哚啉螺苯并吡喃类有机感光材料的原料, 并可合成耐久的毛发整理剂, 还用于制备多孔塑料及用作塑料的抗氧剂、炼油工业用金属钝化剂等。水杨醛本身也有许多用处, 比如, 它作为一种增亮剂和均化剂被广泛用于电镀工业; 低浓度的水杨醛因具有很强的足以降低细菌活性的能力而常被作为防腐剂用于香精和香料中等。 仪器与药品 有机制备仪、水蒸气发生器、机械搅拌器、苯酚、氯仿、氢氧化钠、亚硫酸氢钠、乙酸乙酯、硫酸、盐酸、无水硫酸镁 实验步骤 1.回流：在装有搅拌、温度计、回流冷凝管及滴液漏斗的1000ml的三颈瓶中， 加入80ml水，80g氢氧化钠，当其完全溶解后，在搅拌下加入25g苯酚溶解

群尼地平的合成

实验三尼群地平的合成 尼群地平（Nitrendipine），别名：硝苯乙吡啶，化学名称：2,6-二甲基-4（3-硝基苯基）1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯。本品为钙通道阻滞药，1985年于德国首次上市，为第二代二氢吡啶类钙拮抗剂。用于治疗高血压、充血性心力衰竭，可用于伴有心绞痛的高血压。本实验以间硝基苯甲醛为原料合成尼群地平。 【反应式】 【主要试剂】 3-硝基苯甲醛（9g，0.06mol），乙酰乙酸乙酯（17mL，0.13mol），浓硫酸，无水乙醇，β-氨基巴豆酸甲酯（3g，0.03mol） 【实验步骤】 1.3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯（Ⅰ）的制备 将17mL乙酰乙酸乙酯加入250mL三口烧瓶中，搅拌下冷却至0℃，慢慢滴加2mL浓硫酸[1]，滴毕，分数次加入9g 3-硝基苯甲醛，加毕，于低温5～8℃（温度不超过10℃）[2]反应4h，冷冻过夜，滤出结晶，水洗，乙醇重结晶，干燥得白色晶体，测熔点。 2.尼群地平（Ⅱ）的合成 往装有搅拌器、回流冷凝管的250mL三口烧瓶中，依次加入30mL无水乙醇、5g 3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯和3gβ-氨基巴豆酸甲酯[3]，搅拌，回流反应6h左右，冷凝到50℃，减压回收乙醇，冷冻过夜，抽滤，得黄色固体，用无水乙醇重结晶，得荧光黄色粉末产品[4]，测熔点。 【光谱数据】 IR（KBr，cm-1）：3300（N—H），3210，3075，1680，1630，1515，1470，1335，1290，1240，1200，1105，740，680。 【注释】 [1] 反应过程中释放出的水与硫酸混溶，及时与反应体系分离，有利于化学平衡向右移动， 达到较高的反应转化率。 [2] 低温反应既避免了高温反应所引起的副反应又便于操作。 [3] β-氨基巴豆酸甲酯：可于干燥体系中由乙酰乙酸乙酯为原料，甲醇溶剂中通入干燥氨 气制得。 [4] 尼群地平：黄色结晶或结晶性粉末，无臭，无味。易溶于丙酮及氯仿，稍易容于乙腈及 乙酸乙酯，稍难溶于甲醇及乙醇，难溶于乙醚，几乎不溶于水，外消旋体，光照下缓慢变色，故生产贮存过程中应避光。m.p.157～161℃ 【思考题】 1.3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯的制备是关键的一步缩合反应，常用的缩合反应催化剂有哪 些？本实验中的催化剂是什么？ 2.尼群地平分子结构中是否含有手性碳原子？ 有机精细化学品合成及应用实验 实验120 香兰素的合成 一、实验目的 ●学习香兰素的合成 ●熟悉高压釜、水蒸气蒸馏、减压蒸馏的操作 ●了解氯仿的醛化反应 二、实验原理 香兰素（vanillin）为白色至微黄色针状结晶，具有类似于香荚兰豆的香气，味微甜，熔点81～83℃，沸点284～285℃，易溶于乙醇、乙醚、氯仿、冰醋酸和热挥发性油，溶于

羧基水杨醛的制备及表征

西安建筑科技大学华清学院本科毕业设计（论文） 题目羧基水杨醛缩羟基乙胺的金属配 合物的制备 学生姓名黄乐 学号0805030233 院（系）华清学院材料与冶金工程系专业应用化学 指导教师 时间年月日

摘要 本文介绍了3-羧基水杨醛、Schiff碱、羧基水杨醛Schiff碱金属配合物。 通过Duff法制备了3-羧基水杨醛，并用3-羧基水杨醛与乙醇胺按1:1缩合形成单Schiff碱配体，利用该配体分别与Cu（Ⅱ）、Cd（Ⅱ）、Ni（Ⅱ）和Co （Ⅱ）的硝酸盐、氯化物、醋酸盐络合形成3-羧基水杨醛缩乙醇胺过渡金属配合物，再进一步与镧系金属Eu（Ⅲ）、La（Ⅲ）、Dy（Ⅲ）Gd（Ⅲ）配位，形成d-f异双核金属配合物。 其结构用红外光谱（KBr压片）及紫外可见分光光谱进行了表征，并利用溶液扩散和溶剂扩散的方法培养单晶。 关键词：3-羧基水杨醛、乙醇胺、Schiff碱、d-f异双核金属配合物。

Abstract This paper introduces three-inhibiting aldehyde, Schiff carboxyl acid alkali, inhibiting aldehyde Schiff base transition metal complexes. Through the Duff legal system for 3-carboxyl inhibiting aldehyde, use 3-inhibiting aldehyde and ethanol amino acid Schiff base form 1:1 condensa tion single ligands, using the ligand and Cu (Ⅱ), Cd (Ⅱ), Ni (Ⅱ) and Co (Ⅱ) of nitrate, chloride, acetic acid salt complex form 3-carboxyl inhibiting aldehyde shrink ethanol amine transition metal complexes and further and billows of metal Eu (Ⅲ), La (Ⅲ), Dy (Ⅲ) Gd (Ⅲ) even bridge, form 3-carboxyl inhibiting aldehyde shrink ethanol amine f-d metal complexes. Its structure infrared spectrometry (KBr tablets) and uv-vis spectral spectrum characterization, and use solution diffusion and solvent diffusion method training single crystal. Keywords: 3-carboxyl inhibiting aldehyde, ethanol amine, Schiff base, f-d different dual-core metal complexes.

水杨醛合成技术的新进展

第28卷第3期2003年9月 广州化学 Guangzhou Chemistry Vol. 28 2003 文章编号 江苏省中医学校 摘要氯化水解法和还原法的最新研究与发 展趋势 关键词定向邻位甲酰化还原 中图分类号A 水杨醛是苯甲醛最重要的衍生物之一 由于它具有令人愉快的香气 此外医药石油化工和高分子添加剂等工业领域[2] 咳喘宁杀虫剂近年来使得水杨醛的新工艺研究和开发成为活跃的领域之一 而传统的甲酰化方法如Duff Vislmeier或Gatterman 反应对酚醚类化合物引入甲酰基很有效通常其收率低或者对位产物占优势 在苯酚分子上引入甲酰基有很高的收率价格高 目前其中之一即是著名的Reimer-Tiemman反应水杨醛的合成原料为苯酚 2 以苯酚为原料的合成法 2.1 Reimer-Tiemman法 Reimer-Tiemman反应是以苯酚和氯仿为原料氯仿首先转化为二氯收稿日期 张珍明女江苏省中医学校高级讲师 发表研究论文20多篇

48广州化学第28卷 卡宾然后迅速水解为醛 反应过程如Scheme 1所示 收率20% ~ 35%[2] 生成的醛与未反应的苯酚钠形成聚合物另外,原料氯仿和NaOH的消耗量大但该法合成路线简单 原料价廉易得期盼提高原料的转化率及水杨醛的收率 使用相转移催化剂[4,5]叔胺 可加速反应总收率可提高20%以上 改变反应的溶剂可提高羟基苯甲醛的收率 例如使用一定的含水甲醇为反应溶剂其中水杨醛57.4% 相转移催化和微波技术联合 可缩短反应时间 2.2 苯酚 它以络合效应把甲醛固定在分子内发生羟甲基化反应再用Pd反应过程如Scheme 2所示 从苯酚可直接得到水杨醛氧化需要金属催化剂 甲醛和氧气法 苯酚与甲醛在碱性化合物的催化下缩合再经铂或钯催化空气或氧气氧化得到混合的羟基苯甲醛收率85%[9] 苯酚与甲醛的缩合物水杨醇用间接电解氧化收率为84%[10]

尼群地平的工艺改进及优化

尼群地平的工艺改进及优化 【摘要】尼群地平为二氢吡啶类药物，化学名为1,4二氢2,6二甲基4(3硝基苯基)3,5吡啶二羧酸乙酯甲酯, 属于钙拮抗剂,其药理作用 类似于硝苯地平，对血管松弛作用较硝苯地平强，降压作用维持时间久，药效为硝苯地平的4倍。口服吸收效果好，生物利用度10%~20%。半衰期为10~22 h。血浆蛋白结合率约98%。临床主要用于各型高血压及心绞痛的治疗。其合成路线为两步合成反应，起始原料以间硝基苯甲醛与乙酰乙酸乙酯进行Knoevenagel缩 合反应得中间体A,将中间体A与β氨基巴豆酸甲酯进行Michael分子内环合 反应得尼群地平产品，该法收率高,杂质少。同时，设计了2个水平、3个因素进行正交试验分析，进而摸索优化出最佳实验方案，提高产品收率，确保产品质量。反应式如下。 【关键词】尼群地平；正交试验；钙拮抗剂 1 实验部分 1 1 中间体A 2(3硝基亚苄基)乙酰乙酸乙酯的制备 实验仪器：三口瓶、机械搅拌、分液漏斗、旋转蒸发仪抽滤漏斗等。 向装有机械搅拌的1000 ml三口瓶中，依次加入二氯甲烷200 ml，间硝基苯甲醛100 g，98%的浓硫酸50 ml，开动机械搅拌，缓缓滴加入乙酰乙酸乙酯100 ml，控制在1 h内滴完。在室温下搅拌反应8 h左右，反应结束后将反应液转移至分液漏斗内静置，将硫酸层分出，有机层用100 ml水洗涤、萃取3次,分出有机层，减压蒸出二氯甲烷得浓缩液，向浓缩液中加入异丙醇200 ml，搅拌下析出 黄色晶体，过滤、干燥得黄色晶体136 4 g，收率773%，熔点为105℃~106℃。 1 2 尼群地平的制备 实验仪器：三口瓶、机械搅拌、回流冷凝管、旋转蒸发仪等。 将三口瓶连接好机械搅拌、回流冷凝管，依次向三口瓶内加入无水乙醇560 ml，中间体A100 g、β氨基巴豆酸甲酯46 g，搅拌下加热至回流，保持回流反应5 h，反应结束后，缓缓降温至50℃，减压蒸出乙醇至50 ml，冰盐浴下搅拌2 h，析出淡黄色晶体。抽滤，干燥后得产品114 g，收率823%，熔点156~159℃。 2 正交试验及实验优化部分

尼群地平生产工艺

尼群地平生产工艺 （施晓群赵琴） 摘要：尼群地平为钙通道阻滞药。根据<中国药典)2005年版二部收载的尼群地平质量标准，其中提高了有关物质检测项。其制剂也相应的增加了有关物质的检测，我们针对尼群地平的质量研究对尼群地平的合成工艺进行了改进。以间硝基苯甲醛为原料。在催化剂浓硫酸催化下与乙酰乙酸乙醋在45～65℃保温2．5～3h。分离。干燥得缩合物，再经环合反应得成品。经过工艺改进后的尼群地平成品得率高。其质量检测时的有关物质、含量及其他检测项目均能合格，缩短了生产周期，同时产品质量也得以提高。 关键词： 尼群地平，又称硝苯甲乙比啶，分子式：C18H20N2O5，本品为黄色结晶或结晶性粉末，无臭无味，遇光易变质。本品在丙酮、氯仿中易溶，在甲醇或乙醇中溶解，在水中几乎不溶。属于抗高血压药。本药为选择性作用于血管平滑肌的钙拮抗剂。不良反应有头痛、眩晕、心悸、恶心、口干等，停药即消失。 合成路线： 一、 实验制法： (1)、β-氨基巴豆酸甲酯 将乙酰乙酸甲酯100 ml(0．93 mo1)，无水乙醇20 m1加入反应瓶中，冰盐浴冷却，通干燥氨气4 h，冷冻过夜，抽滤固体用无水乙醇重结晶得白色结晶89g,mp 82~83℃，收率90%(文献[4] ：mp 82~83°C，收率76%)。 (2)、2-(3-硝基亚苄基) 乙酰乙酸乙醋 将乙酰乙酸乙酯4O．5 ml(0．32 mo1)加入反应瓶中，在冰盐浴冷却及搅拌下滴加浓硫酸3．8 m1．搅拌5 min 分批加入间硝基苯甲醛24g(o．16 mol)，搅拌4h，冷冻过夜，抽滤，水洗至pH 5．得淡黄色结晶32．6 g，mp103?1073°C，收率78％(文献[4]：mp 106℃收率85％)。 (3)、尼群地平 将β-氨基巴豆酸甲酯10．1g(0．09 mo1)和乙酰乙酸乙醋23．5g(0．09mo1)加入反应瓶中，于搅拌下加热至75°C。轻微减压，在78~84。C反应4 h，放置过夜，抽滤，无水乙醇重结晶，得有荧光的黄色结晶性粉束26．7g，mp158~159℃，收率80．5%(文献[4] ：mp 158~159°C，收率78％)，符合省药品标准。 路线：

合成药固体分散体的研究进展

合成药固体分散体的研究进展 姚丽芳，张佳玮，薛猛 【摘要】固体分散体是指药物以分子、无定形、微晶或胶态等形式高度分散在惰性载体中所形成的分散体系。固体分散体制备技术是将难溶性药物高度分散在固体载体材料中，形成固体分散体的新技术。 应用固体分散体技术可以增加难溶性药物的溶解性能，，提高溶出速率，促进吸收，提高药物的生物利用度；增强药物的疗效和资源的利用，对缓控释剂型的改革和开发也起着重要的作用。同时利用载体的包蔽作用，既可降低药物刺激性与毒副作用，又可隔绝空气、光线和水分，提高药物的稳定性。因此固体分散技术的研究对于制剂的生产和新药的开发具有重要的意义[1]-[2]。 【关键词】固体分散体；固体分散技术；溶出度；溶出速率；生物利用度 口服给药由于其稳定性好、生产成本低、给药方便以及顺应性强等优点一直是临床最常用的给药方式。但大多数药物只有在胃液或肠液中形成分子状态才能通过胃肠粘膜壁并被吸收至血液循环发生治疗作用。水中溶解度小于100mg.L-1的药物一般具有生物利用度的问题。据报道，大约40％的新化学实体均为水难溶性或水不溶性物质，且高达50％的药物因疏水性而给制剂带来困难[3]。 固体分散技术是增加药物分散度、溶解度、溶出速率，提高药物生物利用度的一种有效方法。早在1961年Sekiguchi和Obi[4]首次提出固体分散体的概念。难溶性药物固体分散体是指药物以分子、无定

型、微晶等状态均匀分散在惰性载体中所形成的分散体系，将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散体技术。1963年Levy 等制得分子分散的固体分散体，溶出速率提高，也更易吸收。1971年我国就上市了芸香油滴丸[5]，可以说，滴丸剂已成为我国独有的剂型。Chiou等[6]于1971年对固体分散体的形成原理，制备工艺及老化等问题进行了研究，为固体分散技术的发展奠定了基础。1978年Francois等[7]将熔融液注入硬胶囊制成胶囊柱，并用表面活性剂解决其崩解及溶出的问题，使这种剂型向胶囊栓的方向发展。此后，很多研究人员对固体分散体进行了广泛的研究，使固体分散体的研究与开发焕发了新的活力。 近年来，人们运用固体分散技术，采用不同性质的载体材料使药物在高度分散状态下达到不同的用药目的。利用水溶性高分子载体材料制备固体分散体，能够增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度；利用水不溶性或脂溶性载体材料制备固体分散体，则不但能够提高药物的生物利用度，还能延缓或控制药物的释放；利用肠溶性载体，可控制药物在肠道释放。大大扩展了固体分散技术的应用范围。固体分散体作为一种中间体，还可根据需要制备成胶囊剂、片剂、微丸剂、栓剂、滴丸、颗粒剂等多种剂型。因此，该项技术日益受到研究着和新药开发者的重视[8]-[9]。 1.固体分散体常用载体 1.1水溶性载体常用的水溶性载体有聚乙二醇类（PEG）、聚维酮类（PVP）、有机酸类、表面活性剂类、糖类及多元醇类等。这些载体

尼群地平论文：尼群地平的工艺改进及优化

尼群地平论文：尼群地平的工艺改进及优化【摘要】尼群地平为二氢吡啶类药物，化学名为1,4 二氢 2,6 二甲基 4 (3 硝基苯基) 3,5 吡啶二羧酸乙酯甲酯, 属于钙拮抗剂,其药理作用类似于硝苯地平，对血管松弛作用较硝苯地平强，降压作用维持时间久，药效为硝苯地平的4倍。口服吸收效果好，生物利用度10%~20%。半衰期为10~22 h。血浆蛋白结合率约98%。临床主要用于各型高血压及心绞痛的治疗。其合成路线为两步合成反应，起始原料以间硝基苯甲醛与乙酰乙酸乙酯进行knoevenagel缩合反应得中间体a,将中间体a与β 氨基巴豆酸甲酯进行michael分子内环合反应得尼群地平产品，该法收率高,杂质少。同时，设计了2个水平、3个因素进行正交试验分析，进而摸索优化出最佳实验方案，提高产品收率，确保产品质量。反应式如下。 【关键词】 尼群地平；正交试验；钙拮抗剂 1 实验部分 1 1 中间体a 2 ( 3 硝基亚苄基) 乙酰乙酸乙酯的制备 实验仪器：三口瓶、机械搅拌、分液漏斗、旋转蒸发仪抽滤漏斗等。

向装有机械搅拌的1000 ml三口瓶中，依次加入二氯甲烷200 ml，间硝基苯甲醛100 g，98%的浓硫酸50 ml，开动机械搅拌，缓缓滴加入乙酰乙酸乙酯100 ml，控制在1 h内滴完。在室温下搅拌反应8 h左右，反应结束后将反应液转移至分液漏斗内静置，将硫酸层分出，有机层用100 ml水洗涤、萃取3次,分出有机层，减压蒸出二氯甲烷得浓缩液，向浓缩液中加入异丙醇200 ml，搅拌下析出黄色晶体，过滤、干燥得黄色晶体136 4 g，收率77 3%，熔点为 105℃~106℃。 1 2 尼群地平的制备 实验仪器：三口瓶、机械搅拌、回流冷凝管、旋转蒸发仪等。 将三口瓶连接好机械搅拌、回流冷凝管，依次向三口瓶内加入无水乙醇560 ml，中间体a100 g、β 氨基巴豆酸甲酯46 g，搅拌下加热至回流，保持回流反应5 h，反应结束后，缓缓降温至50℃，减压蒸出乙醇至50 ml，冰盐浴下搅拌2 h，析出淡黄色晶体。抽滤，干燥后得产品114 g，收率82 3%，熔点156~159℃。 2 正交试验及实验优化部分 尼群地平合成工艺反应时间长，产品质量不易控制。通过正交实验法从中找出最佳实验方案达到提高生产效率的