第八章 群体药动学
第八章群体药动学
第一节概述
二、基本概念
三、群体药动学研究基本方法
四、群体药动学参数及其意义
五、群体药动学研究特点
第二节NONMEM研究方法
一、数学模型
二、实验设计
三、数据收集
第三节群体药动学的临床应用
一、群体药动学与临床合理用药
二、群体药动学参数与初始给药
三、群体药动学参数的临床应用
四、群体药动学在免疫抑制剂合理用药中应用
五、群体药动学在抗菌药物合理用药中应用
第八章群体药动学
第一节概述
应用临床药动学理论可以定量地掌握药物的吸收、分布、代谢及消除特征，估算患者药动学参数，进而制定患者个体化用药方案。经典药动学研究着眼于个体对象，实验设计是为了得到药物在个体对象中代谢变化的详细数据，但是从临床实际及伦理学的要求使得对临床患者特别是重病患者、儿童及老年患者按照传统的实验设计(如频繁取血、较严格的取样时间)进行药动学研究较为困难。群体药动学(population pharmacokinetics, PPK)描述来自患者群体的药动学参数离散程度与分布情况，确定各种动力学参数的平均值与标准差，进而研究患者个体病理生理状态等不同因素的影响，并估计患者个体药动学参数。
一、群体药动学定义
(一) 群体药动学的基本原理
药物体内过程在患者群体中有着较大的差异，所谓群体(population)就是根据观察目的所确定的研究对象或患者的总体。I期临床试验中进行药动学研究的对象是健康受试者，人数较少，而且其个体特征为相对“均质性”的情况下，所估算得出的动力学参数值通常只显示有限的变异范围。个体间在生理特征、营养状况、遗传背景的不同可造成明显的差异，而正常人与疾病患者对于同一药物的体内处置过程差别可能更大，从而对药动学和药效动力学具有明确的影响。群体的研究方法把群体而不是把个体作为分析的单位，将经典药动学与统计学原理结合。通常对每个个体病例只需较少几个数值点，但要求较多的病例数，即采用稀疏数据进行研究。研究中可以综合考察临床药动学中各种影响因素，如胃肠道疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、妊娠、年龄、性别、体重、遗传背景、饮食、吸烟饮酒等，各种不同因素对药动学影响大小能够采用结构参数进行估算，并采用统计学方法对结构参数的变异及预测误差进行估算。这种方法对于药动学研究和临床给药方案的确定均有重要意义。
(二) 群体药动学主要概念
1. 群体药动学：即药动学的群体分析法，研究药动学特性中存在的变异性(variability)，即给予标准剂量药物时患者个体之间血药浓度变异性，定量地考察患者群体中药物浓度的决定因素，即群体药动学参数，包括群体典型值、固定效应参数、个体间变异、个体自身变异。
2. 群体典型值：指描述药物在典型病人(typical patient)身上的处置情况，常以参数的平均值(在群体药动学中也称群体值)表示。所谓典型值，是指有代表性的，能代表群体特性的药动学参数。
3. 固定效应：指年龄、体重、身高、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、抽烟、喝酒、饮食习惯、环境、遗传特征等对药物处置的影响，这些因素对于个体相对明确和固定的，而在人群间则可能存在较大差异。比如，如果已知某药物清除率与体重成正比，则称体重是清除率的固定效应。
4. 随机效应：无法事先预计的变异，包括个体间变异(inter-individual variation, IIV)和个体内变异(intra-individual variation)。个体间变异是指除确定性变异以外，不同病人之间的随机误差。个体自身变异又称残差变异(residual error)或“噪音”，是指因不同实验研究人员、不同实验方法和病人自身随时间的变异，以及模型设定误差等形成的变异。图8-1表示采用个体间变异及残差变异及其对药动学的影响。
图8-1
图8-1. 随机效应及固定效应对血药浓度观察值的影响
C ij，群体预测值；左上图：清除率CL的个体间差异分布；左下图：CL与肾功能相关图，空心圆点表示清除率的群体预测值，实心圆点表示第i个个体的清除率的实际值，与群体值偏差为ηi Cl；右上图：观测值偏差分布；右下图：时间t ij时的实际观测值(方形)，与实际值(实心圆点)的偏差为εij，C为群体预测值。
二、群体药动学研究方法
(一) 单纯集聚法(naive pooled data approach，NPD)
如果仅需对群体参数进行估算，NPD法是粗略可用的方法。NPD法将所有个体的原始数据集中，把它们当作来自单一个体，共同对模型拟合曲线，确定群体药动学参数。这种方法的优点是简单易行，适用于数据较少(如每个个体只有一个血药数据)及每个个体数据量不同的情况。
(二) 传统二步法(traditional standard two stage method，STS)
STS法分两步进行：首先建立患者个体药动学模型，根据最小二乘化原理对不同个体原始药时数据分别进行曲线拟合，求得个体药动学参数；第二步是计算不同参数的均值及其方差、协方差，得到群体参数及个体间和个体内的变异，最后分析药动学参数与病理生理数据的关系，如清除率与肾功能、分布容积与体重的关系。STS法是计算群体药动学参数的传统方法，所需受试者人数较少，但每个受试者都需要密集采样。
(三) 迭代二步法(iterative two stage method，ITS)
ITS法首先根据NPD法、STS法计算获得或来源于文献报道的群体药动学参数，初步
建立模型。将这些近似的参数作为所有病人个体化参数Bayes估定值，以新的个体参数重新计算得到的群体参数作为新的近似群体值，再重复Bayes估定步骤以得到更为准确的个体参数，如此重复直至新老近似值的差值为零。这种方法可以利用全量数据、稀疏数据或混合数据，估算个体参数及群体参数。常用的软件包括USC软件包、PPAARM软件等。
(四) 非线性混合效应模型法(NONMEM)
又称一步法，介于NPD法与STS法之间，把病人的原始药时数据集合在一起，同时考虑到饮食、遗传、合并用药及生理病理等因素，把经典的药动学模型与各固定效应模型，个体间、个体自身变异的统计模型结合起来，将固定效应和随机效应统一考察，利用扩展非线性最小二乘法原理一步估算出各种群体药动学参数。非线性混合效应模型(nonlinear mixed effect model，NONMEM)是1977年由Sheiner正式提出并主要用于临床常规监测稀疏数据群体分析的数学方法和模型，基础的药动学模型决定模型结构及药动学参数，固定效应模型估算确定性变异，统计学模型确定随机性变异。
(五) 吉布斯取样法(Gibbs sampler，GS)
Best等提出了一种更为通用的分析群体数据的方法，它可应用于较广范围的复杂模型而同时却没有诸如NONMEM法中某些限制。此法并不需要计算出确切的或近似的参数估算值，而是通过一种称为吉布斯取样(Gibbs sampling)的计算法对所感兴趣的参数给出一系列模拟值，这些值可用来重新组成每一参数的概率，或进行适当简化以提供确切值或某个范围的数值。
(六) 非参数法(nonparametric methods，NPM)
参数法求解药动学参数的前提是假设未知参数的概率分布符合正态或对数正态分布。非参数法则可以适用于多种概率分布。目前基于这种原理的算法包括非参数最大似然法(nonparametric maximum likelihood，NPML)、非参数最大期望值法(nonparametric expectation maximization，NPEM)和拟参数法(semi nonparametric，SNP)。目前非参数法尚处于理论研究阶段，缺乏实际应用的实例。
三、群体药动学参数及其意义
(一) 经典药动学模型参数
不同药物的体内处置过程表现为不同的速率类型和房室模型，可以用相对应的经典药动学参数表示，如常用的一级吸收和消除的一房室开放模型，主要的参数包括K a、K e、Vd、t1/2、CL。需要注意的是群体药动学中药动学参数表达的是群体特征，即群体典型值(或群体均值)。
(二) 固定效应参数
固定效应参数用θ表示，用于估算药动学参数的群体典型值，其中一级结构参数为群体标准值，当不考虑固定效应时等于群体典型值。二级结构参数分别表示不同的固定效应对药动学参数的影响。
(三) 随机效应参数
随机效应参数包括表示药动学参数个体间变异的常数，用η表示，其方差表示为ω2；以及表示个体内变异(或称残差误差)的常数，用ε表示，其方差表示为σ2。
四、群体药动学的特点
(一) 群体药动学的优点
经典药动学研究对象通常是健康志愿者或限定条件的患者，对个体间的差异通过实验设计或严格的入选标准排除，因此对个体化用药的价值有限。PPK更加关注研究群体的特征，同时采用统计学方法评估药动学变异与个体自身性质的关系，因此具有以下优点：
1. 可使用稀疏的临床常规测定数据，取血样点少，易为患者接受，适合临床开展；
2. 采用患者而非健康志愿者的数据，结果更能反映患者的真实情况，更具临床意义；
3. 定量考察患者生理、病理等因素对药动学参数的影响，为实施个体化给药提供重要参考；
4. 定量估计固定效应、个体间差异和个体自身变异造成的误差，对误差的估计比传统方法更精确可信。
(二) 群体药动学研究的要求
1. 为了确保PPK研究的代表性，要求有一个较大的患者群体，病例数一般不少于50 例，每例患者取样点以2~4点以上为宜。若药动学参数影响因素众多，所需病例数及每一患者取样点数也需相应增加；
2. PPK兼容各种数据，可靠性差甚至错误数据也可能引入，模型的建立也可能有误，从而导致结论确定性差，存在估计性偏差，因此要求确保数据质量；
3. 计算比较复杂, 由Sheiner和Beal等用FORTRAN语言编制成非线性混合效应模型程序(NONMEM程序，简称NONMEM)，是目前最为常用的模型。但软件也存在理论性强、界而不友好、操作复杂的缺点，需要经过专门培训才能够掌握。
第二节NONMEM研究方法
目前群体药动学最常用的方法是应用NONMEM程序，根据全量或稀疏数据建立非线性混合效应模型，估算群体药动学参数，主要步骤包括数据采集及整理、模型建立分析及模型的验证(图8-2)。
图8-2
图8-2. NONMEM法研究过程
一、实验设计与数据采集
(一) 实验设计
用于群体分析的包括两种类型的数据：前瞻性(prospective analysis)和回顾性分析(retrospective analysis)数据。
1.前瞻性数据：来源于严格设计的经典药动学研究方法，采用给药条件受控制的密集采血(extensive blood sampling)，为了减少不必要的误差，增加分析结果的可信度，在实验设计和数据收集时要注意保证采样时间和检测方法准确可靠。此类数据通常数量有限，但可作为数据库中的重要资料。
2.回顾性数据：包括常规TDM数据及其它稀疏数据，很难做到全面的设计和严格控制，每位受试者用药史都不同，收集来自每位受试者的药动学数据量也不相同。由于临床工作的要求，样本采集检测时间、样本收集人员无法确定，不易保证数据的准确性。在研究设计时应当制定详细的标准操作规程规范患者样本的采集及记录。要获得满足临床需求的PPK 参数的目的，样本数必须足够大，有时单个实验室的数据不够，需要多中心联合，进行数据共享。此时还需采用统一实验设计和测定血药浓度的方法。
(二) 数据采集
数据采集是群体药动学研究的重要环节，需要根据药动学特点及研究需要尽可能地收集每一患者的详细资料，并设计专门的数据记录表格对数据进行分类记录再输入数据库。
1. 数据类型
(1) 用药相关数据：药物剂型、剂量，给药途径，给药间隔，用药次数，是否已达到稳态，采样时间，血药浓度等。这些数据对模型建立至关重要，必须有明确的记录和相对准确的执行过程，否则不予采用。
(2) 人口统计学数据：特别是能反映影响药物体内处置的各种因素，如：性别、年龄、体重、身高、体表面积。
(3) 病理生理数据：所有的临床检验结果，主要脏器如肝、肾、心、胃肠道等的功能。
(4) 遗传因素：药物代谢酶、转运体、药物作用受体的基因多态性的影响。
(5) 生活习惯如饮食、喝酒、抽烟，以及环境因素。
(6) 合并用药：包括合用药物的种类、剂量、剂型，若已知存在药动学相互作用，最好测定该合用药物的浓度，进一步考察合用药物的影响程度。
(7) 特殊病人，如烧伤、晚期肿瘤等。
2. 取样点数能够利用稀疏数据是群体药动学的优势，一般的原则是每位患者取样2~4次。实际研究中可结合临床环境、病人意愿、具体药物的研究需要，适当增加或减少采血次数。根据药物的药动学特点及样本采集时的状态，如药物符合单室模型，多数情况下每位患者取样2点以上可以满足拟合要求，而二室模型每位患者则需取样3点以上。再如患者首次用药，在给药间隔内取样可以较少；而当用药达稳态时，一般采集不同给药剂量下稳态的平均浓度、峰浓度或谷浓度，每一患者最好取2个不同剂量下的浓度点或更多点。
3. 取样时间在非稳态时，取样点应相对均匀地分布在给药间隔内，而且不要固定统一的时间，群体中个体的取样时间应随机分布或相对均匀并合理分布。在稳态时，可分为稳态谷浓度、峰浓度、平均稳态浓度三种方式，具体取样时间应根据药物治疗的给药方案设计的特点而定。
4. 样本数样本数即群体药动学研究的病例数，从统计学角度考虑，总例数应不少于100例。一般认为不少于50 例时，可以进行群体药动学的初步分析。样本数还与群体分析考察的固定效应以及个体的取样点的多少有关，固定效应参数越多样本数越大，个体的取样点少则样本数应适当增加。如果有相当一部分个体只取一个血样，增加患者个体数仍可以显著改进参数的估算值；增加每个个体的取样点数会改进参数的估算，但这种改进程度不如增加个体人数的效果好；取样的时间会对参数的估算值的精度和误差产生较大的影响，与固定取样时间相比，所有个体的取样时间随机化模型拟合效果更佳。在目标群体人数相同的情况下，每位患者取二个点比取一个点所得结果精确且误差小，而不管这两个取样点的间隔有多长，取二个血样可以增加其判别较复杂统计模型的能力。
5. 建立数据库应用数据库管理软件，可以对群体数据进行管理分析，提高工作效率，并能获得更多有利于群体药动学研究的信息。
二、NONMEM法建立群体药动学模型
(一) 目标函数
NONMEM模型的可信度可以采用最大似然法(maximum likelihood approach，ML)估算。模型中一系列观测值的最大似然可以下式表示：
∑=???
? ??-++=-n i i i i i x f y n L 1222)),(()log()2log()log(2σθσπ (8-1) 最大似然性可以用-2log(L) (即-2LL)的最小值表示。θ为所建立模型的药动学参数，y i 为血药浓度观察值，f(θ,x i )根据所建立药动学模型，模拟得到的血药浓度，n 为观察点数，σ2表示残差的方差。公式8-1第一部分为常数，因此-2LL 的最小值取决于第二部分。而第二部分又称为扩展的最小二乘法(extended least squares, ELS)的目标函数(objective function value, OFV)。
Oy n yfx i n i i (,,)l o g ((,))/θσσθσ22
122=+-=∑ (8-2) 最大似然性检验即等价于OFV 改变的显著性检验，采用常规统计的显著性检验方法。两个存在嵌套关系的模型参数差异，可以用两者似然性比值表示(L 1/L 2)。已证明-2log(L 1/L 2)服从χ2分布，而上式可以转化为2(logL 1-logL 2))，即(-2LL 1)-(-2LL 2)。两个模型的OFV 之差。的不同，?OFV 大于3.84即说明两模型存在显著差异(P<0.05)。虽然?OFV 是判断模型可信度的重要参数，但其只可用于存在嵌套关系的模型比较，而且OFV 绝对值没有意义，另外还需注意的是?OFV 并不是唯一标准。
(二) 药动学结构模型
描述药动学群体的平均效应，给药途径和药物体内过程的。差异决定了药动学模型的多样性，所有模型均可通过一组公式及参数描述。结构模型可用以下通式表示：
Y fX i j i j j =(,)
φ (8-3) 其中Y ij 是某一个体(j)的一次浓度观察值(i)，X ij 是某一个体的自变量(如观察时间、剂量)，φj 是某一个体的所有药动学参数，f 是X ij 、φj 的函数。
结构模型可以根据药物的特征及数据的特点灵活地选择：
1. 如果所研究的药物的药动学特点已有文献报道，可以选用文献报道的药动学模型作为结构模型。
2. 若无现成的研究数据可以利用，可利用密集取样的数据，采用经典药动学方法拟合模型，初步判断结构模型。
3. 更为常用的方法是验证常见房室模型(一室、二室或三室等)，以及米-曼氏非线性模型，还可以根据数据特征自行建立微分方程表示，再通过不同结构模型的OFV 大小选择最优模型。
(三) 固定效应模型
1. 模型类型：固定效应模型用于定量地考察固定效应对药动学参数的影响，模型结构包括线性、乘法、饱和、指示变量模型。比如研究不同固定效应对清除率的影响：
(1) 线性模型： 用公式表示如下：
W T L C ?=1
?θ (8-4) 式中L C
?是群体典型值，θ1为群体标准值，当不考虑固定效应时，等于群体典型值；WT 为患者体重，即固定效应，公式表示清除率与体重相关。
(2) 乘法模型： 如果患者体重范围很大，而且药物的清除与体重相关，有时可以下式表示：
21
?θθW T L C ?= (8-5) 将公式两边取对数，仍然可以得到一个线性模型，但这是一个对数尺度的线性模型。
(3) 饱和模型： 对于描述具有最大效应的模型很有用，比如合并使用一种能够抑制研究药物代谢的药物时，清除率可用公式表示如下：
?????
?+-=23221?C p s s C p s s WT L C θθθ (8-6) 其中θ2、θ3为二级结构参数，Cpss 2是指合用药物的稳态浓度，该模型形式上与米-曼氏模型一致。
(4) 指示变量模型： 用公式表示如下：
W T HF L C ??-=)(?2
1θθ (8-7) 其中HF(heart failure)是定义的心衰指示变量，在心衰病人中其值为1，非心衰病人中其值为0，从而考察心衰对清除率的影响。
另外，可根据不同药物和群体特点的需要，应用以上几种结构模型建立更复杂的组合式固定效应模型，如：
)1)((?4
321θθθθ?-?+?+=HF CLcr W T L C (8-8) 其中CLcr 为患者的肌酐清除率，用以衡量肾功能。
2. 模型选择：固定效应模型的选择有多种方法，在实际工作中，这些方法可以灵活使用，相辅相成。
(1) 残差散点图观察法：残差散点图可以用来鉴别固定效应的影响，固定效应变量对残差作图能直观地表达出固定效应的影响趋势，在初期的研究中，能够较快地从众多因素中发
现寻找对药动学过程具有意义的变量。图8-3为肾移植患者手术后时间对环孢素浓度预测残差的散点图，从中可以看出在移植后早期浓度估算值低于观察值，随时间延长，浓度估算值偏差趋向于增大。可以初步判断移植后时间对环孢素药动学具有显著影响。
图8-3
图8-3 模型预测值的权重残差与手术后时间散点分布图
(2) 假设检验：根据生理及药动学意义确定各项参数应重点考察的固定效应。把需要考察的固定效应引入不包括固定效应参数的结构模型(也可称为最简模型)，计算获得一个新的OFV，两者之差(?OFV)服从χ2分布，如果显著性水平于α=0.05，自由度为1，若?OFV> 3.84，则该固定效应对参数的影响有显著意义。按此准则除去无显著意义的固定效应，得到最终回归模型，这是NONMEM法最常采用的方法。
(3) POSTHOC与有序递加入法：建模数据中用最简模型和POSTHOC子模块，采用Bayesian原理计算个体药动学参数，建立需考察的固定效应与各参数对应的散点图，根据散点图所显示的相关趋势初步预测将要使用的模型。图8-4显示了患者肌酐清除率(CLcr)与妥布霉素清除率(CL)的散点分布图，可见两者具有较明显的相关性，可以将CLcr作为妥布霉素CL的协变量。类似地可以将所有确定性因素中的每一个固定效应，先单独加于基础的药动学模型中，通过假设检验，初步确定若干个固定效应参数及函数式。
图8-4
图8-4 患者肾功能(肌酐清除率)对妥布霉素清除率的影响
(4) 向前递增法或向后递减法：向前递增即在最简模型的基础上，以?OFV为标准逐一加上有意义的固定效应，最终获得全量回归模型(full regression model，FRM)；在此基础上，再采用向后递减法，逐一将固定效应设为“0”，通过假设检验(?OFV)排除去无显著意义的固定效应，从而确定最终回归模型。向前法与向后法综合应用了前述的几种判断方法，是目前PPK研究中筛选协变量最为常用的方法。应当注意，?OFV并不是增加固定效应参数的唯一标准，同时应考虑在引入固定效应时个体间和个体自身的变异应当减少或至少不应增大，这样获得的模型更具有实际意义。
(三) 随机效应模型
随机效应包括个体间变异(IIV)及残差变异。前者描述群体中个体间药动学参数的差异；而后者则描述了观测值的无法解释的变异。除此之外，近年在药动学研究中还引入了其他变
异，如不同用药阶段的变异(inter-occasional variability, IOV)及不同研究间的变异(inter-study variability, ISV)。
1. 模型结构：药动学参数的个体间变异以随机变量η表示，其均值为0，而方差ω2，表示为η=N(0, ω2)；残差误差，即观察值与预测值之差， 以随机变量ε表示，其均值为0，而方差σ2，表示为ε=N(0, σ2)。可用以下几种模型表示：
(1) 加法模型： 用公式表示如下：
CL j
j L C CL η+=? (8-9) ij
ij ij C C ε+=?0 (8-10) 其中CL j 为某一个体参数真值，L C
?为参数群体典型值，C ij 0为浓度观察值，ij C ?为浓度的模型预测值。ηj C L
、εij 分别为个体间及随机变异。
(2) 比例模型： 又称常系数模型，用公式表示如下：
)1(?CL j
j L C CL η+= (8-11) )1(?0ij
ij ij C C ε+= (8-12) (3) 乘方模型： 又称指数模型，两边取对数后，与加法模型相似，因此又称为对数加法模型，用公式表示如下：
)(?CL j
j EXP L C CL η?= (8-13) 即：CL j
j L C CL η+=)?ln()ln( (8-14) 同样，ij
ij ij C C ε+=)?ln()ln(0 (8-15) (4) 混合模型： 对于残差变异，可能同时存在两种变异，接近药物浓度分析方法检测限的固定误差，以及与检测浓度成比例的误差。可以用以下公式表示：
2
10?εε+?=P ij ij C C (8-16) 其中P 为另一随机效应参数，当P=0时，乘方模型等于加法模型；当P=1时，乘方模型等于比例模型。当0
2. 个体间变异 一般假设药动学参数为正态或对数正态分布，按照上述加法、比例、乘方模型，选择最优的个体间变异及残差变异，模型选择的原则是选择目标函数极小值最小的模型。但同时应当注意，由于采集样本数量及样本分布不适当，并非所有参数符合正态分布
的特点。比如，当药物呈双指数消除时，房室间清除率及外周室分布容积的IIV 经常无法估算；另外，由于吸收相样本采集较少，吸收速率常数的IIV 也较难估计。这种情况下，常可采用简化模型，将这些参数设为固定值。
3. 不同用药阶段变异模型(IOV) 许多研究已经证实个体药动学参数会随不同用药阶段而发生变化，其原因可能包括饮食、药物相互作用以及患者体重等病理生理因素的变化。上述因素可以作为协变量引入模型。然而更多情况下造成个体药动学变化的原因是未知的，此时可以通过引入IOV 估计这部分变异。IOV 引入的最简便方法是不同用药阶段的受试者作为一个新的受试者。两套数据分别运行，通过比较两个模型的残差来估计IOV ，这种方法需要在每个用药阶段都有足够的数据。Karlsson 及Sheiner 提出一个较为简便的方法。假设每位受试者在不同阶段(OCC)采样，共有O 个治疗阶段。其药动学参数可以表示为：
)...exp(2211O O i i OCC OCC OCC ?++?+?+?=ηηηηθθμ (8-17) 上式中OCC 为指示变量，例如处于第一治疗阶段，则OCC 1值为1，其他则为0。这种方法的不足是对于某一患者，若其接受过多个治疗阶段，得到的药动学参数可能会有多个。
4. 研究间的变异(ISV) 如前所述，PPK 研究可以采用稀疏数据，但需要的受试者及取样数量均较大，往往单个研究中心难以完成，有时可以将多个不同研究的数据综合起来建立PPK 模型即所谓荟萃分析。不同研究的数据引起另一类型的变异，研究间变异(ISV)。ISV 可以采用与IOV 类似的估算方法进行计算。
5. 残差变异 残差变异是所有无法确定的变异，包括个体自身变异，模型选择误差，给药误差等。可以选择加法、比例、乘方及混合模型描述残差变异。模型选择可以通过OFV 及拟合优度图分析，当然模型拟合较小的改善用拟合优度图往往难以发现。残差模型的估测有时可采用混合模型：
εθθθθ)),(1(),(2x f x f Y k k +-+= (8-18) 参数θk 的取值范围为0到1，当其值趋于0时可采用加法模型，趋于1时采用比例模型。残差模型中也可引入协变量，比如采用两种方法分析样品，则分析方法的误差可能不同，则时可以引入指示变量ASY ，分别指代不同的检测方法。
(四) 确定初值
在NONMEM 求算某一群体数据的参数时初值的设置可能影响运算速度和最终结果。药动学参数初值的设置可以文献报道或预试验的数据；而随机效应的设置主要分加法模型与对数加法模型，在对数加法模型中随机效应值较小。
三、群体模型的验证
为了确保PPK 计算参数可推广应用于相关的整个群体，有必要建立适当的验证，验证的目的是评价一个群体模型能否良好地描述没有用于建立模型的一组数据(验证组)，即在验证群体数据中的稳定性和预测性。
(一) 验证类型
NONMEM 法模型验证方法很多(图8-5)，根据验证的数据来源可分为两类：内部验证法和外部验证法。内部验证法使用从总数据中抽取的验证组数据，或用重取样技术验证建立的模型。又可分为数据分割(Data Splitting)、重新取样法(Re-sampling Techniques)及蒙特卡洛法(Monte Carlo Simulations)。外部验证法是采用模型组建立模型，用另一组新数据重新建模，并比较两个模型对新数据的预测结果。以下介绍几种常用方法：
图 8-5
图8-5 常用群体药动学模型验证方法
1. 数据分割法(data-splitting) 从试验数据中随机抽取一部分数据作为建模组(一般为总数据的三分之二)，其余数据为验证组。为了保证数据被充分应用，验证通过后应把两部分数据综合在一起建立最终模型。
2. 交叉验证法 (cross-validation) 每次将样本的90%建立模型，然后对其余10%例进行模型验证，用这种方法对所有数据逐一进行验证，观察其预测效果。这种方法优点是建模的数据库较大。
3. 刀切法(Jacknife) 每次从原样本中剔除一个样品，得到样本为n-1的新样本，称为Jacknife 样本，总共n 个，计算每个样本的参数值，称为Jacknife 估计。
4. 自举法(bootstrapping) 采用完整数据建立模型，采用重复取样技术生成大量验证数据，对每组数据计算参数，并根据参数判断模型是否可靠。这种方法适合于难以用常规方法导出对参数的区间估计、假设检验等情况。当缺少验证数据时或样本量较少时，应用具有独特优势。
(二) 验证方法：
1. 浓度预测误差(concentration prediction error) 即观察值与模型预测值之差，以平均预测误差(mean prediction error ，MPE)衡量其准确度，而以平均平方预测误差(mean squared prediction error ，MSPE)衡量其精密度。
()%1001
?∑==N
pe MPE i N i (8-19)
()%100N
pe R N 1i 2i
?=∑=MSPE (8-20) 2. 标准化预测误差(standardized prediction errors) 该法考虑了个体观察值的差异性与相关性，计算平均标准化预测误差(standardized mean prediction error ，SMPE)及每一病人的方差。并可以考察均值的显著性。
3. 散点图 固定最终回归模型，通过实测值与模型预测值及通过Bayesian 原理得到的个体预测值的相关图判断模型拟合效果，并对验证数据计算残差，与需检查的变量(如预测浓度、时间等)作散点图，观察变量对模型的显著性影响(图8-6)。
图 8-6
图8-6 群体药动学拟合优度图
A. 个体化预测浓度与实测浓度散点图；
B. 权重的预测误差与给药时间散点图
C. 权重残差的分布图；
D. 个体间变异的分布图
4. 模型参数验证法 采用使用验证组数据估算个体药动学参数模型预测的结果，计算其精密度及预测偏差。
第三节 NONMEM 群体分析的临床应用
NONMEM 法在治疗药物监测、优化个体化给药方案、生物利用度研究、群体药动学/药效学研究以及新药开发和临床评价中应用非常广泛。特别是适用于采用经典药动学研究较为困难的特殊群体，如新生儿、老年人、AIDS 患者、急诊患者、以及癌症患者。本节就NONMEM 法在合理用药中的应用进行介绍。
一、群体药动学与临床合理用药
合理用药的目标是取得良好的疗效的情况下避免不良反应的发生，在药动学原理基础上进行治疗方案设计是合理用药的重要手段。PPK 在个体化给药方案的设计及制定中，可以发挥重要作用。群体与个体药动学参数是相互联系的。PPK 参数是根据有代表的个体数据估算的，群体代表性强，则对个体药动学的预测也较强。因此，在确定患者使用的药物后，首先可以根据PPK 参数设计初始给药方案，进一步获得较为理想的个体化药动学参数，用于进一步优化个体给药。
二、制定初始用药方案
(一) 基本方法
1. 采用前瞻性或回顾性的血药浓度数据，以及患者的病理生理数据，建立PPK模型。在缺乏PPK模型的情况下，也可以利用与患者情况相似的文献报道中的PPK参数及固定效应参数。值得注意的是文献仅具有参考价值，尤其是许多文献数据是国外人群，与中国人可能有较大差异，还是需要与具体情况结合分析。
2. 根据模型计算重要药动学参数的群体值以及不同因素对药动学参数的影响，比如某种药物采用一房室模型，则如果采用静脉给药方式，主要包括清除率CL和分布容积Vd，对于血管外给药方式，还包括药物的吸收速率常数K a。
3. 对于需要研究的患者，记录病人病理、生理因素、遗传因素等固定效应。影响药物代谢的因素从理论上说是无限的，但实际工作中不可能面面俱到，我们只能尽量地对各种可能影响的因素考虑相对周全。
4. 根据PPK模型及固定效应，初步估算出患者的个体药动学参数。根据这些参数，制定患者的初始给药方案。
5. 实际工作中多种因素可能影响初始参数选择的准确性，比如：对患者的分类时出现失误；患者的生理与病理因素如肝、肾、心脏、胃肠道等功能异常未充分考虑；患者服用某种药物影响药物的消除，但未作为固定效应加入PPK模型；或者患者本身的个体药动学参数值就在95%置信限范围以外。所有这些情况都会使估算值与实测值有差异，有时相差还很大，对于一些治疗范围窄的药物就可能存在一些不安全的情况，因此需要在患者用药后取1 2点血药浓度，根据Baysian原理进行反馈处理，进一步求出患者个体的药动学参数，再根据个体药动学参数调整给药方案，这样病人就容易达到理想的血药浓度。
(二) 实例：
茶碱是临床常用的抗哮喘药，还用于新生儿窒息，但其具有治疗范围窄、个体差异大、毒性大的特点，是一个需要常规进行TDM的药物。不同的生理、病理状况均可能影响茶碱药动学，因此对于不同群体已有大量经典药动学和群体药动学研案究。以下以一项美国学者进行的婴儿茶碱群体药动学研究为例说明。
1. 患者数据(表8-1) 药动学数据来源于108位患者(男性58例，女性50例)，完整地记录了患者的年龄、性别、妊娠时间、出生时体重、目前体重、母亲吸烟史、出生时窒息、合并用药、营养来源等信息。同时包括茶碱用药数据(剂量、给药途径与给药时间)。根据临床治疗药物监测常规要求采集血标本，采用HPLC法检测血清中茶碱浓度。患者服用茶碱时间为3~14天。每位患者采集1~12个标本，总标本数为391个。
表8-1 患者统计资料
病例数108例
茶碱血药浓度标本数391个
年龄8.4周(0.5-26)
性别
男: 58例
女: 50例
妊娠时间31周(24-42)
出生时体重 1.5 kg(0.6-4.2)
目前体重 3.8 kg(0.8-7.6)
母亲吸烟史
阳性35例
阴性36例
中间37例
出生时窒息54例
合并用苯巴比妥59例
营养来源
非肠道营养43例
牛奶喂养32例
牛奶类婴儿食品67例
2. 群体药动学模型
(1)结构模型：根据已有的资料，选择一室模型，采用NONMEM软件，应用一级条件估算法建立模型。主要药动学参数为清除率CL与分布容积Vd。
(2)固定效应模型：根据婴儿生理状况特点，出生时体重(WT1)及当前体重(WT)可能是影响药动学的重要因素，
CL = (θ1×WT+θ2×WT1)×θ3(8-21)
V d=θ4×WT (8-22) 其中，θ1、θ2、θ4为CL及Vd的典型值，而θ3为不同因素对CL的影响。根据婴儿特点，分别考察给药方法、性别、妊娠时间、出生时是否窒息、母亲是否吸烟、营养来源、合并用药等因素的影响。
3. 结果经过模型分析，θ1=22.4，θ2=1.17，除采用非胃肠道喂养(θ3=0.88)明显影响清除率外，其它因素对CL无显著影响。体重对分布容积有影响：θ4=0.86L/kg
4. 初始给药方案设计一肝肾功能正常婴儿，出生时窒息，出生时体重2.5kg，出生后没有胃肠进食，出生4周，现体重3.0kg，母亲有吸烟史，需用茶碱治疗，理想的稳态血药浓度为8mg/L。
根据式(8-18)，婴儿茶碱CL为：
CL = (θ1×WT+θ2×WT1)×θ3=(22.4×3+1.17×2.5)×0.88=0.062 L/h
根据式(8-19)：V d =θ4×WT=0.86×3=2.58 L
清除速率常数K e =CL/V d =0.062/2.58=0.024 h -1
清除半衰期t l/2=0.693/K e =0.693/0.024 = 29.0 h
FD/τ=CL ×Css=0.062×8=0.496 mg/h
其中D 为给药剂量，F 为吸收速率常数，τ为给药间隔，Css 稳态浓度。
假定F=l ，τ=8h ，则D=0.496×8=3.97mg
该患儿的给药方案可以设计为：4mg/次，每8小时给药一次。
三、个体化给药方案的优化
(一) 基本方法
用NONMEM 法估算的PPK 参数进行初始化给药，可以应用固定效应参数，根据患者的实际情况，初步优化给药方案，较常规剂量法、体重剂量法、经验法更有针对性，更准确。Bayesian 反馈法在群体药动学参数的基础上，应用Bayes 条件概率模型，基于所测得具体病人的血药浓度，使下列目标函数取得最小值时，即可求出此病人的药动学参数(见式8-23)。 (8-23) 式中i 为血药浓度点数，j 为参数个数，P j 为药动学参数的群体值，P j 为药动学参数的估算值(即个体值)，C pj 为血药浓度测定值，C pj 为血药浓度估算值，ωj 为参数的变异，δ为血药浓度测定的变异。NONMEM 法中以POSTHOC 子模块完成复杂模型的Bayesian 反馈得到个体参数。并可以将新测定的数据加入已知群体数据中，重新估算群体参数及个体药动学参数。因此，NONMEM-POSTHOC 法在优化个体给药中具有群体数据的可扩充性，混合效应模型的综合性和较广泛的适应性等优点。
由于中国人群药动学血药浓度数据收集不全面，真正能全面、精确、具代表性的中国人群的PPK 研究还较少，这方面的研究有待于进一步开拓。
(二) 实例
钙调蛋白抑制剂环孢素(Cyclosporin A, CsA)是一种常用免疫抑制剂，由于其治疗指数低，药动学变异大，需要常规进行治疗药物监测。根据药动学参数调整治疗方案，是预防排异反应、减少毒副作用的重要手段。CsA 脂溶性高，吸收速度慢、不完全、变异性大；分布容积大，肝脏代谢转化显著，而肾清除率较低。许多因素可能影响移植患者的药动学过程，包括生理状态(年龄、疾病、种族、饮食、昼夜节律、CYP3A4、CYP3A5和P-糖蛋白活性)，2121)()(σωi
pj pi n i j j j n
i c c p p -+-∑∑==
临床状态(移植后时间、排异、感染状态、肝及胃肠道功能)，移植器官(肝、肾、心及小肠)，合并应用CYP3A诱导剂或抑制剂。目前公认AUC0-12与疗效及不良反应的关系最为密切，而且变异小不必频繁监测，是较为理想的TDM指标。全量采样法(full time PK profile，full-PK)监测AUC0-12无法常规应用，通过LSS法可以减少样本采集频率，但存在对标本采集时间要求严格，预测结果有时并不理想的缺点，同时这些方法均无法评估患者病理生理因素对CsA 药动学过程的影响。采用PPK法可以同时分析CsA个体间变异(IIV)和残差变异，定量研究病理生理指标和遗传因素对药动学的影响。
1. 患者数据回顾性收集146位中国肾移植患者数据(男性：87例，女性：59例)，所有患者均为汉族，人口统计学及临床数据如表8-2所示。所有患者均接受由CsA、霉酚酸酯(骁悉，MMF，Roche公司)及激素组成的标准三联免疫抑制方案治疗。CsA(新山地明，Novatis公司)的初始剂量为6~9 mg/(kg?d)，分两次给药，其后剂量根据CsA的TDM结果调整。MMF剂量根据患者体重调整(体重高于50kg者给予2g/d，低于50kg者给予1.5g/d)。激素方案为：6 mg/(kg?d)静注甲基强的松龙，连续使用3天；然后改为口服泼尼松龙，开始剂量为80 mg/d，并逐步减量，1个月后剂量调整为20 mg/d。
表8-2. 肾移植患者主要病理生理数据
指标Mean ± SD
年龄43 ±12 (19~64) year
性别Male: 87; Famale: 59
体重58.7±8.9 (39~78) kg
Panel Reactive Ab% 3.98±1.12 %
血清肌酐(Scr) 136.4±57.9 (60~403) μmol?L-1
血尿素氮(BUN) 102.6±29.2 (3.1~19.1) mmol?L-1
总胆红素(TBIL) 16.7±4.1 (5.9~36.5) μmol?L-1
谷丙转氨酶(ALT) 19.2±12.1 (7~64) U?L-1
谷草转氨酶(AST) 62.4±61.6 (12~313) U/L
2. CsA全血浓度分析患者标本来源于用药后1周(±2d)以上的标本，样本采集时间从手术后第3天一直到手术后146d。C0为早上8:00给药前采集；C2为上午10:00，给药后2小时采集。所有标本均采用EDTA抗凝。全血标本采用荧光偏振免疫法(FPIA)，采用cyclosporine II试剂盒检测，方法的灵敏度为25 ng/ml。共回顾性收集患者移植后不同阶段的CsA血药浓度数据1577个。C0及C2浓度分别为229±89和1035±388 ng/ml，不同时间段浓度分布如表8-2所示。38
位患者用药期间曾同时服用过可能影响CsA药动学的药物，包括西米替丁(31人)、联苯双酯(2人)、地尔硫卓(2人)、氟康唑(3人)、硝苯地平(2人)、氨氯地平(2人)、西罗莫司(1人)。29人曾发生急性排异反应，多数排异反应发生于移植后一个月内。
表8-3. 肾移植后不同时间CsA的C0及C2
手术后时间Number C0 (ng/ml) C2 (ng/ml)
<1 周104 128.9±58.0 844.4±332.1
1 ~
2 周216 211.8±82.
3 1024.3±364.3
2周~1月311 270.0±76.1 1118.8±371.0
1 ~3 月134 243.9±77.1 1048.3±367.0
>3月23 156.1±65.7 768.8±210.8
3. 基因分析CsA在肠道吸收时可经P-糖蛋白的外排，从而吸收减少。P-糖蛋白由多药耐药基因(multiple drug resistence gene, MDR1)编码，MDR1的C1236T、G2677T/A、C3435T 多态性可能影响CsA吸收。另一方面，CsA吸收后可在肠道和肝脏经CYP3A5代谢，CYP3A5*3等位基因基因型影响CsA代谢。
根据扩增突变阻断(amplification refractory mutation system, ARMS)原理，检测MDR1 C1236T、G2677T/A、C3435T三种主要SNP，以及CYP3A5*3 等位基因的基因型。结果发现，患者CYP3A5*1及*3等位基因频率分别为25.1%和74.9%。分别有7、55及84位患者携带*1/*1、*1/*3及*3/*3基因型。而MDR1 1236C和1236T基因频率分别为38.7%和61.3%；3435C和3435T 基因频率分别为64.5%和35.5%；2677G、2677T和2677A基因频率分别为46.2%、37.2%和16.6%。LD分析显示G2677T/A及C1236T与C3435T存在连锁不平衡。采用Haploview软件，共发现12种MDR1单倍体，而TTT (24.7%)、CGC (22.2%)及TGC (20.0%)为最常见单倍体。
4. 群体药动学模型建立
(1) 结构模型
采用NONMEM (Version 6, GloboMax, Hanover, MD)软件建立模型，验证不同的房室模型建立CsA PPK模型。应用一级条件估算法(first order conditional estimation method，FOCE)建立模型。根据OFV、参数估计值以及标准差选择最佳结构模型。经过对一室、二室模型以及M-M模型进行检验，以及吸收时滞对模型的影响，最佳模型是不包括吸收时滞的一级吸
收的一室模型。由于CsA口服给药，生物利用度(F)无法准确估算，因此清除率及分布容积分别用CL/F和Vd/F表示：CL/F为23.9 ± 0.78 L/h；Vd/F为163 ± 8.2 L；由于研究采用的是常规监测数据，没有足够信息拟合CsA吸收过程，K a根据文献报道固定于1.25 h-1。
(2) 个体间变异及残差变异模型
不同药动学参数的IIV采用指数模型(公式8-13)表示：
P i = TV(P i)? eηi
其中，P i表示药动学参数，TV(P i)表示参数的群体值，ηi表示P i对TV(P i)的偏差。假定ηi随机正态分布，其均值为0而标准变异值为ω2。
由于浓度数据经过对数转换，采用加法模型(公式8-15)表示CsA浓度：
lnC obs = lnC pred + ε
其中，C obs表示浓度测定的结果，而C pred表示预测的浓度，ε 表示测定结果的残差。假定随机正态分布，均值为0而标准变异值为σ2。
(3) 协变量
患者的生理和病理指标及CYP3A5*3及MDR1基因多态性均被检验作为CsA PPK的协变量。对于连续性变量对药动学群体参数TV(P i)的影响，采用以下模型验证：
TV(P)=θP? (covariate) (8-24)
TV(P)=θP+ θC? (covariate) (8-25)
TV(P)=θP? e (covariate?θc)(8-26)
TV(P)=θP?(covariate/means of covariate)θc (8-27) 而对于分组变量如性别和CYP3A5*3及MDR1基因型，我们分别对各指标进行赋值：男性及女性分别给予0和1；CYP3A5 *1/*1、*1/*3、*3/*3分别给予0、1、2。对MDR1单倍体型，CGC及TTT分别表示野生型和突变型。按照对P-糖蛋白活性的影响，将0-5分别赋予不同双倍体型。
用向前法(Forward)逐步引入不同协变量，每次引入一个，运行模型后，根据OFV值的变化、权重后的残差判断协变量是否合理。当OFV下降值在6.63以上时(即P<0.01, df=1)，认为该参数可作为协变量引入模型；而OFV下降值小于6.63，则认为该参数对药动学改善不显著，不宜作为协变量。如此反复进行，直到所有的参数经过验证，获得全量回归模型(FRM)，包括所有OFV下降显著的参数。
随后采用向后法(Backward)删除不显著的协变量，依次将每一个在FRM中的参数固定为“0”，再运行模型，当OFV升高值在7.88以上时(即P<0.005, df=1)，确认该参数可作为协变量，
第八章 群体药动学
第八章群体药动学 第一节概述 二、基本概念 三、群体药动学研究基本方法 四、群体药动学参数及其意义 五、群体药动学研究特点 第二节NONMEM研究方法 一、数学模型 二、实验设计 三、数据收集 第三节群体药动学的临床应用 一、群体药动学与临床合理用药 二、群体药动学参数与初始给药 三、群体药动学参数的临床应用 四、群体药动学在免疫抑制剂合理用药中应用 五、群体药动学在抗菌药物合理用药中应用
第八章群体药动学 第一节概述 应用临床药动学理论可以定量地掌握药物的吸收、分布、代谢及消除特征，估算患者药动学参数，进而制定患者个体化用药方案。经典药动学研究着眼于个体对象，实验设计是为了得到药物在个体对象中代谢变化的详细数据，但是从临床实际及伦理学的要求使得对临床患者特别是重病患者、儿童及老年患者按照传统的实验设计(如频繁取血、较严格的取样时间)进行药动学研究较为困难。群体药动学(population pharmacokinetics, PPK)描述来自患者群体的药动学参数离散程度与分布情况，确定各种动力学参数的平均值与标准差，进而研究患者个体病理生理状态等不同因素的影响，并估计患者个体药动学参数。 一、群体药动学定义 (一) 群体药动学的基本原理 药物体内过程在患者群体中有着较大的差异，所谓群体(population)就是根据观察目的所确定的研究对象或患者的总体。I期临床试验中进行药动学研究的对象是健康受试者，人数较少，而且其个体特征为相对“均质性”的情况下，所估算得出的动力学参数值通常只显示有限的变异范围。个体间在生理特征、营养状况、遗传背景的不同可造成明显的差异，而正常人与疾病患者对于同一药物的体内处置过程差别可能更大，从而对药动学和药效动力学具有明确的影响。群体的研究方法把群体而不是把个体作为分析的单位，将经典药动学与统计学原理结合。通常对每个个体病例只需较少几个数值点，但要求较多的病例数，即采用稀疏数据进行研究。研究中可以综合考察临床药动学中各种影响因素，如胃肠道疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、妊娠、年龄、性别、体重、遗传背景、饮食、吸烟饮酒等，各种不同因素对药动学影响大小能够采用结构参数进行估算，并采用统计学方法对结构参数的变异及预测误差进行估算。这种方法对于药动学研究和临床给药方案的确定均有重要意义。 (二) 群体药动学主要概念 1. 群体药动学：即药动学的群体分析法，研究药动学特性中存在的变异性(variability)，即给予标准剂量药物时患者个体之间血药浓度变异性，定量地考察患者群体中药物浓度的决定因素，即群体药动学参数，包括群体典型值、固定效应参数、个体间变异、个体自身变异。 2. 群体典型值：指描述药物在典型病人(typical patient)身上的处置情况，常以参数的平均值(在群体药动学中也称群体值)表示。所谓典型值，是指有代表性的，能代表群体特性的药动学参数。
行政行为概述
行政行为概述 第一节行政行为的概念和特征 一、行政行为的概念 （一）行政行为与行政法学 行政行为主要是一个理论概念，是行政主体行使权力的外在表现形式，是行政权力的具体实现。行政行为理论是全部行政法学理论的精髓和柱石。 （二）行政行为的定义 行政行为的4层含义 1、主体要素 2、职权要素 3、法律要素 4、外部要素 二、行政行为的特征 （一）行政行为的执行性 （二）行政行为的单方性 （三）行政行为的裁量性 （四）行政行为职权和职责的统一性 第二节行政行为的形式与内容 一、行政行为的形式 行政行为的形式是指行政活动实施过程中行政行为的表现形式。 行政行为的表现形式 （一）行政许可 行政许可，是指具有许可职权的行政机关根据相对人的申请，以颁发书面证照的形式，依法赋予其从事某种活动的权利或资格的行为。 （二）行政监督检查 行政监督检查是指行政机关对杯管理者是否遵守执行国家法律法规的规定开展活动所进行的检视、调查、查验。 （三）行政处罚 行政处罚即行政机关对违法者的惩戒制裁，它是在行政监督检查后的一种行为方式。（四）行政强制措施 行政强制措施是指行政机关为便于日后作出行政决定或实现行政目的，而采取的暂时性控制措施。 （五）行政征收 行政征收是行政机关根据法律的规定，以强制的方式无偿向相对人征集一定数额的金钱或者实物的行政行为。 特点 1.行政征收的主体是依法负有行政征收职能的行政机关或其它组织。 2.行政征收的对象是负有法律所规定的有缴纳义务的相对人。 3.行政征收的目的是为保证国家和公共利益的需要。 4.行政征收是无偿取得相对人的财产。 5.行政征收具有突出的羁束性与强制性。 行政征收主要有以下几类
第章药物动力学概述
第七章药物动力学概述 一、选择题 1、线性药物动力学的药物生物半衰期的一个重要特点是： A．主要取决于开始浓度B．与首次剂量有关C．与给药途径有关D．与开始浓度或剂量及给药途径无关E．与机体生理病理条件无关 2、消除速度常数的单位是： A．时间 B. mg/时间 C. ml/时间 D.L E.时间的倒数 3、清除率的单位是： A．L B.mL/h C.mg/L·h D.L/kg E.mg/h 4、零级动力学过程的特点是： A．半衰期是常数B．半衰期与给药剂量成正比 C．AUC与给药剂量成正比D．药物的消除速度与给药剂量成正比 E．体内酶饱和时的体内过程 5、以下哪个不属于隔室模型的特点： A．隔室模型因是按组织器官划分的，所以具有生理意义。 B．隔室模型是相对近似的概念 C．隔室是将分布速度相近的组织器官划分为一个隔室 D．隔室模型具有客观性 E．隔室模型是常用的药物动力学模型 二、是非题 1、若消除半衰期为2h，即表示在该药的消除过程中从任何时间的浓度开始计算，其浓度下降一半的时间均为2h。 2、一种药物同时给予两个病人，消除半衰期各为6h和9h，因为9h较长，故给药剂量应该增加。 3、生物利用度采用交叉给药是为消除个体差异。 4、具有非线性药物动力学特性的药物，其半衰期随剂量的增加而延长。 5、消除速度K大，表示该药在体内消除快，半衰期长。 6、消除速度常数K对一个药物来说，无论是正常人或病人均应保持恒定。 7、因为药物的治疗作用往往取决于血液中药物的浓度，因此，血药浓度越高，治疗作用就越强。 8、表观分布容积各药不同，但同一药物对正常人来说其数值相当稳定，是反映药物分布特点的重要参数。 9、线性动力学生物半衰期与剂量有关，而非线性药物动力学生物半衰期与剂量无关。 10、肾清除率是反映肾功能的一个重要参数，某药物清除率数值大，说明该药物清除快。 11、按一级清除的药物，无论半衰期长短，到达稳态浓度的某一分数所需的半衰期个数都一样。 12、饱和消除过程的药物的稳态浓度随剂量增加而增加。
药物动力学复习大纲
第一章 1．掌握生物药剂学的定义与研究内容 2．掌握剂型因素与生物因素的含义 第二章 1．掌握药物通过生物膜的几种转运机制 2．掌握影响药物胃肠道吸收功能的生理因素、药物因素和制剂因素 3．熟悉药物生物药剂学分类系统及其应用 练习 1．吸收 2 pH分配假说 3 肠肝循环 4 主动转运 5 肝首过效应 6 被动转运 7 促进扩散（易化扩散） 第三章 1．掌握影响注射给药药物吸收的因素 2．掌握口腔黏膜吸收的影响因素， 3．掌握影响药物经皮渗透的因素 4．掌握影响鼻腔吸收的因素 5．掌握影响肺部吸收的因素 6．掌握影响直肠给药、阴道给咬眼部给药的吸收的因素 7．掌握各种途径给药的特点 第四章 1．掌握药物分布过程及其影响因素 2．掌握表观分布容积的重要意义 3．熟悉淋巴系统的基本结构，熟悉药物从血液、组织间隙和消化道向淋巴系统的转运过程以及主要影响因素。 练习 1．什么是表观分布容积，表观分布容积有何意义 2．药物血浆蛋白结合率的轻微改变，是否会影响作用强度 3．如何通过药剂学途径增加药物的淋巴转运 第五章 1．掌握药物代谢的定义；掌握药物代谢对药理作用的影响
2．掌握微粒体与非微粒体药物代谢酶系的特征与作用机理以及分布特点 3．掌握首过效应的定义及其对药物作用的影响；熟悉肝提取率 4．掌握药物代谢反应的类型 5．掌握给药途径、给药剂量和剂型对药物代谢的影响；掌握酶抑制和酶诱导作用对药物代谢的影响 第六章 1．掌握药物肾排泄的三种机制，影响肾排泄的主要因素 2．掌握肾小球滤过的特点 3．掌握肾清除率的意义以及对药物作用的影响 4．熟悉药物胆汁排泄过程及药物胆汁排泄的特征 5．掌握肠肝循环概念及对药物作用的影响 练习 1．药物排泄 2 肾清除率 3 双峰现象 4 肾小管分泌 第七章药物动力学概述 1.何谓药物动力学？研究药物动力学有何意义？ 2.掌握单室模型、双室模型、中央室、周边室、生物半衰期、清除率、体内总清除率等概念。 3.何谓表观分布容积？其大小与药物的性质有何关系？ 4.一级速率过程与非线性速率过程的特点各是什么？ 第九章多室模型 1.掌握双室模型、中央室、周边室的概念？ 2.采用尿药浓度法测定求药物动力学参数应具备的条件是什么？ 3.尿药排泄速率法和亏量法求药物动力学参数的优缺点各是什么？ 4.双室模型血管外给药血药浓度-时间曲线可划分为那几个时相？每个时相如何形成？写出每个时相生物半衰期的计算公式？ 5.掌握双室模型静脉注射给药、静脉滴注给药和血管外给药中央室药物量、药物浓度与时间函数关系式的含义。 6.掌握双室模型静脉注射给药尿药排泄速率法、亏量法求药物动力学参数公式的含义。
第七章,药动学概述
第七章药物动力学概述 山西医科大学药学院 张淑秋
第七章药物动力学概述 本章要求 ?掌握药物动力学的定义和研究内容。 ?掌握消除速率常数、半衰期、表观分布容 积、清除率的定义和意义。 ?掌握房室模型等基本概念。 ?了解药动学的发展概况及进展。 ?了解药物浓度和药理效应之间的关系。
Chapt 7 Introduction of Pharmacokinetics §1 定义及发展概况 §2 PK研究内容 §3 基本参数与概念
§1 定义及发展概况 定义(Pharmacokinetics) 是应用动力学原理和数学方法定量研究药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的量变特征和变化规律。 时间 c~t 关系式参数血药浓度 尿药浓度 唾液浓度 组织浓度
§1 定义及发展概况 发展与起源 起源：1919 Widmark发表第一篇用数学公式描述药物体内动态的论文； 发展：50年代美国科学家Levy, Wagner, Gibaldi 对药物动力学的形成和研究起到推动作用； 承认：1972 by International Center for Advanced Study in the Health Sciences, USA 隔室模型、统计矩理论、生理学模型、群体药动学理论等。
进展 临床药物动力学(clinical pharmacokinetics)：疾病状态、病人特征对药动学影响，优化给药方案。群体药物动力学(population pharmacokinetics)：利用稀疏数据研究群体特征、变异及影响因素。药动药效结合模型(PK-PD correlation)：血药浓度与药理效应的关系及随时间的变化规律。 生理学模型(physiologically based pharmacokinetic model): 药物的体内过程、机体解剖特性、生理生化参数之间的数学关系。
药代动力学离线作业
浙江大学远程教育学院 《药代动力学》课程作业（必做） 姓名：学号： 年级：学习中心：————————————————————————————— 第一章生物药剂学概述 一、名词解释 1．生物药剂学；2．剂型因素；3．生物因素；4．药物及剂型的体内过程 二、问答题 1．生物药剂学的研究工作主要涉及哪些内容？ 2．简述生物药剂学研究对于新药开发的作用。 第二章口服药物的吸收 一、名词解释 1．细胞通道转运；2．被动转运；3．溶出速率；4．载体媒介转运； 5．促进扩散；6．ATP驱动泵；7．多药耐药；8．生物药剂学分类系统； 9．药物外排转运器；10.多晶型 二、问答题 1．简述促进扩散的特点，并与被动转运比较两者的异同。 2．简述主动转运的分类及特点。 3．简述生物药剂学中讨论的生理因素对药物吸收的影响。 4．已知某药物普通口服固体剂型生物利用度只有5%，与食物同服生物利用度可 提高近一倍。试分析影响该药物口服生物利用度的因素可能有哪些，拟采用哪些方法 改善之。 5.药物的溶出速率对吸收有何意义？影响其溶出速率的因素有哪些？ 6．影响Ⅱ型药物口服吸收的理化因素有哪些？如何改善该类药物的口服生物利 用度？ 第三章非口服药物的吸收 一、填空题 1．药物经肌内注射有吸收过程，一般____药物通过毛细血管壁直接扩散，水溶 性药物中分子量______的可以穿过毛细血管内皮细胞膜上的孔隙快速扩散进入毛细血管，分子量____的药物主要通过淋巴系统吸收。 2．体外评价药物经皮吸收速率可采用______或______扩散池。 3．为达到理想的肺部沉积效率，应控制药物粒子的大小，其空气动力学粒径范围一 般为______.
生物药剂学与药物动力学课程章节习题及答案
生物药剂学与药物动力学课程章节习题及答案课程学习进度与指导（*为重点章节） 章节课程内容建议 学时 学习指导 第一章生物药剂学概述 1 课件学习，重点掌握生物药剂学等基本概念 第二章* 口服药物吸收 4 课件学习，重点理解生物膜的转运机制，掌握影响药物胃肠道吸收的因素 第三章非口服药物的吸收 2 课件学习为主，熟悉各种给药途径的特点 第四章* 药物分布 2 学习课件，重点理解影响药物分布的因素，表观分布容积的定义及其重要意义 第五章* 药物代谢 2 学习课件，重点理解首过效应定义及其对药物作用的影响，掌握药物代谢反应的类型 第六章* 药物排泄 2 学习课件，重点理解药物肾排泄的机制及肾清除率和肠肝循环 第七章药动学概述 1 学习课件，重点理解药动学模型和参数 第八章* 单室模型 4 学习课件，重点掌握基本理论及药动学参数第九章多室模型 1 学习课件，理解多室模型特点和识别方法第十章* 多剂量给药 3 学习课件，重点掌握稳态血药浓度的计算第十一章非线性药物动力学 2 学习课件，重点理解特点，机制和识别方法第十二章统计矩分析 1 学习课件，掌握MRT含义及计算 第十三章* 药物动力学在临床 药学中的应用 3 学习课件，重点掌握给药方法设计方法 第十四章* 药物动力学在新药 研究中的应用 3 学习课件，重点掌握
第一章生物药剂学概述 一、学习目标 掌握生物药剂学的定义，剂型因素与生物因素的含义。熟悉生物药剂学的研究内容和进展，了解生物药剂学研究在新药开发中的作用。 二、学习内容 生物药剂学的定义与研究内容；剂型因素与生物因素的含义。 三、本章重点、难点 生物药剂学的概念；剂型因素与生物因素的含义。 四、建议学习策略 通读教材后观看视频,并复习相关药剂药理知识帮助理解. 【习题】 一、单项选择题 1．以下关于生物药剂学的描述，正确的是 A.剂型因素是指片剂、胶囊剂、丸剂和溶液剂等药物的不同剂型 B.药物产品所产生的疗效主要与药物本身的化学结构有关 C．药物效应包括药物的疗效、副作用和毒性 D.改善难溶性药物的溶出速率主要是药剂学的研究内容 2．以下关于生物药剂学的描述，错误的是 A.生物药剂学与药理学和生物化学有密切关系，但研究重点不同 B.药物动力学为生物药剂学提供了理论基础和研究手段 C.由于生物体液中药物浓度通常为微量或痕量，需要选择灵敏度高，专属 重现性好的分析手段和方法 D．从药物生物利用度的高低就可判断药物制剂在体内是否有效 二、多项选择题 1．药物及剂型的体内过程是指 A.吸收 B.渗透C．分布 D.代谢E．排泄 2．药物转运是指 A.吸收 B.渗透C．分布 D.代谢E．排泄 3．药物处置是指 A.吸收B．渗透C．分布 D.代谢E．排泄 4．药物消除是指 A.吸收B．渗透C．分布 D.代谢E．排泄 三、名词解释 1．生物药剂学；2．剂型因素；3．生物因素；4．药物及剂型的体内过程 四、问答题 1．生物药剂学的研究工作主要涉及哪些内容？ 2．简述生物药剂学研究对于新药开发的作用。 【习题答案】 一、单项选择题1.C 2.D 二、多项选择题 1．ACDE 2．ACE 3．CDE 4．DE
药动学概述
药动学概述 一、药动学定义 药动学是应用动力学的原理和数学处理方法，研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程（即ADME 过程）的量变规律的学科，即药动学是研究药物体内过程动态变化规律的一门学科。 二、血药浓度与药物效应 （一）治疗浓度范围 治疗浓度范围即治疗窗，是指给药后产生药效的最低有效浓度和产生毒性的最低中毒浓度之间的浓度范围。治疗窗窄的药物，其治疗浓度相对较难控制，易发生治疗失败或不良反应，常需进行治疗药物监测。 （二）血药浓度与药物效应的关系 对于大多数药物及其制剂，药物进入体内后，血中的药物浓度与药物作用靶位的实际浓度呈正相关，从而间接反映药物的临床效应，包括治疗效果及不良反应。药动学中常以血液中的药物总浓度作为观察指标。 三、药动学的基本概念和主要参数 （一）血药浓度-时间曲线 药动学的研究中，将药物制剂通过适当的方式给予受试者，然后按照适当的时间间隔抽取血样，检测血样中的药物浓度，每一个取血时间点有一个对应的药物浓度，由此就得到一系列的血药浓度相对于时间的实验数据，简称为药-时数据。将其用坐标图表示，称为血药浓度-时间曲线，简称药-时曲线。血管内给药的药-时曲线通常为曲线，而血管外给药的药-时曲线一般为拋物线。根据研究的需要，常将药-时曲线的不同时间段用吸收相、平衡相和消除相来表示，表明该时间段（时相）体内过程的主要影响。 （二）血药浓度-时间曲线下面积 血药浓度-时间曲线图中，药-时曲线与时间轴共同围成的面积称为血药浓度-时间曲线下面积，简称药-时曲线下面积，用AUC表示。其与药物吸收的总量成正比，能够反映药物吸收的程度。AUC越大，表明制剂中的药物被生物体吸收越完全。血药浓度-时间曲线下面积是评价制剂生物利用度和生物等效性的重要参数。 （三）峰浓度和达峰时间 血管外给药的药-时曲线一般为拋物线，其中有两项特征性参数，即血药峰浓度和达峰时间。血药峰浓度即药-时数据中的最大浓度，用C max表示，C max的大小能够反映药物的疗效情况和毒性水平。与C max相对应的时间称为达峰时间，用t max表示，它能够反映药物吸收的快慢，t max越小，药物的吸收越快。峰浓度和达峰时间是评价制剂生物利用度和生物等效性的重要参数。 单次血管外给药后血药浓度-时间曲线 （四）速率过程 与生物体药动学相关的速率过程主要有3种：一级速率过程、零级速率过程与非线性速率过程。 1.一级速率过程一级速率表示药物在体内某一部位的变化速率与该部位的药量或血药浓度的一次方 成正比，多数药物在常规给药剂量时的体内过程通常符合一级速率过程。
药物动力学复习
第一章生物药剂学概述 1 剂型因素 1)药物的某些化学性质：如同一药物的不同盐、酯、络合物或前体药 物，即药物的化学形式和药物的化学稳定性。 2)药物的某些物理性质：如粒子大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速 率等。 3)药物的剂型、用药方法：注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、软膏剂和 溶液剂等。 4)制剂处方中所用辅料的种类、性质和用量。 5)处方中药物的配伍、相互作用 6)制剂的工艺过程、操作条件、贮存条件 2 生物因素 1)种属差异：如鼠、兔、狗和人的差异 2)种族差异：如不同人种的差异 3)性别差异：如动物的雌雄与人的性别差异 4)年龄差异：如新生儿、婴儿、青壮年和老年人等生理功能的差异 5)生理和病理条件的差异：生理条件如妊娠及各种疾病引起的病理变 化 遗传因素：酶的活性 第二章口服药物的吸收 第一节药物的膜转运与胃肠道吸收 生物膜性质 1.膜的流动性构成的脂质分子层是液态的，具有流动性。 2.膜结构的不对称性膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。 3.膜结构的半透性膜结构具有半透性，某些药物能顺利通过，另一些药物则不能通过。 膜转运途径 1.细胞通道转运:药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞而被吸收
的过程。 2.细胞旁路通道转运：是指一些水溶性小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。 药物转运机制及其特点 胃：胃黏膜表面虽然有许多的褶皱，但由于缺乏绒毛，吸收面积有限，除一些弱酸性药物有较好吸收外，大多数药物吸收差。 为什么说小肠是药物吸收的主要部位？ 1、全长2-3m，表面积200平方米（皱壁 + 绒毛 + 微细绒毛），比同长度 圆筒面积大600倍。 2、胆汁、胰液中和胃酸，有适宜的pH。 3、丰富血管、毛细血管和乳糜淋巴管（慢少） 4、pH：5 – 7.5有利于弱碱性药物的吸收。 脂肪类食物促进胆汁分泌，胆酸盐（牛磺胆酸钠、甘胆酸钠）使一些难溶性药物的溶解↑、吸收↑。 第二节影响药物吸收的因素 胃排空：胃内容物从幽门部排至十二指肠的过程。
群体药代动力学解读
发布日期2007-11-01 栏目化药药物评价>>综合评价 标题群体药代动力学（译文） 作者康彩练 部门 正文内容 审评四部七室康彩练审校 I.前言 本指南是对药品开发过程中群体药代动力学的应用制定建议，目的是帮助确定在人群亚组中药品安全性和疗 效的差异。它概述了应当用群体药代动力学解决的科学问题和管理问题。本指南讨论了什么时候要进行群体 药代动力学研究和/或分析；讨论了如何设计和实施群体药代动力学研究；讨论了如何处理和分析群体药代动 力学数据；讨论了可以使用什么样的模型验证方法；讨论了针对计划申报给FDA的群体药代动力学报告，怎 样提供恰当的文件。虽然本行业指南中的内容是针对群体药代动力学，但是其中讨论的原则也同样适用于群 体药效学研究和群体毒代动力学研究2。 由于对药品在人群亚组中的安全性和疗效的分析是药品开发和管理中一个发展迅速的领域，所以在整个药品 开发过程中，鼓励主办者和FDA审评人员经常沟通。 制药行业科学家和FDA长期以来一直对群体药代动力学/药效学在人群亚组中药品安全性和疗效分析方面的 应用感兴趣[1]。在FDA的其他指南文件（包括“进行药品临床评价时一般要考虑的问题”(General Considerations for the Clinical Evaluation of Drugs) (FDA 77-3040)）中和在国际协调会议（ICH）指南（包 括“E4支持药品注册的剂量-效应资料”(E4 Dose-Response Information to Support Drug Registration)和“E7 支持特殊人群的研究：老年医学”(E7 St udies in Support of Special Populations: Geriatrics)）中，对这个主 题制定了参考标准3。这些指南文件支持使用特殊的数据收集方法和分析方法，例如群体药代动力学方法（群 体PK方法），作为药品开发中药代动力学评价的一部分。 1本指南由药品评审和研究中心（CDER）医药政策协调委员会临床药理学部群体药代动力学工作组与食品 药品监督管理局生物制品评审和研究中心（CBER）合作编写。本指南文件反映了当前FDA对药品评价中的 群体药代动力学的考虑。它不给任何人也不代表任何人创造或赋予任何权力，也不约束FDA或公众。如果其 他措施满足适用法令、法规或两者的要求，那么也可采用其他措施。
姜明安《行政法与行政诉讼法》(第5版)章节题库(第10章 行政行为概述)【圣才出品】
第10章行政行为概述 一、概念题 1．行政行为（电子科大2011年研） 答：行政行为是指行政主体运用行政权，实现行政目的的一切活动。行政行为的特征：①行政行为的服务性。行政行为是行政主体在行政相对人的合作下所作的公共服务行为即公务行为；②行政行为的从属法律性。行政权的来源是宪法和法律，行政机关的性质是执行机关即执法机关，行政机关的执法行为必须从属于宪法和法律。 2．行政行为与政府行为（武大2007年研） 答：行政行为是行政机关或者法律、法规授权的组织，在行使行政职权时所实施的具有法律意义，产生法律效果的行为。 政府行为，又称统治行为、政治行为或者国家行为，特指有关国家机关以国家名义运用国家主权实施的行为。一般情况下，行政行为也是政府行为，但是，两者的主体、作用的对象、所属范畴都有着很大的区别。另外，行政行为中大部分是可诉的，而政府行为多为不可诉行为。 3．单方行政行为与职权行政行为（武大2000年研） 相关试题：依职权行政行为（汕头大学2012年研） 答：①单方行政行为与职权行政行为的含义： 单方行政行为是指行政主体为实现行政目的单方面运用行政权所作的行为，包括行政立法行为、行政规范性文件、行政事实行为和具体行政行为。职权行政行为，或称主动性行政
行为、积极行政行为，是指行政主体依据其所具有的法定行政职权即可直接作出，而不需要行政相对人的申请作为启动前提条件的行政行为。 ②二者的联系： 单方行政行为与职权行政行为是对行政行为所作的不同分类，其在本质上都属于行政行为，具有行政行为的一般特征，适用法律对行政行为的一般规则。 ③二者的区别： a．分类标准不同。单方行政行为是行政行为以单方意志还是双方意志为标准的分类，与双方行政行为相对；而职权行政行为是行政行为以是否具有主动性为标准的分类，与依申请的行政行为相对。 b．内容不同。单方行政行为包括行政立法行为、行政规范性文件、行政事实行为和具体行政行为。职权行政行为包括行政规划、行政命令、行政征收、行政处罚、行政强制。 4．抽象行政行为（东财2005年研） 答：抽象行政行为是指行政主体运用行政权，针对不特定相对人所作的行政行为，包括行政立法和行政规范性文件。 行政行为以所针对相对人是否特定为标准，可以分为抽象行政行为和具体行政行为。抽象行政行为在形式上是一个行政规范性文件，在内容上全部约束特定的相对人，同时其在作出时的对象是不确定的。 5．羁束行政行为与裁量行政行为 答：这是基于行政主体主观意志参与程度对行政行为所作的一种划分。 羁束行政行为是指在法律对行为适用条件有明确而详细规定的条件下，行政主体严格依
药理学名词解释
1.药物 2.药理学 3.药效学 4.药动学 5.首过消除 6.肠肝循环 7.一级消除动力学 8.零级消除动力学 9.消除半衰期10.生物利用度11.治疗效果12.最小有效量13.最大效应14.效应强度15.半数有效量16半数致死量16肝药酶17.治疗指数18.不良反应19.副反应20.毒性反应21.后遗效应22.停药反应23.变态反应24.特异质反应25.受体26.抗菌谱27耐药性28.耐受性29.依赖性30.竞争性拮抗药(Competitive antagonist31.非竞争性拮抗药32二重反应33.药物吸收34.安慰剂35.交叉耐受性36.特异性脱敏37.非特异性脱敏38..血液清除率39抗菌药物40化学治疗47．广谱抗菌药42抗生素43抗菌谱44二重感染45．最小抑菌浓度（mic46．最小杀菌浓度（mbc)47．广谱抗菌药 1.药物：指可以改变或查明机体的生理功能及病理状态，可用于预防、治疗、诊断疾病及计划生育等方面。 2.药理学：是研究药物与机体（含病原体）相互作用规律的科学，它既研究药物对机体的作用及作用机制，也研究药物在机体的影响下所发生的变化及其规律。 3.药效学：研究药物对机体的作用及作用机制。 4.药动学：研究药物在机体的影响下所发生的变化及其规律。 5.首过消除：从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必先通过肝脏，如果肝脏对其代谢能力很强，或由胆汁排泄的量大，则使进入全身血循环的有效药物量明显减少，这种作用称为首过消除。 6.肠肝循环：指由肝脏排泄的药物，随胆汁进入肠道再吸收而重新经肝脏进入全身循环的过程。 7.一级消除动力学：是指体内药物在单位时间内消除的药物百分率不变，也就是单位时间内消除的药物量与血浆药物浓度成正比。 8.零级消除动力学：是药物在体内以恒定的速率消除,即不论血浆药物浓度高低,单位时间内消除的药物量不变。 9.消除半衰期：血浆药物浓度消除一半所需时间。 10.生物利用度：是指药物被机体吸收进入循环的相对量和速率，用F表示，F=（A/D）X100%,A 为进入体循环的量，D为口服剂量。 11.治疗效果：也称疗效，是指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程，使患者的机体恢复正常。 12.最小有效量：指药物作用于机体,使机体出现有效作用或出现药理效应的剂量。 13.最大效应：当药物浓度或剂量增大到一定程度其效应不再增强。 14.效应强度：指能引起等效反应的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大。 15.半数有效量：在量反应中是指能引起50%最大反应强度的药物剂量；在质反应中只引起50%实验动物出现阳性反应的药物剂量。 16半数致死量：表示在规定时间内，通过指定感染途径，使一定体重或年龄的某种动物半数死亡所需最小细菌数或毒素量。 16肝药酶：肝细胞的平滑内质网脂质中的微粒体酶是药物代谢最重要的酶系统，称为“肝药酶”，影响药物的药效。 17.治疗指数：通常将半数致死量（LD50）／半数有效量（ED50）的比值称为治疗指数，用以表示药物的安全性。 18.不良反应：是指按正常用法、用量应用药物预防、诊断或治疗疾病过程中，发生与治疗目的无关的有害反应。 19.副反应：治疗剂量出现的与治疗无关的作用 20.毒性反应：用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。药理作用延伸
生物药剂学与药动学——药动学概述
生物药剂学与药动学——药动学概述 一、药动学定义 药动学是应用动力学的原理和数学处理方法，研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程（即ADME 过程）的量变规律的学科，即药动学是研究药物体内过程动态变化规律的一门学科。 二、血药浓度与药物效应 （一）治疗浓度范围 治疗浓度范围即治疗窗，是指给药后产生药效的最低有效浓度和产生毒性的最低中毒浓度之间的浓度范围。治疗窗窄的药物，其治疗浓度相对较难控制，易发生治疗失败或不良反应，常需进行治疗药物监测。 （二）血药浓度与药物效应的关系 对于大多数药物及其制剂，药物进入体内后，血中的药物浓度与药物作用靶位的实际浓度呈正相关，从而间接反映药物的临床效应，包括治疗效果及不良反应。药动学中常以血液中的药物总浓度作为观察指标。 三、药动学的基本概念和主要参数 （一）血药浓度-时间曲线 药动学的研究中，将药物制剂通过适当的方式给予受试者，然后按照适当的时间间隔抽取血样，检测血样中的药物浓度，每一个取血时间点有一个对应的药物浓度，由此就得到一系列的血药浓度相对于时间的实验数据，简称为药-时数据。将其用坐标图表示，称为血药浓度-时间曲线，简称药-时曲线。血管内给药的药-时曲线通常为曲线，而血管外给药的药-时曲线一般为拋物线。根据研究的需要，常将药-时曲线的不同时间段用吸收相、平衡相和消除相来表示，表明该时间段（时相）体内过程的主要影响。 （二）血药浓度-时间曲线下面积 血药浓度-时间曲线图中，药-时曲线与时间轴共同围成的面积称为血药浓度-时间曲线下面积，简称药-时曲线下面积，用AUC表示。其与药物吸收的总量成正比，能够反映药物吸收的程度。AUC越大，表明制剂中的药物被生物体吸收越完全。血药浓度-时间曲线下面积是评价制剂生物利用度和生物等效性的重要参数。 （三）峰浓度和达峰时间 血管外给药的药-时曲线一般为拋物线，其中有两项特征性参数，即血药峰浓度和达峰时间。血药峰浓度即药-时数据中的最大浓度，用C max表示，C max的大小能够反映药物的疗效情况和毒性水平。与C max相对应的时间称为达峰时间，用t max表示，它能够反映药物吸收的快慢，t max越小，药物的吸收越快。峰浓度和达峰时间是评价制剂生物利用度和生物等效性的重要参数。 单次血管外给药后血药浓度-时间曲线 （四）速率过程 与生物体药动学相关的速率过程主要有3种：一级速率过程、零级速率过程与非线性速率过程。 1.一级速率过程一级速率表示药物在体内某一部位的变化速率与该部位的药量或血药浓度的一次方 成正比，多数药物在常规给药剂量时的体内过程通常符合一级速率过程。
药动学概述
药动学概述 学习要点： 1.药动学基本参数及其临床意义 2.房室模型：单室模型、双室模型、多剂量给药 3.非线性动力学 4.给药方案设计 5.个体化给药 6.治疗药物监测 7.新药药动学研究 8.生物利用度 9.生物等效性 药物动力学（药物代谢动力学、药代动力学） ——研究药物在体内的动态变化规律，定量描述 需要搞懂药动学的三大人群 新药研发 临床试验 临床药师 一、药动学基本概念 1.血药浓度－时间曲线（药时曲线） 药动学的研究中，将药物制剂通过适当的方式给予受试者，然后按照适当的时间间隔抽取血样，检测血样中的药物浓度，每一个取血时间点有一个对应的药物浓度，由此就得到一系列的血药浓度相对于时间的实验数据，简称为药－时数据。 将其用坐标图表示，称为血药浓度－时间曲线（药－时曲线） 2.治疗浓度范围（治疗窗） 治疗窗窄的药物，其治疗浓度相对较难控制，易发生治疗失败或不良反应，常需进行治疗药物监测。
3.血药浓度与药物效应的关系 大多数药物进入体内后，血中的药物浓度与药物作用靶位的实际浓度呈正相关，从而间接反映药物的临床效应，包括治疗效果及不良反应。 部分药物在血液中可能与血浆蛋白结合，药物的存在形式包括结合型与游离型，只有游离型药物能通过生物膜到达作用部位。血液中的游离型药物浓度常与总浓度保持一定的比例，药动学中常以血液中的药物总浓度作为观察指标。 4.药物转运的速度过程 ①一级速度过程 速度与药量或血药浓度成正比。 ②零级速度过程 速度恒定，与血药浓度无关 恒速静滴给药速度、控释制剂药物释放速度、酶饱和后转运 ③受酶活力限制的速度过程（Michaelis－Menten型、米氏方程） 浓度影响反应速度，药物浓度高出现酶活力饱和。 高浓度零级，低浓度一级 5.药动学常用参数 药动学参数计算含义 速率常数k（h－1、 min－1） 吸收：k a 消除k＝k b＋k e＋k bi ＋k lu… 速度与浓度的关系，体内过程快慢 生物半衰期（t1/2）t1/2 ＝0.693/k 消除快慢——线性不因剂型、途径、剂量而改变，半衰 期短需频繁给药 表观分布容积（V）V＝X0/C0 表示分布特性——亲脂性药物，血液中浓度低，组织摄取 多，分布广（地高辛vs利福平） 清除率Cl＝kV 消除快慢 A：关于药动力学参数说法，错误的是 A.消除速率常数越大，药物体内的消除越快 B.生物半衰期短的药物，从体内消除较快 C.符合线性动力学特征的药物，静脉注射时，不同剂量下生物半衰期相同 D.水溶性或者极性大的药物，溶解度好，因此血药浓度高，表观分布容积大 E.清除率是指单位时间内从体内消除的含药血浆体积 『正确答案』D A：地高辛的表观分布容积为580L，远大于人体体液容积，原因可能是 A.药物全部分布在血液 B.药物全部与血浆蛋白结合 C.大部分与血浆蛋白结合，与组织蛋白结合少 D.大部分与组织蛋白结合，药物主要分布在组织 E.药物在组织和血浆分布
药理学药动学
药理学药动学 一、A1 1、关于一级消除动力学的叙述。下列错误的是 A、以恒定的百分比消除 B、半衰期与血药浓度无关 C、单位时间内实际消除的药量随时间递减 D、半衰期的计算公式是0.5C0／K E、绝大多数药物都按一级动力学消除 2、药动学参数不包括 A、消除速率常数 B、表观分布容积 C、半衰期 D、半数致死量 E、血浆清除率 3、消除半衰期是指 A、药效下降一半所需时间 B、血药浓度下降一半所需时间 C、稳态血浓度下降一半所需时间 D、药物排泄一半所需时间 E、药物从血浆中消失所需时间的50％ 4、消除速率是单位时间内被 A、肝脏消除的药量 B、肾脏消除的药量 C、胆道消除的药量 D、肺部消除的药量 E、机体消除的药量 5、药物的生物利用度的含义是指 A、药物能通过胃肠道进入肝门脉循环的分量 B、药物吸收进入体循环的快慢 C、药物能吸收进入体内达到作用点的分量 D、药物吸收进入体内的相对速度 E、药物吸收进入体循环的百分率 6、时量曲线下面积反映 A、消除半衰期 B、消除速度 C、吸收速度 D、进入体循环药物的相对量 E、药物剂量 7、某药物按一级动力学消除时，其半衰期 A、随给药剂量而变化
B、随血浆浓度而变化 C、随给药时间而变化 D、随给药次数而变化 E、固定不变 8、某药的半衰期为4小时，一次给药后药物在体内基本消除的时间是 A、1天 B、2天 C、3天 D、4天 E、5天 9、一次静脉给药10mg，药物在体内达到平衡后，测定其血浆药物质量浓度为0.7mg／L，表观分布容积(V d)约为 A、5L B、28L C、14L D、1.4L E、100L 10、患儿，男，4岁。高热、咳嗽、咽痛，查体见咽红、扁桃体Ⅱ度肿大，血常规见白细胞计数升高，诊断为小儿扁桃体炎，选用头孢他啶治疗。已知头孢他啶的半衰期约为2小时，每日给一定治疗量，血药浓度达稳态浓度须经过 A、2小时 B、4小时 C、6小时 D、10小时 E、20小时 11、按一级动力学消除的药物，其血浆半衰期等于 A、0.693/k e B、k e/0.693 C、2.303/k e D、k e/2.303 E、0.301/k e 12、某药的半衰期为8小时，一次给药后药物在体内基本消除的时间是 A、1天 B、2天 C、4天 D、6天 E、8天 13、一个pK a=8.4的弱酸性药物在血浆中的解离度为 A、10% B、40%
药动学名词解释
生物药剂学：是研究药物极其剂型在体内的吸收，分布，代谢与排泄的过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药效之间相互的科学。 药代动力学：应用动力学原理和数学模型，定量的描述药物的吸收、分布、代谢、排泄过程随时间变化的动态规律，研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系的一门科学。群体药物动力学：PPK 即药物动力学的群体分析法，是将经典药物动力学基本原理和统计方法结合，研究药物体内过程的群体规律的药物动力学分支学科。 治疗药物监测( therapeutic drug mornitoring，TDM) ：又称临床药动学监测，是在药动学原理的指导下，应用灵敏快速分析技术，测定血液中或其他体液中药物的浓度，分析药物浓度与疗效及毒性间的关系，进而设计或调整给药方案。 临床意义：1.使给药方案个体化，2.诊断和处理药物过量中毒3.进行临床药动学和药效学的研究4.探讨新药给药方案5.节省患者治疗时间，提高治疗成功率6.降低治疗费用7.避免法律纠纷。 分布（distribution）：药物进入循环后向各组织、器官或者体液转运的过程。 代谢（metabolism）：药物在吸收过程或进入人体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程。又叫生物转化。 吸收：是药物从用药部位进入人体循环的过程。 排泄（excretion）：药物或其代谢产物排出体外的过程。 转运（transport）：药物的吸收、分布和排泄过程统称转运。 处置（disposition）：分布、代谢和排泄的过程。 清除（elimination）：代谢与排泄过程药物被清除，合称为清除。 蓄积：是长期连续用药时，在机体的某些组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势，这种现象称为蓄积。 BCS: 是依据药物的渗透性和溶解度，将药物分成四大类，并可根据这两个特征参数预测药物在体内-体外的相关性。 表观分布容积（apparent volume of distribution）：是体内药量与血药浓度相互关系的一个比例常数，它可以设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的理论容积。 表观分布容积：是用来描述药物在体内分布状况的重要参数，时将全血或血浆中的药物浓度与体内药量关联起来的比例常数。 表观分布容积：是血药浓度与体内药物间的一个比值，意指体内药物按血浆中同样浓度分布时所需的液体总容积，并不代表具体生理空间。反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。 Dn：溶出数。 Do：计量数。 An：吸收数。是预测口服药物吸收的基本变量，是反映药物在胃肠道渗透高低的函数与药物的有效渗透率，肠道半径和药物在肠道内滞留时间有关。 清除率：单位时间丛体内消除的药物表观分布容积。 体内总清除率：是指机体在单位时间内能清除掉多少体积的相当于流经血液的药物。
生物药剂与药物动力学模拟试题2
《生物药剂学和药物动力学》 是2011年人民卫生出版社出版的图书，作者是刘建平。该书系统地介绍了生物药剂学与药物动力学的基本概念、基础理论、研究方法及其应用。注重概念的理解与应用，紧密联系临床用药和新药开发的实践。 第一章生物药剂学概述 第二章口服药物的吸收 第三章非口服药物的吸收 第四章药物的分布 第五章药物代谢 第六章药物排泄 第七章药物动力学概述 第八章单室模型 第九章多室模型 第十章多剂量给药 第十一章非线性药物动力学 第十二章统计矩分析 第十三章药物动力学在临床药学中的应用 第十四章药物动力学在新药研究中的应用 第十五章药物动力学研究进展 附录一药物动力学符号注释 附录二拉普拉斯变换 附录三若干药物的药物动力学参数表
Caco-2细胞模型的的来源和其主要应用及不足之处？ 来源：人结肠主要应用：研究药物吸收的潜力研究药物转运的机制，包括吸收机制和排除机制研究药物、营养物质、植物性成分的肠道代谢不足之处：细胞培养时间过长该模型本身为纯细胞系，缺乏在小肠上皮细胞中的黏液层缺少细胞培养标准以及试验操作标准，使结果有时缺乏可比性 已知某药的消除速率常数为0.1h-1，吸收速率常数为1h-1，表观分布容积为10L，最低有效浓度为2. 2ug/ml，今有10mg、20mg、20mg、50mg的片剂，其吸收率为80%。①若每天3次给药，应选用哪一种片剂？②若服用20mg的片剂，要维持最低有效血药浓度，每天应服几次？ 药物血浆蛋白结合和组织蛋白结合对表观分布容积和药物消除有何影响？ 当药物主要与血浆蛋白结合时，其表观分布容积小于它们的真实分布容积；而当药物主要与血管外的组织结合时，其表观分布溶剂大于它们的真实分布容积。蛋白结合率高的药物，通常体内消除较慢。 简述肾小管主动分泌过程及其特征。 过程：主动转运特征：一需要载体参与二需要能量，可受ATP酶抑制剂二硝基酚的抑制三由低浓度向高浓度逆梯度转运四存在竞争性抑制作用五有饱和现象，当血药浓度逐渐增高时，肾小管分泌量将达到特定值，该值被称为肾小管的饱和分泌量六血浆蛋白结合率一般不影响肾小管分泌速度 新药药物动力学研究时取样时间点如何确定？实验要求持续多长时间？ 根据研究样品的特性，取样点通常可安排9-13个点不等，一般在吸收相至少需要2-3个采样点，对于血管外给药的药物，应尽量避免第一个点是Cmax；在Cmax附近至少需要3个采样点；消除相需要4-6个采样点。整个采样时间应持续3-5个半衰期，或持续到血药浓度为Cmax的1/10-1/20
专业进展——群体药代动力学
专业进展——群体药代动力学 一、概念 药代动力学：定量地研究药物体内代谢过程动态规律的药理学分支。即药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。 通常是概括函数关系，建立数学模型，导出算式，并确定有关参数，最后用数学语言定量、概括、简明地描述药物体内过程的动态规律。 研究目的：常常是作为开发最佳剂型、确定剂量方案、了解相互作用的基础。 群体： 是指根据研究目的所确定的研究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大的个体间变异及个体自身变异。 群体药物动力学：PPK 研究给予标准药物剂量时，血药浓度在个体之间的变异性，确定药代动力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的药代动力学参数。 群体药代动力学即药代动力学群体分析法。是将经典的药动学基本原理和统计学模型相结合，分析药物代谢动力学特性中存在的变异性（确定性变异和随机性变异），研究药物体内过程的群体规律、药动学参数的统计分布及其影响因素。 意义： 血药浓度→安全范围小的药物→个体化用药方案 药动学个人参数在研究初期尚未测定，需要参考群体参数。病患康复，证明个体参数反映了客观规律；此时个体参数便可汇入群体、充实群体参数。 群体特性决定于个体特性，而个体特性又受群体规律的制约。因此在开展临床药代动力学研究时，虽着手于个体病例，但要着眼于群体规律。 二、群体药代动力学的应用 1.个体化给药 群体的研究方法通过分析大量病人零散的临床常规药物浓度监测数据，应用专业的软件计算群体参数，然后测定患者的1～2个血药浓度，结合患者个体的生物学资料和用药信息，利用药物的群体药代学参数混合运算后得到病人的个体药代学参数，从而达到个体化用药。 尤其适用于儿童老人孕妇等特殊人群。 根据NONMEM法估算的药代动力学群体参数以及新病例的临床常规数据如身高、体重、肾功能等，利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可能达到的血药浓度。然后根据实测血药浓度，对比修正个体药代动力学参数。如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参数，制定合理的个体化给药方案。 2.生物利用度研究 生物利用度研究可用经典的药代动力学方法，但用NONMEM法可处理稀疏数据的优点，并可提取较多信息。