群体药动学的研究进展及应用

群体药动学的研究进展及应用

【摘要】群体药动学（population pharmacokinetics , PPK ）是研究给予标准剂量药物时，血药浓度在个体之间的变异性与个体的各种协变量如年龄、性别、身高、体重、疾病状态、联合用药情况等之间的关系的学科。群体药动学是建立病人的个体特征和药动学参数之间的相互关系的一门学科，它将经典的药动学模型与统计学模型结合起来研究药物在人体内的典型处置过程。其目的就是为患者用药个体化提供依据。介绍群体药动学( PPK) 近年来的研究进展及应用。查阅近年来的文献,综述近年来群体药动学的研究进展及应用。群体药动学的研究对临床合理用药、新药研究及评价有很大的指导意义。PPK 的研究方法已逐渐成为临床药动学研究的重要手段,并将发挥越来越重要的作用。

【关键词】群体药动学;群体药效学;数学模型;NONMEN 程序群体药动学是将经典药动学的基本原理和统计学模型相结合,分析PK 特性中存在的变异性,研究药物体内过程的群体规律,PK参数的统计分布及其影响因素;是用大量患者的零散的、常规监测的血药浓度数据,计算PPK的参数值,从而制订或调整给药方案,指导临床个体化治疗。现就PPK 研究的基本方法作概要介绍。

1群体药动学研究方法

1. 1 群体药动学研究的实验设计

PPK 是临床PK 的重要组成部分,其研究应遵循现行的GCP 和GL P 的有关规定。研究前,应了解药物的某些初步药动学信息,如药物主要消除途径,基本PK模型,同时建立灵敏、专一的血药浓度检测方法

[1~2]。

1.2PPK主要分析方法

常见的PPK参数估算法[3]有:①单纯聚集法( naive pooled data app roach, NPD) ,将所有的原始数据集中,共同按数学模型拟合曲线,确定参数; ②二步法( twostage method, TS) ,先对个体原始药时数据进行各自曲线拟合,求得个体药动学参数,第二步求均值统计群体

参数; ③NONMEM法,介于NPD与TS法之问,把病人的原始药时数据集合

在一起,同时考虑各病理、生理因素的影响,将经典药动学模型与固定效

应模型和统计学模型结合起来,一步估算出群体药动学参数。

合理的采样设计是建立可靠群体药动学模型的重要基础。应用非

线性混合效应模型的群体药动学研究, 是一种有效利用稀疏血样数

据估算群体药动学参数的方法. 郁莉斐等[4]通过非线性混合效应模

型( NONMEM )法建立癫患儿丙戊酸群体药动学模型, 为制定个体化给药方案提供依据。

1. 3 群体药动学模型建立

1.3.1结构模型非线性混合效应模型（N O N M E M )法基本原理

70 年代后期Sheine : 等提出了分析临床常规监测药物稀疏数据的

数学方法非线性混合效应模型(N O N M E M )法, 随后又编制成计算机程序。N O N M E M 法是目前最被公认和广泛应用的PPK /PPD 参

数估算方法。它把受试者的原始血药浓度#时间和效应数据集合在一起, 同时考虑到固定效应对药物处置的影响.把经典的P K ，P D 模

型与各固定效应模型和个体间，个体自身变异的统计学模型结合起来,

用扩展最小二户乘法(Extended Last Square, ELS )一步求算出PPK ，PPD 参数[5]。

1.3.2 个体间变异及残差变异模型不同药动学参数的个体间变异采用指数模型表示：P i = TV(P i) * e ni其中，P i 表示药动学参数，TV(P i) 表示参数的群体值，ηi 表示P i 对 TV(P i) 的偏差。假定ηi 随机正态分布，其均值为0、标准变异值为 2。由于浓度数据经过对数转换，采用加法模型表示1 的浓度：ln c obs = ln c pred + e其中，c obs、c pred 表示浓度的测定值和预测值，表示测定结果的残差。假定 随机正态分布，其均值为0、标准变异值为 2[6]。由于个体差异,参数

药物动力学模型是显著的差异。这意味着存在个体之间的关系差和参数。因此,参数估计与个体差异成为突出的群体药物动力学研究的重点。传统的方法使用个人等离子体浓度估计参数。没有模型构造函数的映射关系研究个体差异和参数[7]。

1.3.3 PPK 模型分别采用一室、二室及Michaelis-Menten 模型进行验证。此外验证了吸收时滞对模型的影响。分为：基础结构模型，随机效应模型，协变量，模型验证[8]。最终通过OFV 判断，最佳模型是不包括吸收时滞的一级吸收一室模型。由于1 为口服给药，生物利用度(F) 无法准确估算，因此清除率及分布容积分别用CL/F 和V d/F 表示。所得CL/F 为(13.1±0.78)L/h ；V d/F 为(755±38.2)L ；K a 根据文献报道固定为

2.20 h-1。经向前法引入WT、TBIL、Alb 和CYP3A5 基因型( 将*1/*1 与*1/*3 合并赋值为0，而*3/*3 赋值为1) 作为1

清除率的协变量时，OFV 下降值均大于3.84(P<0.05)，获得的FRM 见表2。进一步通过向后排除法逐一验证，排除了Alb 作为清除率的协变量，从而获得最终模型。最终模型中，清除率的个体间变异(inter-individual variance，IIV) 从44.3％下降到38.1％，而分布容积的IIV 从42.5％下降到37.4％。

2 群体药动学的应用

2. 1 群体药动学解析

为达到个体化给药目的须了解个体的药动学参数（pharmacokinetics，PK），以往计算个体PK 参数的经典方法有取样多，患者所受痛苦大等弊端。群体药动学（population pharmacokinetics，PPK）研究改变了获取个体PK 参数的途径,避免了传统方法的弊端。目前PPK 研究有多种方法，以非线性混合效

应模型法（nonlinear mixed-effect model，NONMEM）应用最多、最广。目前国外有多篇利用NONMEM法研究地高辛PPK 的文献，但国内很少人系统的利用NONMEM 法进行地高辛的PPK 研究。白玉国等[9] 利用NONMEM 法进行地高辛的PPK 研究。

2. 2 指导临床用药,优化个体化给药方案

在临床上,药物治疗目标是“安全、有效”,特别对于一些“治疗窗”比较窄,同时又需要长期服用的药物,以及一些需要联合用药的治疗,PPK的研究就显得尤为重要。Dake He等[10]做出了研究目的建立一个群体药动学模型的丙戊酸钠(V PA) 在中国儿童癫痫患者治疗指南制定一个个性化的用量。

2. 3 群体药效学研究

PK 结合药效学( PD) 原理进行药物的PK2PD 分析,使临床药物监

测从单纯的血药浓度测定上升到浓度和效应的结合。要进行量-效关系，时效特性，不良反应，肌松拮抗等的研究[11]。

C. Steven Ernest II[12]等对其进行了分析，分析的目的是分析当前群体药效学普拉格雷和氯吡格雷代谢物,由此产生的PD响应和识别协变量的PK / PD参数的关键。

2. 4 药物生物利用度研究

NONMEN 程序在药动学模型中引入了生物利用度参数F ,可一步求算出最终相对生物利用度F 值和药动学参数及其个体化差异。余俊先[13]等对黄芪甲苷包合体的药动学和绝对生物利用度进行了研究。也有一些复方药物在动物实验上取得了进展，韩文莉[14]等对盐酸小檗碱磷脂复合物在兔体内的药动学及相对生物利用度上进行了研究。

2. 5 指导新药研发和临床评价

新药评价已经成为新药研发中最关键的阶段，也是安全合理用药所面临的重大课题。近年来，药动学–药效学（PK/PD）模型受到了越来越广泛的关注，这一模型是将PK 和PD 两个相互关联的动力学过程有机地结合起来，同时探讨机体对药物的作用及药物对机体的作用，为更全面和准确地了解药物的效应随剂量（或浓度）及时间而变化的规律，从而为临床用药的安全性和有效性提供更为科学的理论依据。着重综述PK/PD 模型的发展和在临床前和临床中的应用，证实了

PK/PD模型可以为新药评价提供有效的理论指导，并大幅度缩短实验周期，节省实验资源，比传统的药物开发策略更加准确可靠。随着药物评价学的不断完善，模拟软件和模拟条件的标准化，PK/PD 模型在未来的药物开发中必将更充分地发挥其重要作用并加速药物开发的

进程[15]。同时，群体药动学在临床评价上也有应用，群体药动学霉酚酸在中国成人肾移植受者移植后第一个月期间的临床评价[16]。国内也有些专家对此做研究，曹勤[17]等对丙泊酚群体药动学研究与临床个体化给药进行了研究。WANG Jiannong[18]等研究了群体药动学里柚皮苷的总类黄酮治疗中国原发性骨质疏松症的女性.

2. 6 药物的相互作用

在临床实际用药中,联合用药十分普遍,目前,几乎没有完全只用单一药物进行治疗的情况,因此考察药物相互作用就十分必要。NONMEM 法可以把联合用药作为一固定效应,考察对PK/ PD 的影响,并且可以得到定量关系,量化后可直观地看出不同药物相互作用的影响大小[19].胡帆[20]等对水飞蓟素的药动学及药物相互作用做出了研究，并取得了不错的成果。

3 小结

由于临床治疗的需要和计算机的快速发展,使近年来PPK的研究得到了迅猛发展,在研究方法、程序上都不断拓宽,应用范围也不断扩大,极大促进了合理化、个体化给药,PK2PD 研究,药物相互作用研究的进程,对新药的研究和临床评价也有很大的指导意义。PPK的研究方法已逐渐成为临床药动学研究的重要手段,并将发挥越来越重要的作用。

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