肠道P_糖蛋白辅料抑制剂的研究进展
?综 述?
肠道P 2糖蛋白辅料抑制剂的研究进展
闫 方,斯陆勤,黄建耿,李 高
3
(华中科技大学同济医学院药学院,湖北武汉430030)
摘要:位于小肠上皮细胞顶端的P 2糖蛋白(P 2gp )是一种能量依赖性外排泵,可降低多种底物药物的生物利用度。抑制肠道P 2gp 以增加药物生物利用度受到越来越多的关注。本文将肠道P 2gp 辅料抑制剂分为非离子型表面活性剂、聚乙二醇类、β2环糊精衍生物和壳聚糖硫醇盐,并对其作用机制进行综述。与传统P 2gp 抑制剂相比,辅料抑制剂的非特异性药理作用极小,因此几乎不产生副作用。辅料抑制剂有望代替传统P 2gp 抑制剂,广泛用于增加难溶性及低口服吸收药物的肠道吸收,从而增加该类药物的生物利用度。这些辅料抑制P 2gp 的机制及其临床应用还需更多研究和探讨。
关键词:P 2糖蛋白;药用辅料;抑制剂
中图分类号:R943 文献标识码:A 文章编号:0513-4870(2008)11-1071-06
收稿日期:2008203227.
基金项目:国家自然科学基金资助项目(30572265).3
通讯作者 Tel /Fax:86-27-83692892,
E 2mail:ligaotj@https://www.360docs.net/doc/548185269.html,
Advances i n the study of exci pi ent i n hi bitors of i n testi n al P 2glycoprote i n
Y AN Fang,SILu 2qin,HUANG J ian 2geng,L I Gao
3
(School of Phar m acy,Tongji M edical College,Huazhong U niversity of Science and Technology,W uhan 430030,China )
Abstract:P 2glycop r otein (P 2gp )l ocated in the ap ical m e mbranes of intestinal abs or p tive cells is an
energy 2dependent efflux pump which can reduce the bi oavailability of a wide range of substrate drugs .There is increasingly interest in enhancing the bi oavailability of these molecules by inhibiting intestinal P 2gp.A classificati on of exci p ient inhibit ors of intestinal P 2gp noni onic surfactants,poly (ethylene glycol ),derivates of β2cycl odextrin and thi olated chit osan will be p resented and then the inhibiti on mechanis m will be discussed .Compared with traditi onal P 2gp inhibit or,exci p ient inhibit ors appear t o have m ini m al nons pecific phar macol ogical activity,thus potential side effects can be mostly avoided .These exci p ient inhibit ors,which hold the p r om ise of rep lacing the traditi onal ones,will be extensively e mp l oyed t o significantly i m p r ove the intestinal abs or p ti on of poorly s oluble and abs orbed drugs as a result of P 2gp inhibiti on,and thus t o enhance the bi oavailability of these drugs .However,the further studies of both the mechanis m and clinical app licati on are urgently needed .
Key words:P 2glycop r otein;exp icient;inhibit or
口服给药过程中,位于小肠上皮细胞顶端的跨膜蛋白P 2糖蛋白(P 2glycop r otein,P 2g p )是一种外排药泵,通过水解ATP 可能量依赖性地将进入小肠上皮细胞的药物外排至肠腔中,使多种药物的口服生物利用度降低。国内外已对传统P 2gp 抑制剂进行
了大量研究,并开发出3代抑制剂。第1代抑制剂多为P 2gp 底物,如维拉帕米、环孢素A 等;第2代抑制剂为第1代抑制剂的同系物或其结构类似物,如
vals podar (PSC833)即为环孢素D 衍生物;目前正在开发第3代P 2gp 抑制剂,包括tariquidar (XR9576)、z osuquidar (LY335979)及laniquidar (R101933)等
[1]
。与前两代相比,其抑制作用极大提高,毒副
作用显著降低,但仍存在以下不足
[2]
:①不必要的
药理活性导致毒副作用;②联合用药时存在与其
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他药物的相互作用;③可能与任何含有P 2gp 的组织或器官发生作用,在不必要的部位发挥P 2gp 抑制作用,扰乱药物的正常分布。为了克服上述缺点,近年来越来越多的研究者们将注意力集中于研究和开发具有抑制P 2g p 药泵作用的药用辅料,本文将对具有肠道P 2gp 抑制作用的药用辅料及其抑制机制进行综述。
1 P 2gp 的结构与功能
P 2gp 属于ATP 结合盒超家族,由1条多肽链组成,分为相似的2个半区,每个半区包含6个跨膜(trans me mbrane,T M )结构域和1个胞浆侧的核苷酸结合(nucleotide 2binding,NB )结构域。两个半区的T M 结构域共同组成药物的结合位点,两个半区的
NB 结构域形成二聚体,构成2个ATP 结合位点[3]
。P 2gp 已被公认是肿瘤细胞产生多药耐药性(multidrug resistance,MDR )的重要原因。除在MDR
癌细胞表面大量表达外,P 2gp 还广泛分布于胃肠道及脑部毛细血管的上皮细胞顶端等正常组织,其生理作用在于阻止潜在毒性物质从小肠入血并保护大脑不受体循环中有毒物质的损害。由于药物被机体视为外来异物,所以P 2gp 也对药物在体内的吸收和分布起着十分重要的作用。研究发现很多药物,如抗癌药物、免疫抑制剂、H I V 蛋白酶抑制剂、抗生素和强心苷等都是P 2gp 的底物。P 2gp 底物首先通过分配机制从胞浆侧进入磷脂双分子层,积累到高浓度后进入T M 结构域构成的底物结合位点,同时NB 结构域组成的ATP 结合位点水解ATP 供能,将药物
排出到细胞外[4]
。通过此途径,P 2gp 可降低底物药物的口服生物利用度、脑组织的分布及对MDR 癌细胞的毒性,限制药物的疗效。2 肠道P 2gp 辅料抑制剂
传统P 2gp 抑制剂多为P 2gp 底物或其结构类似
物,作用于P 2gp 底物结合位点,通过竞争性抑制干扰P 2gp 功能;而P 2gp 辅料抑制剂是通过其他途径直接或间接地抑制P 2gp 的功能,从而增加P 2gp 底物药物的肠通透性,进而增加它们的生物利用度。近期研究发现,许多药物制剂常用辅料具有抑制肠道P 2gp 功能,主要有以下4类(表1)。2.1 非离子型表面活性剂
很多非离子型表面活性剂都具有抑制P 2gp 的作用,而离子型表面活性剂(阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂和两性离子表面活性剂)无此作用,这可能与它们所带的电荷有关[5,6]
。2.1.1 聚氧乙烯类 研究发现在离体大鼠小肠实验中,黏膜侧的聚氧乙烯35蓖麻油(Cre mophor E L )可以浓度依赖性地减少地高辛浆膜2黏膜(ser osal 2t o 2mucosal,S 2M )方向的转运,增加黏膜2浆膜(mucosal 2t o 2ser osal,M 2S )方向的转运;而浆膜侧存在Cre mophor E L 时,虽然M 2S 方向地高辛的转运没有
增加,但能使S 2M 方向的转运减少[7]
。这与Shono 等[6]
的实验结果一致,01005%～015%Cre mophor EL 均能减少罗丹明123S 2M 方向/M 2S 方向转运的
比值,说明Cre mophor E L 是有效的P 2gp 辅料抑制剂。低浓度(01075%,011%)的Labras ol 在离体大鼠小肠中能增加罗丹明123M 2S 方向的转运并使其
S 2M 方向的转运减少[8]
。另外,011%Labras ol 在原位大鼠小肠实验中,虽然作用弱于维拉帕米,但也能显著增加罗丹明123的小肠吸收。卖泽(Myrj )52和苄泽(B rij )30在Caco 22细胞和大鼠外翻肠囊实
验中均可增加表柔比星的吸收[9]
,此外Myrj 52还
增加了罗丹明123在大鼠体内的生物利用度[10]
。1%和5%的PEG 单月桂酸酯、PEG 单油酸酯和PEG 单硬脂酸酯均减少了罗丹明123的外排,抑制
作用顺序为:PEG 单月桂酸酯>PEG 单油酸酯>
Table 1 Exci p ient inhibit ors of intestinal P 2glycop r otein
Class
Subclass Exci p ient
Noni onic surfactant
Polyoxyethylene Cre mophor EL,Labras ol,Myrij 52,B rij 30,Gelucire 44/14,Solut ol HS 215[37]Polys orbate
T ween 20,T ween 80V itam in 2PEG succinate TPGS,CPGS
B l ock copoly mer Plur onic,MePEG 2b 2PCL
Fatty acid glycerides Peceol,Softigen 767,I m wit or 742,M iglyol [37]
O thers
n 2Dodecyl 2β2D 2malt opyranoside (LM )[6],Acconon E,sucr ose monolaurate [37]Poly (ethylene glycol )PEG300,PEG400,PEG20000
Derivates of β2cycl odextrin DM 2β2Cy D,Ra me 2β2Cy D,Crys me 2β2Cy D [30]
Thi olated chit osan
Chit o 2T BA
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PEG单硬脂酸酯,提示烷基和不饱和碳2碳键可能是聚氧乙烯类抑制P2gp重要的因素[11]。
2.1.2 聚山梨酯 T ween80可增加罗丹明123在单层Caco22细胞模型中顶膜2基底膜(ap ical2t o2 bas olateral,AP2BL)方向的转运并减少基底膜2顶膜(bas olateral2t o2ap ical,BL2AP)方向的转运[12]。T ween20和T ween80在Caco22细胞和大鼠外翻肠囊实验中均可增加表柔比星的吸收[9]。另外, 011%T ween80在离体大鼠空肠中减少了罗丹明123的S2M方向/M2S方向转运的比值[6]。Katneni 等[7]最近的研究发现T ween80只使地高辛S2M的转运减少,却没有使地高辛M2S的转运增加。提示在离体大鼠小肠实验中T ween80并不是一个强有力的P2gp抑制剂,不能直接增加药物的吸收转运,这可能与肠中存在其他的地高辛转运体有关。
2.1.3 PEG2维生素酯 聚乙二醇维生素E琥珀酸酯(D2α2t ocopheryl glycol succinate, TPGS)中PEG链的长短与P2gp的抑制作用有关[13],在TPGS200、238、400、600、1000、2000、3400、3500、4000和6000中,TPGS1000对药物吸收的促进作用最大。01025～0175mmol?L-1的TPGS1000均能抑制Caco22细胞膜上的P2gp,减少罗丹明123BL2AP方向的转运,但对罗丹明123 AP2BL方向的转运没有影响[12]。0104%TPGS 1000在Caco22细胞中能抑制P2gp介导的他林洛尔的外排,临床实验结果也表明,TPGS1000能使他
林洛尔的AUC
0-∞增加39%,C
max
提高了1倍[14]。
对于其他药物TPGS1000也同样有效,体内外实验表明TPGS1000既能增加紫杉醇的溶解度又可抑制P2gp,增加了紫杉醇的肠通透性[15]。Zhao等[16]合成了由维生素D
3
(cholecalcifer ol)和PEG组成的新
型PEG2维生素酯———聚乙二醇维生素D
3
琥珀酸酯(cholecalcifer ol polyethylene glycol succinate,CPGS)。CPGS和TPGS有类似的化学结构及物理化学性质。Caco22细胞毒性实验结果表明CPGS可以增加多柔比星的细胞毒性,这可能与CPGS抑制了P2gp药泵作用有关。
2.1.4 嵌段共聚物 011%普朗尼克(Plur onic) P85能使离体小肠中地高辛S2M方向的转运减少47%[17],也能增加罗丹明123在大鼠体内的生物利用度[10]。Plur onic F68在Caco22细胞模型和大鼠在体肠灌流实验中也均表现出P2gp抑制作用从而增加塞利洛尔的吸收[18]。甲氧基聚乙二醇2聚已酸内酯共聚物(methoxypolyethylene glycol2bl ock2poly2cap r olact one,MePEG2b2PCL)中的MePEG(17)2b2 PCL(5)可通过抑制P2gp增加罗丹明123在Caco22细胞中的积累[19]。在Plur onic系列辅料中,聚氧丙烯基团数量在30～60之间都有较好的P2gp抑制作用,但随着聚氧丙烯基团数量的增加,P2gp的抑制作用先增加后减少,在聚氧丙烯基团数量为40(即Plur onic P85)时达到最大[20]。
2.2 其他
非离子型表面活性剂占肠道P2gp辅料抑制剂中的大部分,而其他类型辅料抑制剂的作用也同样得到认可,包括聚乙二醇类、β2环糊精衍生物和壳聚糖硫醇盐。
2.2.1 聚乙二醇类 20%聚乙二醇[poly(ethylene glycol),PEG]300在单层Caco22细胞和m dr1基因转染的Madin Darby狗肾(m d r12transfected Madin Darby canine kidney,MDR12MDCK)细胞中几乎能完全抑制P2gp的活性,减少P2gp底物药物的外排[21]。215%～20%PEG300在单层Caco22细胞实验中能浓度依赖性地增加紫杉醇AP2BL方向的转运并减少BL2AP方向的转运[22]。PEG400、PEG 2000和PEG20000在011%～20%浓度内随浓度增高,对罗丹明123S2M方向转运的抑制作用显著增强[11]。1%～20%PEG400能通过浓度依赖性地抑制P2gp减少地高辛S2M方向的转运[17]。在原位吸收试验中,1%、5%和20%的PEG20000均能使罗丹明123的AUC提高[11]。但Shen等[11]研究发现虽然罗丹明123的外排转运可以被PEG显著地抑制,然而其吸收转运没有受到明显的影响。这可能是罗丹明123主要通过细胞旁路通道吸收,导致P2gp作用有限。
2.2.2 β2环糊精衍生物 在215～10mmol?L-1浓度内(2,62二2O2甲基)2β2环糊精(hep takis(2,62di2O2 methyl)2β2cycl odextrin,DM2β2Cy D)浓度依赖性地增加了罗丹明123和他克莫司在单层Caco22细胞中的吸收,同时研究表明DM2β2Cy D增加他克莫司生物利用度的机制除增溶作用外,还与抑制小肠上皮细胞P2gp作用有关[23]。随机甲基化2β2环糊精(random ly methylated2β2cycl odextrin,Ra me2β2Cy D)也能在不影响膜完整性的情况下通过抑制血脑屏障中脑毛细血管内皮细胞P2gp作用,增加抗肿瘤药物多柔比星的血脑屏障透过率,而未经修饰的β2环糊精则无此作用[24]。
2.2.3 壳聚糖硫醇盐 分别加入015%的壳聚糖(150k Da)、壳聚糖(150kDa)242巯基丁胺(chit osan
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闫 方等:肠道P2糖蛋白辅料抑制剂的研究进展
(150kDa)242thi obutyla m idine,Chit o2150kDa2T BA)及Chit o2150k Da2T BA/还原型谷胱甘肽(reduced glutathi one,GSH)的阿昔洛韦在Caco22细胞中AP2 BL方向的转运量分别是对照组(仅含阿昔洛韦)的113、116及211倍,且3种不同分子质量的Chit o2 T BA/GSH,对P2gp的抑制作用顺序为Chit o2150 k Da2T BA/GSH>Chit o2914kDa2T BA/GSH>Chit o2 600kDa2T BA/GSH[25]。在离体豚鼠回肠[26]和大鼠小肠[10]进行的实验中,Chit o2150k Da2T BA特别是Chit o2150k Da2T BA/GSH均能显著减少罗丹明123 S2M方向的外排,增加其在大鼠体内的AUC值,并且在相同浓度下Chit o2150kDa2T BA/GSH增加罗丹明123吸收的能力强于Myrj52和Plur onic P85。
3 肠道P2gp辅料抑制剂作用机制
肠道P2gp辅料抑制剂的作用机制较为复杂,主要包括改变膜流动性(增加或减少)、抑制P2gp的ATP酶、减少P2gp的表达及脱胆固醇作用等方面。
细胞膜脂质环境对P2g p的活性发挥着至关重要的作用。由于P2gp底物主要是疏水性物质,脂水分配系数(li p id/water partiti on coefficient,P
li p
)较高,在细胞膜中能积累到相当高的水平,为P2gp药泵功能的发挥提供物质基础[4]。Lu等[27]将P2g p重建到脂蛋白体上,通过提高温度来增加膜流动性,发现P2gp对荧光底物四甲基亚硝胺的转运率先随着温度升高而增加,在磷脂双分子层的相变温度(melting te mperature,T m)时达到最大值,然后下降。这是因
为温度升至T
m 时P
li p
最高,底物最易分配于磷脂双
分子层中,从而被P2gp外排。由此可见,药物和P2gp的相互作用很大程度上依赖其P li p大小,而P li p 又与膜流动性密切相关。因此,膜流动性的改变可能是最主要的机制。Zastre等[28]的研究报道, MePEG(17)2b2PCL(5)能减少Caco22细胞的膜流动性并显著增加罗丹明123在细胞中的积累,但却使ATP酶活性增加了3倍。该结果表明MePEG(17)2 b2PCL(5)抑制P2gp是通过改变膜流动性,而不是抑制ATP酶活性。此外,药用辅料引起膜流动性改变,可能进一步导致T M结构域周围环境的变化,最终改变底物的识别、结合和外排。PEG300的聚氧乙烯基团改变了P2gp所在区域细胞膜极性头部的流动性,且随着PEG浓度的增加,细胞膜流动性显著减少,其对P2gp的抑制作用逐渐增加[21]。有研究表明辅料化学结构对膜的干扰能力至关重要,大的亲水基团更易干扰磷脂双分子层的结构,如聚氧乙烯基比烷基具有更强的翻转磷脂双分子层的作用,含有支链的聚氧乙烯基比直链的聚氧乙烯基作用更为显著[29]。
抑制P2gp的ATP酶活性也可能是其机制之一。Cre mophor E L使罗丹明123外排作用的最大速率V max值减少,而米氏常数K m值不变,证实Cre mophor EL是通过非竞争性抑制减少P2gp对罗丹明123的外排作用[6]。Collnot等[30]的研究结果也表明TPGS 1000可抑制底物诱导的ATP酶活性,且完全抑制外排的浓度远小于使膜流动性改变的浓度。最近Sachs2Barrable等[31]研究发现Peceol与Gelucire44/ 14使罗丹明123在Caco22细胞中的积累增加到3倍,且0125%和015%的Peceol使P2gp表达水平分别减少了6214%和6814%,0101%和0102%的Gelucire44/14则分别减少了6415%和5118%,提示Peceol与Gelucire44/14提高P2gp底物在细胞内积累可能与P2gp表达减少有关。P2g p功能的发挥与胆固醇密切相关,主要是依赖于一种竹筏样脂质环境(胆固醇和鞘磷脂相间排列)[32],β2环糊精衍生物主要通过脱胆固醇作用破坏此环境而抑制P2gp的活性。DM2β2Cy D可使细胞膜穴样凹陷内的胆固醇含量减少,导致P2gp从细胞膜穴样凹陷内脱离出来而丧失活性[33]。此外,对人CE M白血病细胞[34]和脂蛋白体[35]的研究还发现,胆固醇缺乏不仅导致P2gp从细胞膜上脱落,同时也抑制了膜上P2gp的ATP酶的活性。关于壳聚糖硫醇盐的P2gp 抑制机制目前尚不清楚,可能与巯基的存在及壳聚糖部分的平均分子质量有关。
4 肠道P2gp辅料抑制剂物理性质与抑制强度关系绝大多数肠道P2gp辅料抑制剂具有聚氧乙烯基团,提示聚氧乙烯基是发挥P2gp抑制作用的关键部分。含有聚氧乙烯基团的非离子型表面活性剂对P2gp的抑制强度不等[5,6,9,36,37],其影响因素复杂,主要与其水溶性、亲水亲油平衡值(hydr ophile li pophile balance,HLB)和临界胶束浓度(critical m icelle concentrati on,C MC)有关。不溶性辅料一般不具有抑制P2gp的作用[37],可能是辅料不能溶解导致无法进入细胞膜双层结构而产生作用。Span80、B rij 30、T ween20、T ween80、Myrj52和十二烷基硫酸钠(s odiu m lauryl sulfate,S DS)的HLB值依次升高,其中Span80和S DS没有显著的P2gp抑制作用,其余辅料的抑制强度为:T ween80(HLB15)>T ween 20>Myrj52>B rij30[9],说明由聚氧乙烯基构成亲水基团、中等长度的脂肪酸或脂肪醇链构成疏水基团、有适宜HLB值(10～17)的非离子型表面活性
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剂,可产生较强的P2gp抑制作用。因为合适的HLB 值使非离子型表面活性剂单体易于进入细胞膜双层结构,从而发挥P2g p抑制作用。如在一系列Plur onic 中,HLB值在20以下的Plur onic都具有较好的P2gp 抑制作用,但Plur onic P85(HLB16)的P2gp抑制作用最强[20]。01005%～1%的Cre mophor E L对P2gp 的抑制作用随着浓度的增加,先增加后减小。在0105%时P2gp抑制作用最强,而1%Cre mophor EL 对P2gp的抑制作用几乎消失[6],这可能是因为浓度过高时非离子型表面活性剂形成胶束,无法进入细胞膜双分子层抑制P2gp功能。在细胞存在的情况下,非离子型表面活性剂单体能进入细胞膜双分子层,使其在液相中的实际浓度降低,导致表观C MC 值增高,所以对P2g p抑制作用的浓度转折点往往高于非离子型表面活性剂的C MC值[5,6,12]。其他在C MC浓度以下进行的实验均表现出浓度依赖性的P2gp抑制作用[9,36]。由于PEG不具有形成胶束的能力,在20%的高浓度下仍能保持以单体存在,所以有可能通过提高PEG浓度更好地发挥P2gp抑制作用。在各种P2gp辅料抑制剂中TPGS表现出较强的P2gp抑制作用[5,12,36],可能与其适中的HLB值(15～19)及较高的C MC值(132μmol?L-1)有关。5 结论与展望
综上所述,药物制剂中辅料的功能已不再局限于增溶和增加药物稳定性等方面,它们作为药物制剂中肠道P2gp抑制剂的新用途近年来得到大量体内外实验数据的支持,并且这些辅料的体外P2gp抑制实验和体内吸收实验存在一定的相关性。由于药用辅料没有传统P2gp抑制剂所具有的药理活性,因此利用药用辅料抑制肠道P2gp的药泵作用将成为改善P2gp底物药物口服生物利用度的有力措施。但对肠道P2gp辅料抑制剂的研究相对传统P2gp抑制剂起步较晚,目前尚无统一的筛选和评价标准,如细胞类型不一致(Caco22细胞、MDR12MDCK细胞等),实验动物不一致(豚鼠、大鼠等),实验方法不一致(细胞模型、离体肠外翻模型、在体灌流实验和整体动物实验等),探针药物不一致(罗丹明123、地高辛、塞利洛尔、多柔比星和紫杉醇等),辅料浓度不一致,这使得从不同实验室得到的研究结果很难进行横向比较,给综合评价这些辅料对P2gp抑制作用及应用带来较大难度。另外,现在对肠道P2gp 辅料抑制剂的研究大多局限在对辅料的大范围筛选,对辅料的P2gp抑制机制虽有一定探讨,但缺乏深入的研究。因此,建立统一的研究标准对肠道P2gp辅料抑制剂进行深入系统的研究,同时对辅料抑制P2gp作用的机制及构效关系进行深入的探讨,以开发出抑制活性强、无毒副作用的新型药用辅料是该领域新的研究方向。
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?药学学报Acta Phar maceutica Sinica2008,43(11):1071-1076
拟糖蛋白合成研究进展
2003年第23卷第5期,425～431 有机化学 Chinese Journal of Organic Chemistry V ol.23,2003 N o.5,425～431 ?综述与进展? 拟糖蛋白合成研究进展 张 健a 张其胜b 田庚元Ξ,aΞ (a中国科学院上海有机化学研究所 上海200032) (b上海市第一人民医院分院消化科 上海200081) 摘要 拟糖蛋白因为其很多方面的生物活性和它可以通过合成大量获得,而引起了化学家和生物学家极大的关注.就拟糖蛋白的应用及各种合成方法作一简要的评述. 关键词 拟糖蛋白,合成,抗原,糖缀合物 R ecent Develpoment in Synthesis of N eoglycoprotein ZH ANG,Jian a ZH ANG,Qi2Sheng b TI AN,G eng2Y uanΞ,a (a Shanghai Institute o f Organic Chemistry,Chinese Academic o f Sciences,Shanghai200032) (b Department o f Gastroenterology,the Fir st People’s Hospital o f Shanghai,Shanghai200081) Abstract S pecific interaction between proteins and sugars has recently been em phasized in many biological system. The neoglycoproteins are exactly the material which has been useful in studying the distribution and benefits of sugar2 recognizing systems,and may help us to understand this rapidly developing area.This paper summarizes the synthetic methods of neoglycoprotein and discusses their physicochemical properties,biological activities and applications. K eyw ords neoglycoprotein,synthesis,antigen,glycoconjugate 酶促的糖类和蛋白质的连接反应称为蛋白质的糖基化(glycosylation).但是,糖和蛋白也可以发生许多类型的非酶反应.随着有机合成技术的飞速发展,糖类连接到蛋白质上的方法也不断增加,这些将糖类连接到蛋白质肽链上的非酶过程被定名为糖化(glycation).由此过程而得到的糖类和蛋白质的复合物,被统称为拟糖蛋白(neoglycoprotein)[1]. 自拟糖蛋白第一次被Lee教授命名以来[2],其合成和应用已引起化学家、生物学家和药物学家的广泛关注[3～6],因为某种糖链可以被特定的细胞专一性识别并结合,而且拟糖蛋白具有高价性,可以用来作为靶向药物的特异性载体[7～9].近年来,分子生物学家发现拟糖蛋白还可以作为免疫激活剂,产生免疫反应,另外可以制备单克隆抗体.目前许多单糖和寡糖链的拟糖蛋白(抗原)已被合成出来,并研究了它们的结构与免疫活性的关系[10,11]. 1 物理化学性质 拟糖蛋白的表征工作主要集中在糖修饰后蛋白结构的改变,以及糖的存在对蛋白质的热稳定性、活性的影响. Wash等[12]曾报道,用还原胺化法将乳糖修饰到天冬酰胺酶上,得到的拟糖蛋白比天然酶具有更好的热稳定性.而后,Washall[13]又尝试了其他各种天然酶,发现他们的糖缀合物都显示了对热、蛋白水解酶、变性剂有很好的稳定性. 2 生物活性 一般说来,在合成拟糖蛋白的过程中,如果保留了原有的蛋白质的净电荷,将不会改变原有的蛋白酶的活性[14,15],例如采用还原胺化法、活化酰基化法、咪化法.但是如果修饰过程中,蛋白质上的电荷被中和或引入了疏水基团通常会降低酶的活性[15,16],这一点在抗原设计中应特别注意.当然,糖基结构的不同也会影响整个拟糖蛋白的活性.例如,在靶向药物载体的设计中,因为62磷酸甘露糖与星状细胞表面的62磷酸甘露糖/胰岛素生长因子(M6P/IG F2II)受体专一性结合,所以若将62磷酸甘露糖修饰到蛋白上,该载体将会专一 ΞE2mail:tiangy@https://www.360docs.net/doc/548185269.html, Received June7,2002;revised August27,2002;accepted December2,2002.
蒺藜化学成分及其药理作用研究进展_褚书地
收稿日期:2002-11-25 *通讯作者蒺藜化学成分及其药理作用研究进展褚书地 瞿伟菁* 李 穆 曹群华 (华东师范大学生命科学学院,上海200062) 摘 要 蒺藜全草中含有皂甙、生物碱、黄酮、多糖、基氨酸等化学成分,其活性成分对动物及人体的心脑血管系统、中枢神经系统、性功能及肌肉体系等有一定程度的作用,为此就其化学成分及其相应药理研究进展作一综述。关键词 蒺藜,活性成分,药理研究 Research Advance on Chemical Component and Pharmacological Action of Tribulus terrestris Chu Shudi,Qu W eijing,Li Mu,Cao Qunhua (Schoo l o f Life Science,E ast China Normal Univ ersity,Shanghai200062) Abstract The whole plant of Tribulus ter restris L.co ntains activ e substances as sapo nin,alka-loid,flav o ne,poly saccharide and amino acid,which hav e sev eral effects o n cardio-cerebral vas-cula r system,central neural sy stem,sex functio n and muscula r system in animal a nd human body.In this pa per,the dev elopment o f the study on its chemical com po nents and pharmacologi-ca l research was review ed. Key words Tribulus terrestris L.,Activ e substance,Pharmaco logica l research 中药蒺藜,国家《药典》记载为蒺藜科植物蒺藜(Tribulus terrestris L.)的干燥成熟果实,别名刺蒺藜、硬蒺藜、白蒺藜,生药学拉丁名为“FRU CTU S T RIBU LI”,功能“平肝解郁,活血祛风,明目,止痒。用于头痛眩晕,胸胁胀痛,乳闭乳痈,目赤翳障,风疹瘙痒”。蒺藜的花、苗、根,也有药用记载[1,2]。蒺藜化学成分的研究始于20世纪60年代,自80年代以来,我国对蒺藜也进行了研究,以蒺藜总皂甙为主要成分的制剂心脑舒通已用于临床。迄今已证实蒺藜主要含有皂甙类、黄酮类、生物碱、多糖类等化合物,其它尚含甾醇类、氨基酸类、萜类、脂肪酸、无机盐等成分[3,4]。蒺藜有“草中名药”之称,对其研究方兴未艾,笔者就其化学成分及其相应的药理研究进展作一综述,以利对其深入研究。 1 化学成分 1.1 蒺藜多糖 蒺藜全草、果实、根中都含有多糖,且全草中糖的含量略高于果实、炮制后的果实(碾去刺、清炒)多糖含量则较低[5]。蒺藜多糖对CP(环磷酰胺)造成的遗传损伤有明显的防护作用,其机理可能是通过清除自由基、抗脂质氧化作用来保护细胞膜,防止CP 的代谢产物进入细胞内直接损伤DN A,或减少产生的自由基直接攻击DN A[6]。 1.2 生物碱 目前从蒺藜中分离、鉴定出的生物碱有哈尔满(harmane)、哈尔碱(harmine)、哈尔醇(ha rmol)、β-ca rboline、imdo leamines、norharmane、N-对羟基苯乙酮基-3甲氧基-4羟基取代桂皮酰胺、TribulusamidesA、TribulusamidesB、N-trans-feruloy ltyramine、terrestrisamide、N-trans-co uma roylty ramine,经研究发现它们对原代培养的肝细胞有保护作用,但关于其作用机理有待于进一步研究[3,7]。 1.3 黄酮 自印度1969年报道分离出黄酮甙后,1981年埃及学者系统地报道了蒺藜叶子中黄酮类化学成分 第22卷第4期 2003年8月 中国野生植物资源 Chinese Wild Plant Res ources V o l.22No.4 Aug.2003
金雀花碱药理作用研究进展
Hans Journal of Medicinal Chemistry 药物化学, 2018, 6(4), 90-96 Published Online November 2018 in Hans. https://www.360docs.net/doc/548185269.html,/journal/hjmce https://https://www.360docs.net/doc/548185269.html,/10.12677/hjmce.2018.64013 Research Progress in Pharmacological Effects of Cytisine Yubin Ji1, Xiaolu Zhang1, Yang Liu2, Silun Yang1, Yingjie Liu1* 1Center of Research and Development on Life Sciences and Environmental Sciences, Harbin University of Commerce, Harbin Heilongjiang 2Center of Static Distribution, The 2nd Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin Heilongjiang Received: Oct. 12th, 2018; accepted: Oct. 29th, 2018; published: Nov. 6th, 2018 Abstract Based on the reports of studies on cytisine in China and abroad in recent years, the research progress on the pharmacological effects and pharmacokinetics of cytisine are summarized. Cyti-sine has the pharmacological effects on smoking cessation, enhancing myocardial contractility, sti-mulating respiration, enhancing locomotor activity, improving cognitive function, anti-depression, analgesic, anti-tumor and so on. It is a drug with great application value and broad development prospects. Keywords Cytisine, Pharmacological Effects, Pharmacokinetics 金雀花碱药理作用研究进展 季宇彬1，张晓璐1，刘洋2，杨斯伦1，刘颖杰1* 1哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心，黑龙江哈尔滨 2哈尔滨医科大学附属第二医院静配中心，黑龙江哈尔滨 收稿日期：2018年10月12日；录用日期：2018年10月29日；发布日期：2018年11月6日 摘要 以近年来国内外研究金雀花碱的报道为基础，对金雀花碱的药理作用及药代动力学研究进展进行综述。 *通讯作者。
真菌多糖药理作用及其提取_纯化研究进展
第29卷第2期河南工业大学学报(自然科学版) Vol .29,No .2 2008年4月Journal of Henan University of Technol ogy (Natural Science Editi on )Ap r .2008 收稿日期:20080227 基金项目:河南工业大学引进人才专项(2007BS023) 作者简介:李磊(1985),男,河南平舆人,硕士研究生,研究方向为微生物与生化药学3通讯作者 文章编号:16732383(2008)02008706 真菌多糖药理作用及其提取、纯化研究进展 李 磊,王卫国 3 (河南工业大学生物工程学院,河南郑州450001) 摘要:真菌多糖由于其独特的生理活性及结构,有望成为保健食品与药品行业重点开发的新资 源之一.本文综述了近年来国内外关于真菌多糖药理作用的研究现状及其提取与纯化的基本方法与过程,并结合当前实际分析了真菌多糖在医疗保健、动物养殖及其他行业的应用与发展前景. 关键词:真菌多糖;药理作用;发酵;提取;纯化中图分类号:TS201.2 文献标识码:B 0 前言 多糖也称聚糖,是一类广泛存在于动物细胞膜、植物及微生物细胞壁中,由醛糖或酮糖通过糖苷键连接在一起的天然高分子化合物.多糖是自然界中糖类的主要存在形式,根据生物来源的不同,可将其分为植物多糖、动物多糖、微生物多糖,其中微生物多糖(尤其是真菌多糖)是至今研究的较为深入和广泛的一类多糖. 真菌多糖系真菌中分离出的由10个以上的单糖以糖苷键连接而成的高分子聚合物,是从真菌子实体、菌丝体或发酵液中分离出的,可以控制细胞分裂、分化,调节细胞生长和衰老的一类活性 多糖[1] .研究表明,真菌多糖具有非常广泛的生物学活性,如免疫调节、抗肿瘤、降血压、降血脂、降血糖、抗衰老、抗氧化、抗病毒、抗辐射、抗血栓和抗凝血等作用.因此,真菌多糖的药理作用及其提取、纯化技术已成为国内外众多学科领域研究的热点之一,本文就真菌多糖在该方面的相关研究进行了综述. 1 真菌多糖的主要药理作用 自1958年B rander 报道了酵母细胞壁多糖 (Zy mosan )具有抗肿瘤作用以来,人们对真菌多 糖产生了浓厚的兴趣,并对真菌多糖的化学结构、生物活性进行了深入细致的研究,取得了丰硕的 成果[2-3] .目前,对于真菌多糖的药理作用的研究报道主要集中在以下几个方面:1.1 免疫调节作用 研究表明,真菌多糖主要是通过对淋巴细胞、巨噬细胞、网状内皮系统等的作用来调节机体的免疫功能.作为生物反应调节剂,它不仅能够激活T 、B 淋巴细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞(NK )等免疫细胞,还能活化补体,促进细胞因子的生成, 全面发挥对机体的调节作用[4] . Nanba [5] 曾研究了灰树花多糖(PGF )D -组分对各种免疫细胞的激活作用,结果发现小鼠i p0.5mg/kg 或ig1.0mg/kg 灰树花D -组分10d 后,自然杀伤细胞(NK )、细胞毒T 细胞、迟敏T 细胞分别增至1.5～2.2倍,白介素-1和超氧负离子的量也得到了提高,白介素-2提高至1.7 倍.另外,李海花[6] 在实验中发现灰树花多糖在180mg/kg 和120mg/kg 剂量下,可明显增强小鼠吞噬细胞的吞噬功能,增强小鼠的体液免疫能力, 并能提高小鼠免疫器官的重量;而Fang 等[7] 研究发现金针菇多糖也能增加荷瘤小鼠脾脏重量、NK 细胞活性和淋巴细胞转化刺激指数,恢复和增强小鼠的免疫功能.1.2 抗肿瘤作用 实验表明,大多数真菌多糖的抗肿瘤作用是通过增强宿主免疫调节功能来实现的,它可以从根本上提高机体免疫功能,如能激活机体的免疫
糖蛋白药物的研究
糖蛋白药物的研究进展（上） 糖蛋白（glycoproteins）以溶解状态或与细胞膜结合状态广泛存在于细胞内外。其相对分子质量从 1.5×104至大于10６，含糖量差异也很大，从1％～ 85%不等。糖蛋白在生物体内是重要的生物活性物质，其糖链和蛋白相互作用介导细胞的专一性识别，调控各种生命过程如受精、发育、神经系统的维持，在目前炎症及癌细胞异常增殖、自身免疫系统中起重要作用。笔者就其糖蛋白的结构、功能、分离纯化技术及糖蛋白药物国内外研究现状做一综述。 1 结构 糖蛋白通过糖肽键（carbohydrate-peptide linkage）将糖链和肽链两部分连接起来，连接方式主要分为β-构型的N-糖苷键和α-构型的O-糖苷键，另外还有阿拉伯糖羟脯氨酸（Ara-Hyp）、半乳糖羟赖氨酸（Gal- Hyl）等。目前所知，组成糖链的单糖超过百种，动物糖蛋白主要有9种，包括半乳糖、甘露糖、葡萄糖、岩藻糖、葡萄糖胺、半乳糖胺、木糖、N-乙酰神经氨酸、N-羟乙酰神经氨酸，它们通过1-2，1-3，1-4，1-6 键连成糖链或分枝结构。参与糖肽键组成的有5 种氨基酸：天冬氨酸、丝氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸和羟赖氨酸，以前3种为主。 2 代谢 2.1 糖蛋白的生成合成糖蛋白肽链的生物合成包括多肽链的合成和多肽链的糖基化作用，糖多肽链的合成受基因控制，而多肽链的糖基化作用不受基因调控，由糖基转移酶将糖基转运至肽链上。糖蛋白糖链的合成按糖肽键性质不同可分为N-糖苷键型寡糖和O-糖苷键型寡糖两种生物合成方式。影响糖链合成的因素很多，如神经系统的控制等。 2.2 糖蛋白的降解糖蛋白的降解主要由位于溶酶体的蛋白水解酶和糖苷酶催化。参与糖链降解代谢的大多数糖苷酶是外切酶，要使糖链彻底水解，必须具备全套外切糖苷酶，如缺乏某个酶类，将使糖链降解中断，相关代谢物堆积产生遗传疾病如糖类过多症等。 3 生物学功能 3.1 构成α-构型血抗原的基本物质构成血型的抗原为血型糖蛋白，是一组含大量唾液酸糖链的跨膜蛋白，无论ABO血型系统或MN血型系统都是由血型糖蛋白决定。寡糖链的识别作用决定着细胞的识别、集聚和受体作用。 3.2 黏膜保护作用由于糖蛋白的高黏度特性，可作为机体的润滑剂，防止蛋白水解酶的水解作用；还可防止细菌、病毒的感染或机械作用的损伤。 3.3 构成细胞表面受体，与细胞识别和黏着有关一些外源凝集素、毒素以及病原体的受体均是糖蛋白。一些植物凝集素可使血液细胞发生凝集，动物凝集素不仅在体液免疫中起作用，还和肿瘤转移作用有关。不同性别性细胞相互作用成合子或聚集成组织，都以糖和与糖专一结合的蛋白质间的识别和结合为前奏，特别是与糖链的结构与识别功能有关，为医疗上避孕提供了新的可能途径。利用精细胞表面糖蛋白特异结合的特性，将外源基因导入成熟精子，使外源DNA进入卵中受精，可借此产生优良品种。病原体感染宿主也是通过病毒上的糖蛋白与宿主细胞膜上的糖基专一结合导致的，生物体内，具不同糖链结构的分子乃至细胞可被不同器官或细胞识别、吸收并降解，这些糖蛋白的糖结构决定它们不能长期存在于血液，只能限制在特定部位，此即归巢现象。
三七中有效成分与药理作用研究进展综述
三七中有效成分与药理作用研究进展 摘要：目的：探讨近年来三七中有效成分与药理作用研究进展，为今后三七的深入研究提供一定的理论依据。方法：通过查阅近十年三七的相关著作与文献，对三七的有效成分的研究进行分析总结。结果：三七具有散瘀止血、消肿定痛之功效,还能抗炎、保肝、抗肿瘤、镇痛等[1]。结论：研究表明三七的现代药理作用与化学成分的研究与其传统中医临床疗效相对应，有利于三七的进一步开发与利用。 关键词：三七、有效成分、药理作用、研究进展 1 前言 三七为五加科植物三七Panax notoginseng(Burk．)F．H．Chen的干燥根，主要产于广西、云南、四川、贵州等地[2]。本品性温、味甘、微苦，归肝、胃、心、大肠经，具有散瘀止血，消肿定痛之功效。用于咯血，吐血，衄血，便血，崩漏，外伤出血，胸腹剌痛，跌扑肿痛。笔者通过对近年来三七的现代药理作用与化学成分的研究进展综述，为进一步研究与开发三七提供参考。 2 有效成分： 三七根的主要有效成分是人参皂苷，并含有黄酮苷、田七氨酸、黄酮等化合物。三七根主要含人参皂苷，总皂苷含量达三七化学成分的8%～12%，以人参皂苷Rb1和Rg1为主。皂苷元为人参二醇和人参三醇，以后者含量为高。与人参所含皂苷不同的是缺少齐墩果酸。三七中的人参皂苷绝大多数属于达玛甾烷型四环三萜，在达玛甾烷骨架的C3和C12位均有羟基取代。达玛烷型皂苷（1）20（s）原人参二醇型（20（s）-potopanaxadiol）该类皂苷包括人参皂苷Rb1、Rb2、Rc、Rd、K、L、R7、F2，丝石竹皂苷IX、XVⅡ，三七皂苷Fa、Fc、Fe、F1-F413种［3］。20（s）-原人参二醇型（2）20（s）原人参三醇型（20（s）-protopanaxatriol）包括人参皂苷Re、RM、R、Rg1、R1、Rg2、Rf、Rh1、R2、R310种［4］20（s）-原人参三醇型此外[5]，用连续色谱柱分离到原人参三醇型皂苷R8和R9，两者分别占总皂苷含量的0.00011%和0.00003%。经光谱分析证明两者为相互表异构物，分子式均为C36H62O10。
灰树花多糖药理研究进展
天然产物研究与开发 NATURAL PRODUCT RESEARCH AND DEV ELOPMEN T 2003 Vo1115 No 14 收稿日期:2002207224 修回日期:2002209225 湖北省“十五”重点科技攻关计划资助项目(2001AA204B03) 灰树花多糖药理研究进展 李小定 荣建华 吴谋成 (华中农业大学食品科技系 武汉 430070) 摘 要 真菌多糖的药理作用已得到广泛的研究与关注。作为一种独特的生物反应调节剂,灰树花多糖具有极大的开发利用前景。本文综述了国内外灰树花多糖药理研究的进展情况。关键词 灰树花;多糖;药理研究 灰树花(Grif ola f rondosa (Dicks ,ex Fr )S.F. Gray )为担子菌亚门(Basidiomycotina )、层菌纲(Hg 2menomycetes )、无隔担子菌亚纲(Holobasid 2iomyceidae )、非褶菌目(Aphyllophrales )、多孔菌科(Polyporaceae )、树花菌属(Grigola )真菌,又名贝叶 多孔菌、千佛菌、栗子蘑、云蕈、莲花菌等,日本称之为舞茸(Maitake )。其药用作用最早记载于日本坂然的《菌谱》中,“味甘、平、无毒,可治痔疮”。子实体具有独特的芳香味,口味鲜美,富含多种维生素、矿物质与生物活性物质,是近年来我国和日本正在推广的一种珍贵食、药兼用真菌。在日本,灰树花的栽培已有20多年的历史,现已成为日本重点发展的六大食用菌之一,其销量仅次于香菇和金针菇。虽然我国灰树花的驯化栽培起步较晚,但近年来发展非常迅速,目前产量居世界第二位,主要分布于河北、吉林、广西、四川等地。1984年Ohno 等[1]报道了灰树花多糖具有抗肿瘤活性以来,对灰树花多糖的化学结构及保健功能的研究已逐步展开,其对人体生理功能良好的调节作用也逐渐被人们认识。大量的药理分析与临床实验证实,灰树花多糖具有明显的抗肿瘤、改善免疫系统功能、抗HIV 病毒、调节血糖、血脂及胆固醇水平的作用。目前,以灰树花及灰树花多糖为原料的保健品已风靡日本与美国,已上市的产品主要有日本的MAITEX 系列产品、美国的GRIFRON 、MAITA KE 系列产品及我国的保力生胶囊、栗磨胶囊等。 1 抗肿瘤作用 Ohno 等[3]从灰树花子实体中用热水提取得到 的Grifolan 21N 显示了很强的抗肿瘤活性,以每只小 鼠20μg 的剂量腹腔注射5次后,对小鼠S 180实体瘤的抑制率为98%,肿瘤完全消退的小鼠为7/10。从菌丝体中提取的三种多糖对小鼠S 180实体瘤均有明显的抑制作用[4],经腹腔注射,用热水提取的LMHW 的抑制率为24%,肿瘤完全消退的小鼠为1/10,相同剂量下用冷碱和热碱提取得到的LMCA 和LMHA 的抑制率分别为77%和71%,肿瘤完全消退的小鼠都为3/10,冷碱提取物显示了最强的抗肿瘤活性。Ohno 等[5]还研究了无抗肿瘤活性的多 糖对灰树花多糖抗肿瘤活性的影响,发现β21,62葡聚糖(Islandicin )可提高其活性,而α21,42葡聚糖 (Starch )可降低其活性。Nanba 等[6,7]的研究结果表明灰树花多糖是所有研究过的真菌多糖中抗肿瘤活性最强的,经与其它真菌多糖的对比实验发现,灰树花多糖对肿瘤的抑制率为8613%,而相同剂量下香菇多糖、双孢蘑菇多糖、金针菇多糖、糙皮侧耳多糖的抑制率分别为7710%、7113%、6117%和6217%。用含20%灰树花粉末的饲料喂养MM46(胸腺癌)肿瘤小鼠一个月,肿瘤被完全抑制的小鼠 占40%,另外的60%与对照组相比肿瘤抑制率为90%。他们还发现脲、胍等变性剂会破坏一些真菌 多糖的立体构象,导致生物活性的变化,如香菇多糖经变性剂处理后β2三股螺旋结构消失,不具有抗肿瘤活性,不具活性的茯苓多糖经8mol/L 尿素处理后活性明显增强,灰树花多糖与裂褶菌多糖经变性剂处理前后活性无明显改变,这大大拓宽了灰树花多糖的应用领域。灰树花多糖不仅可以抑制已经开始生长的肿瘤,还对肿瘤的发生以及由于癌细胞在血液和淋巴液中的转移而引起的次级灶的形成有较强的抑制效果。Nanba 等[8]用灰树花子实体热水提取物M T 21和M T 22以1mg/kg ～20mg/kg 的剂量 4 63
免疫抑制剂的研究进展
免疫抑制剂的研究进展 【摘要】综述了免疫抑制剂的分类及其在药学和临床方面的研究进展。 【关键词】免疫抑制剂;研究进展 免疫抑制剂是近20余年来在肿瘤化疗、器官移植、免疫病理学和临床免疫学等多学科研究基础上发展起来的新的药剂类别,在治疗剂量下可产生明显免疫抑制效应的一类药物。这类药物可作用于免疫反应过程的不同环节,抑制免疫细胞的发育分化,抑制抗原的加工、提呈,抑制淋巴细胞对抗原的识别,抑制活化T细胞或B细胞增殖和抑制淋巴细胞效应等。本文拟就免疫抑制剂的分类及其在药学和临床方面的研究进展作一综述。 1 常用免疫抑制剂分类 1.1 合成药物:该类化合物多来源于抗肿瘤物,此类药物对免疫的多个环节均有抑制作用,但其不良反应严重,为减少不良反应,临床上多与其他免疫抑制剂合用,如目前临床上多在三联疗法中应用A Z P ( A Z P + C S A +泼尼松) 。 1.1.1 糖皮质激素: 此类药物有泼尼松、氢化泼尼松和地塞米松等,对免疫反应的多个环节均有抑制作用,包括防止和抑制中介的免疫反应,减少淋巴细胞、单核细胞的数目,降低免疫球蛋白与细胞表面受体结合的能力,并抑制白介素的合成与释放,从而阻止淋巴细胞向淋巴母细胞转化。此类药物的免疫抑制作用与其用药剂量密切相关。常规剂量下,其免疫学作用主要表现在减少淋巴细胞产生细胞因子,影响细胞的激活。但在大剂量使用进行冲击治疗时,还可通过直接作用造成淋巴细胞溶解和凋亡,以达到快速有效的抑制免疫反应的目的。[1] 长期应用糖皮质激素可产生严重不良反应,诱发和加重感染,或导致肾上腺皮质功能紊乱等,但由于其疗效明显。若使用得当,仍不失为治疗自身免疫病的首选药物。常用于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、肾病综合症、慢性活动性肝炎、溃疡性结肠炎等的治疗。 1.1.2 烷化剂: 环磷酰胺最早应用于临床, 它通过杀伤免疫细胞,影响免疫过程中的各阶段,作为一种免疫抑制剂用于肾病综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。较明显的副作用使其应用受到了限制。对免疫反应的影响因不同剂量及投药时问而
白附子化学成分及药理作用研究进展
白附子化学成分及药理作用研究进展 石延榜 张振凌 【摘要】 目的 对白附子生品、不同炮制品的化学成分及药理作用进行系统的整理,分析炮制前后及不同炮制方法对白附子化学成分和药理作用的影响,为寻求最佳炮制工艺提供一定的理论依据。方法 查阅文献,分析整理。结果 白附子化学成分的研究上不能明确有效成分的种类和测定方法,毒性成分亦没有得到确认,尤其炮制前后的主要变化不清楚。结论 白附子的有效成分、有毒成分尚待进一步研究确定。 【关键词】 白附子;化学成分;药理作用 白附子又称禹白附,为天南星科植物独脚莲Typhonlu m glganteu m Engl的干燥块茎。现今主产于河南、甘肃、湖北等地。本品辛、温、有毒。归肝、胃经。具有祛风痰、定惊搐、解毒散结止痛作用,内服用于中风痰壅、口眼歪斜、语言涩謇、痰厥头痛、偏正头痛、喉痹咽痛、破伤风症;外用治疗瘰疠痰核、毒蛇咬伤。本品有小毒,故中医临床内服多以炮制品入药。据考证,白附子植物来源有禹白附和关白附两种。禹白附主产于河南禹州等地,关白附系毛茛科植物黄花乌头的块根,分布于黑龙江、吉林、辽宁、河北等地。因此二者的化学成分和药理作用也不相同,应当区别开来。本文对禹白附化学成分和药理作用两方面进行综述。 1 禹白附化学成分研究 111 脂肪酸 李娟等[1]通过GC2M S联用仪从独角莲块茎中分离出七种脂肪酸:辛烷酸、72十六碳烯酸、十六烷酸、91122十八碳二烯酸、十八烷酸、十六烷二酸、101132二十碳二烯酸。资料也记载禹白附含有琥珠酸、、二棕榈酸、油酸、亚油酸等有机酸,含亚麻脂、甘油脂等。陈雪松等从白附子乙醇提取液的低极性成分中分离出棕榈酸、桂皮酸、天师酸。 112 甾体类化合物 李清华[2]和陈雪松等[3]均从独角莲块茎中分离出β2谷甾醇、β2谷甾醇2D2葡萄糖甙。 113 挥发油成分 李静等[4]采用水蒸汽蒸馏法提取挥发油,然后通过GC2MS2计算机联用方法分离、鉴定出31种挥发油成分:十三烷、2,4,62三甲基辛烷、2,6,10,132四甲基十五烷、2,6,10,142四甲基十五烷、7,92二甲基十六烷、2,6,10,142四甲基十六烷、十七烷、三2甲基十七烷、二十烷、二十二烷、二十七烷、三十二烷、1,32二甲基苯、苯乙醛、黄奥、蒽、22甲基蒽、萤蒽、2,3,5,62四甲基苯酚、42丙稀基苯酚、1,4,62三甲基萘、2,3,62三甲基萘、32甲基菲、2,7二甲基菲、十五烷酸乙脂、亚油酸乙脂、苯并噻唑、32甲基苯并噻唑、N2苯基苯胺、H2苯基222萘胺、62甲基222苯基2喹啉。 114 氨基酸成分 孙启良等[5]对独角莲各部位氨基酸含量进行了测定分析,表明独角莲块茎中含有十七种氨基酸,其中包括除色氨酸外的七种人体必需氨基酸。另外姚三桃等也从白附子水解液中测定出十七种氨基酸。 115 微量元素 毛淑杰等[6]测定了白附子中的微量元素,显示白附子生、制中均含有15种微量元素,其中宏量元素K、Na、Ca、M g、P5种,必需元素Fe、Co、Mn、Sn、Sr6种。并且炮制后Mg、Mn含量较生品有所降低,A l、Fe、Sr含量较生品有所 基金项目:国家十一五科技支撑计划课题(项目编号:2006BA I09B06);河南省重大科技攻关课题(项目编号:0422030700) 作者单位:450008郑州,河南中医学院增加,其中Fe增加最为明显。白附子只含有一种有害元素Pb,但其含量均比较低。 116 其他 资料记载,白附子胆碱、尿嘧啶、胡萝卜甙、dl2肌醇、蔗糖及糖蛋白凝集素等。 2 炮制对化学成分的影响 研究表明白附子炮制后其化学成分发生了不同程度的变化,且不同的炮制方法对化学成分含量的变化也不一样。姚三桃[7]等对白附子炮制前后化学成分做了比较,结果显示,炮制后,水溶性游离氨基酸在炮制过程中损失较大,总氨基酸含量生品较制品高出30%,β2谷甾醇含量生品高于矾制品约16%左右,高于姜矾制品215倍,油酸含量生品和矾制品相当,而高于姜矾制品10倍。表明炮制对水溶性成分有一定的影响,而对脂溶性成分影响不明显。另外,炮制后溶液的酸度明显增加,这可能是因为炮制过程中带入了大量的白矾的缘故,经测定溶液中白矾的残留量高达512%～7135%。但是铝离子具有一定的毒性,且容易在大脑中蓄积,必须对其含量加以控制。王毅等[8]对白附子不同制品中铝离子的含量进行了测定,结果表明:生白附子的铝离子含量很低,而制白附子的铝离子含量是生品的数百倍以上,说明制品中的铝离子基本上是由炮制带来的。但是铝离子的含量与白矾的加入量不成平行关系,即使用同一种方法炮制,其含量也不同。铝离子含量多少更为合适,必须结合药效学,毒理学优选出新工艺。 3 禹白附药理作用的研究 311 抗炎作用 吴连英[9]等按文献(中国医学科学院药物所.中草药有效成分的研究.第二册.人民卫生出版社,1972: 167)方法对白附子不同制品抗炎作用做了比较,研究结果表明,白附子生品混悬液和煎剂对大鼠蛋清性、酵母性及甲醛性关节肿有明显或不同程度的抑制作用,对炎症末期的棉球肉芽肿增生和渗出亦有明显的抑制作用,其抗炎作用同免疫器官胸腺、脾脏关系不大。新法、老法制品与生品有相近的抗炎作用,新老法制品比较亦无差异。 312 镇静作用 吴连英[10]等对白附子不同制品的镇静、抗惊厥作用进行了比较,结果显示,白附子水浸液口服给药未显示镇静作用,腹腔注射则表现出明显的镇静作用,且有明显的协同戊巴妥钠催眠的作用,生品与不同制品之间未表现出差异性。 313 抗惊厥作用 研究表明[10],白附子水浸液对中枢兴奋剂戊四唑、硝酸士的宁所致小鼠强直性惊厥,仅能明显或不同程度的推迟小鼠惊厥出现时间和死亡时间,未见有对抗惊厥只数和死亡只数的效果。而对咖啡因所致惊厥,不论生品还是炮制品均未见有抗惊厥的作用。
糖蛋白在药物中的新应用
糖蛋白在药物中的新应用 刘桂林 (广东石油化工学院化学工程学院应用化学专业2011级4班，学号：11114060422) 摘要：综述近五年来，糖蛋白在药物中的研究进展。利用中国知网，查阅了大量文献，介绍了糖蛋白在新药物中的应用，包括其特性、结构、作用机制、底物、抑制剂以及诱导剂等，同时也阐明的其部分药物动力原理。总而言之，糖蛋白在药物领域的利用具有很大的研究价值。 关键字：糖蛋白；药物；药物动力；吸收作用机制 糖类是人体生命活动的重要能量来源，但是其结合糖也是人体所需的重要物质，例如说糖脂、脂多糖、糖蛋白以及蛋白聚糖。 近年来，关于药物中利用的糖蛋白的研究愈加多，特别是P糖蛋白。 杜慧慧、任强、刘晓民等做了P糖蛋白介导的肿瘤多药耐药机制及其逆转策略的相关研究。他们在相关文献中说过，多药耐药( multidrug resistance，MD Ｒ) 是影响肿瘤化疗疗效及预后的主要因素之一。而 P-糖蛋白过度表达是引起多药耐药的常见原因，因此抑制 P-糖蛋白介导的外排作用，从而提高细胞内的药物浓度进而逆转多药耐药，这已成为国内外研究的热点。 代昌远、李庆文等也做过P糖蛋白介导的药物研究。他们在其中谈到，P糖蛋白是一个相对分子质量为170×103的依赖 ATP 的具有跨膜转运功能的糖蛋白，它是由MDR1编码的一种跨膜蛋白，其通过将化疗药物从细胞内泵到细胞外而导致细胞耐药。P糖蛋白可在许多正常组织中表达，与某些细胞的分泌功能有关，是细胞的一种自我保护机制［7］。P糖蛋白参与了上皮细胞的分泌及排泄，具有屏障和解毒作用，并与内分泌及免疫有关。 昆明医科大学人体解剖与组织胚胎学教研室的李洁、杨力、郭泽云老师对三七及单体对P糖蛋白抑制作用进行了研究。P-糖蛋白属于ABC跨膜转运蛋白超家族中的一员，是一种ATP依赖性的外向型转运泵，参与生物的各种生理功能以及多类药物的体内转运过程，同时也是产生临床多药耐药作用的主要原因。三七作为云南的特色中草药，在很多疾病的治疗与预防方面有着显著疗效，其副作用小、多靶点及多途径的综合调节作用，在逆转Mdr1和P-gp表达的研究中，具有一定的前景。综述近年来从蛋白质水平和基因水平上通过多种途径下调P-gp及Mdr1基因的表达，以及三七及其单体成分对P-gp及Mdr1基因下调机制的进展研究及展望。 三七，别名：假人参、人参三七、田三七、山漆、三七参，拉丁学名：Panax pseudoginseng Wall. var. notoginseng (Burkill) Hoo et Tseng.伞形目、五加科、人参属多年生草本植物，根状茎短，肉质根圆柱形，掌状复叶，伞形花序顶生，花黄绿色；萼杯状。[1] 分布于云南、广西、江西、四川等地。三七是
糖组学中糖蛋白糖链的研究技术及进展
糖组学中糖蛋白糖链的研究技术及进展1988年牛津大学Dwek教授在Annual Review of Biochemistry上发表了题为“Glycobiology” (糖生物学) 的综述，首次提出了糖生物学这一概念，标志着糖生物学这门学科的诞生[1]。在十几年后，糖生物学在糖链结构、生物合成、生理功能等方面取得了极大地进展。作为第3种生命信息分子的糖链正越来越受到重视，于是糖组学被誉为是继基因组学和蛋白质组学后的第三领域。糖组是指细胞内所有的糖链，包括糖复合物[2]。糖组学是研究糖链的表达、调控和生理功能的科学，通过研究糖链确定基因所携带的遗传信息与功能之间的关系。糖组学的研究依赖于糖组研究技术的发展，其中糖蛋白和糖链的研究技术比较成熟，本文主要对这两方面进行综述。 1.糖组学研究的内容及意义 基因对生命活动的调控是由基因所编码的蛋白质及其所合成的糖链和脂类来体现的，因此基因功能的阐明不仅需要基因组学的研究，还必须开展蛋白质组学和糖组学的研究。糖链、核酸和蛋白质都是生物大分子，但是糖链的结构远比核酸和蛋白质复杂，这是由于聚糖的糖单位之间糖苷键的链接方式的多样性[3]。糖链参与几乎所有真核生物的每一生命过程，其功能是复杂而多样的在分子内，糖蛋白糖链影响蛋白质的折叠、溶解度、半衰期、抗原性及生物活性等。在分子间，糖链可以通过糖基化影响蛋白的功能，更重要的是还与信号传递、细胞通讯密切相关。.糖与糖之间的相互作用介导细胞-细胞相互作用也被证实.因此糖组学的重要研究内容之一就是作为信息分子的糖类如何在细胞识别和信号传导中发挥作用[4]。为了研究糖类在细胞识别和信号传导中的作用首先要完成4个方面：什么是基因编码糖蛋白，即基因信息；实现被糖基化的位点，即糖基化信息；聚糖结构，即结构信息；糖基化功能，即功能信息[5]。目前预测细胞内超过５０％的蛋白质为糖蛋白，在这些糖蛋白中蛋白质是生理功能的主要承担者，而糖链则通过改变蛋白质的折叠方式、生物活性、溶解度、疏水性、聚合、降解、电荷、粘度及质量，对蛋白质的功能起修饰
免疫抑制剂的研究进展
高铁血红蛋白浓度，一般推荐一氧化氮吸入浓度为20?10－6 80?10－6mmol/L。试验报道［20］患儿吸入一氧化氮浓度40?10－6 80?10－6mmol/L30min和吸入一氧化氮6?10－6 20?10－6mmol/L1 53d，均未发现有临床意义的高铁血红蛋白血症。 一氧化氮本身是一种自由基，大剂量吸入对肺有一定损伤。吸入高浓度一氧化氮则可产生不良反应。这主要因为一氧化氮可与氧结合形成二氧化氮，后者有很强的毒性作用。 一氧化氮吸入治疗，具有快速的早期反应性、高选择性和非创伤性、不良反应相对较少等优点，已被广泛应用于原发性和继发性肺动脉高压症、肺血管痉挛性低氧血症、BPD等治疗。但现在面临一系列问题，如一氧化氮的来源及毒性效应。一氧化氮的许多物理、化学及生物学特性还有待进一步观察，其生物合成、释放、转运、作用、灭活及清除机制还有许多问题需要深入探讨。雾化吸入一氧化氮供体（如硝普钠和硝酸甘油）是一种很成功的尝试。一氧化氮研究得出的许多结论还仅是初步的，因为各自的研究方法、条件、标准的不同，有的结论出入较大，甚至相互矛盾。 参考文献 ［1］唐英，王泉云．一氧化氮（NO）吸入治疗的临床研究新进展［J］．中国麻醉与镇痛，2001，2（3）：151-156． ［2］Lowson SM．Inhaled alternatives to notric oxide［J］．Anesthesiolo-gy，2002，96（6）：1504-1513． ［3］洪小杨，王斌，付雪梅，等．一氧化氮吸入治疗新生儿持续肺动脉高压［J］．中国小儿急救医学杂志，2006，3（13）：266-267．［4］吴湘兰，王章星，王萍，等．雾化吸入硝酸甘油治疗新生儿持续肺动脉高压［J］．广东医学，2010，12（3）：1602-1603． ［5］Gong FQ，Shiraishi H，Mariko Y．The effect of inhaled ion nebuliz-ed nitroglycerin in dogs with experimental pulmonary hypertension induced by U46619［J］．Chinese Med J，2000，113（7）：475-476．［6］Jiang BH，Maruyama J，Yokochi A，et al．Correlation of inhaled ni-tric-oxide induced reduction of pulmonary artery pressure and vas- cular changes［J］．Eur Respir J，2002，20（1）：52-81． ［7］王少华，黄斌，万永明，等．雾化吸入NO供体对新生猪急性呼吸衰竭综合征炎症反应的干预作用［J］．中国小儿急救医学杂 志，2011，18（1）：53-55． ［8］曾建军，陈冬梅，王瑞泉，等．吸入一氧化氮与高频振荡通气治疗新生儿呼吸衰竭合并肺动脉高压的疗效观察［J］．中国小儿 急救医学，2010，6（17）：537-539． ［9］夏红萍，黄国英，孙波，等．雾化吸入一氧化氮供体治疗新生猪急性低氧性肺动脉高压［J］．中华急诊医学杂志，2006，15（2）： 117-120． ［10］诸冰雪，贾兵，陈张根，等．吸入一氧化氮治疗先天性心脏病术后肺动脉高压［J］．临床儿科杂志，2005，3（23）：146-151．［11］Omar HA，Gong F，Sun MY．Nebulized nitroglycerin in children with pulmonary hypertension in congenital heart disease［J］．West View Med J，1999，95（2）：74-75． ［12］张宁，徐永健，张珍祥，等．核因子кB对支气管哮喘大鼠淋巴细胞增殖和凋亡的调节作用及雷公藤甲素对其影响［J］．中国 中西医结合杂志，2004，13（3）：435-438． ［13］张骏，夏毓华．先天性膈疝动物模型制作及其肺部一氧化氮的改变［J］．临床儿科杂志，2001，19（4）：243-245． ［14］沈毅弘，高惠荣．一氧化氮的临床应用进展［J］．浙江医学情报，1996，18（1）：14-16． ［15］李鲁明．一氧化氮及合成酶在缺氧缺血性脑病中的探讨［J］．医药论坛杂志，2003，24（15）：22-23． ［16］刘翠青，马莉．一氧化氮吸入治疗新生儿胎粪吸入综合征的随机对照研究［J］．中华儿科杂志，2008，46（4）：243-245． ［17］夏耀方，刘翠青．一氧化氮吸入治疗对胎粪吸入综合征患儿氧合功能及气道炎症反应的影响［J］．中国小儿急救医学，2008， 15（3）：234-237． ［18］Schreiber MD，Gin-Mestan K，Marks JD，et al．Inhaled nitric oxide in premature infants with the respiratory distress syndrome［J］．J N Engl J Med，2003，349（22）：2099-2107． ［19］Barrington KJ，Finer NN．Ihaled nitric oxide for resp iratory failure in p reterm infants［J］．Cochrane Database Syst Rev，2007，18 （3）：CD000509． ［20］Geggel RL．Inhalation nitric oxide：A selective pulmonary hyperten-sion of the newborn［J］．J Pediatr，1993，123（1）：103-108． 收稿日期：2011-12-26修回日期：2012-03-14编辑：楼立理 免疫抑制剂的研究进展 徐凯，朱其明※（综述），冯建鹏（审校） （扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司，江苏泰州225321） 中图分类号：R979．5文献标识码：A文章编号：1006-2084（2012）14-2177-04 摘要：近年来，随着免疫学的不断发展，新型免疫抑制剂的不断问世推动了器官移植的蓬勃发展，一些高效低毒的新型免疫抑制剂得到了开发和应用。研究开发作用于新靶点的新型免疫抑制剂仍是今后努力的方向。为了全面地了解免疫抑制剂的研究进展，现对细胞因子抑制剂、DNA合成抑制剂、单克隆抗体类免疫抑制剂等的作用机制及临床应用进行综述。 关键词：免疫抑制剂；器官移植；作用机制；临床应用 Research Progress of the Immunosuppressive Drugs XU Kai，ZHU Qi-ming，FENG Jian-peng．（Yangtze River Pharmaceutical Group Jiangsu Haici Biological Pharmaceutical Co．，Ltd，Taizhou225321，China）Abstract：With the development of immunology in recent years，many new immunosuppressive drugs have been discovered，which has promoted the prosperity of organ transplant，and some new efficient immuno-suppressive drugs with low toxicity have been developed and applied．The goal of research of new immunosup-pressive drugs still focuses on researching for new targets．Here is to make a review of the action mechanisms and clinical applications of some immunosuppressive drugs，such as cytokine inhibitors，DNA synthesis inhib-itors and monoclonal antibody，etc．to get a good understanding of the research progress of the immunosup-pressive drugs． Key words：Immunosuppressive drugs；Organ transplantation；Action mechanism；Clinical application 免疫抑制剂是一类可抑制机体异常免疫反应的药物，其在临床上主要用于防止器官移植时的排斥反应及自身免疫性疾病的治疗。免疫抑制剂自20世纪70年代后发展起来的，到目前为止取得了很大进展。免疫抑制剂可通过影响机体免疫应答反应和免疫病理反应而抑制机体的免疫功能。不同的免