我国抗肿瘤新药力达霉素研发获重大进展

我国抗肿瘤新药力达霉素研发获重大进展经过我国医药科研人员近30年的不懈努力，具有完全自主知识产权的创新一类抗肿瘤新药——力达霉素的研发取得重大进展。

经过我国医药科研人员近30年的不懈努力,具有完全自主知识产权的创新一类抗肿瘤新药——力达霉素的研发取得重大进展。据介绍,这个新一代抗肿瘤药以其广谱高效、低毒副作用等显著优势,不仅将给众多肿瘤病人送去福音,还使中国站到了世界抗肿瘤药物研发的前沿。抗肿瘤药品行业将由此迎来“新革命”。

力达霉素是中国医学科学院生物技术研究所从土壤里筛选出的一个新的烯二炔类抗肿瘤抗生素,也是迄今为止所有报道的抗肿瘤活性最强的物质之一。力达霉素被纳入国家“863”项目后,一批国内顶尖的科研人员组成了“攻关”的强大阵容,研发团队以中国工程院院士甄永苏教授为组长,国家药审专家李电东教授、973专家委员会委员邵荣光博士进行基础研究,科学院院士饶子和教授进行分子结构研究,著名毒理学家李培忠教授进行毒理研究,工程院院士刘昌孝教授进行药代动力学研究,工程院院士孙燕教授负责临床研究。

公开报道显示,按克隆生存测定的50％抑制浓度进行比较,力达霉素对肿瘤细胞有强烈的杀伤作用,比阿霉素、甲氨碟呤、顺铂等强6-7个数量级。力达霉素抗肿瘤的活性强。检测放射性核素标记胸苷的掺入结果表明,力达霉素加入3-5分钟即显示抑制作用,而浓度高10000倍的阿霉素和丝裂霉素须30-60分钟才能显示抑制作用。

动物实验表明,力达霉素对小鼠移植性肿瘤,包括实体瘤和白血病

均有显著抑制作用。力达霉素单次静脉给药即可显示较强疗效,按等毒性剂量进行比较,力达霉素对小鼠结肠癌26的抑制率明显高于阿霉素与丝裂霉素;力达霉素对移植于裸鼠的人体肝癌、结肠癌均有显著疗效。

除了表现出广谱、高效抑制肿瘤的作用,力达霉素还表现出优越的低毒性、低副作用特性。在临床前的试验中,实验动物没有产生诸如脱发、脏器毒性病变等其它抗肿瘤药物常见的不良反应,对各系统无影响。在临床治疗剂量下,患者毒副反应低且易于控制,有较高安全性。因此将大大降低肿瘤患者的治疗痛苦,提高患者的生存质量。

力达霉素于2000年进入产业化开发;2003年进入一期临床研究,并得到了和实验室一致的效果,同时完成了中试试验,取得了由国家相关部门颁布的生产标准;2006年获得二期、三期临床试验批文。

数据显示,我国现有肿瘤患者约800万人以上。而中国抗癌协会最新发布的数据显示,我国每年新发肿瘤病人约250万,因癌症死亡人数为140万。

而临床上所使用的药品都存在着疗效不高、毒副作用大等特点。在国际上,近年来也没有更好的抗肿瘤新药问世,所有得了癌症的病人都在痛苦中接受治疗,在痛苦中离开人世研制高效、适应性强、低毒性的抗肿瘤药,是近年国际医药科研攻关的一个重要目标。

专家介绍说,力达霉素在兼具上述优势的同时,还具有很大的深度开发潜力,它既可以独立开发成一个创新一类新药,又可以作为单克隆抗体导向治疗药物的“弹头”,开发出系列国家一类抗肿瘤新药,

从而推动我国生物技术研究及产业化迈入世界先进行列。

据介绍,目前,力达霉素II期临床研究正在进行中。一旦完成进入III期临床,就预示着离上市不远了。有专家称,力达霉素一旦产业化,将对传统抗肿瘤药产生巨大冲击,抗肿瘤药品行业将迎来一场“新

革命”。

力达霉素临床研究最新进展

力达霉素Ⅰ期临床研究已于2006年8月份完成，共入组27人，其中完成临床试验25人。最大用药剂量为170ūg/㎡，最大耐受剂量（MTD）为130ūg/㎡，II期临床推荐剂量为80ūg/㎡。在最大耐受剂量下，受试者副反应发生率很低，发生程度很轻。试验证明力达霉素安全性较好。25例受试者均为晚期癌症患者，并且是经过目前临床治疗肿瘤的主要方法治疗无效后，才能参加力达霉素的I 期临床试验，即使这样，25例中有19例患者病情稳定。

2006年9月，在获得国家食品药品管理局批准后，力达霉素进行Ⅱ、Ⅲ期的“药物临床试验批件”（批件号：2006L03713）。

力达霉素Ⅱ期临床的2A期已做完，2A期临床试验的主要目的在于进一步确认Ⅰ期临床的实验观察结果，并在Ⅰ期临床所试验观察得到的安全用药范围内确定给药量及给药途径，同时对疗效进行观察。2A期也叫做预试验期。

2A期共有48例患者入组，经过半年的临床试验观察，2A期已顺利完成，达到了既定目标，确定了给药方式及有效给药量，为全面展开Ⅱ期临床提供了科学的、安全的、有效的依据。

I期和Ⅱ期的2A期试验证明了研究室研究时的结果，进一步确认了力达霉素副作用很小，并且作用十分迅速有效。

Ⅱ期临床将以联合用药方式进行，在全国肿瘤内科具有带头作用的九家医院展开，实验前的各项准备工作都已就绪，将在5月中下旬全面展开。

在癌症治疗研究中，最大的障碍在于癌细胞会分泌出一种酶，这种酶会附着在癌肿瘤的表面形成一层膜，阻碍药物进入肿瘤内部杀死癌细胞。在最近一年对力达霉素的毒理所做的更深入研究中，发现力达霉素对这种酶有很强的趋向性、亲和力和突破性。针对力达霉素的这一特点，临床试验组组长孙燕院士认为，在做联合用药试验的同时，应该把胰腺癌做为一个主攻方向；胰腺癌之所以无药可治，就是因为其他药物对这层酶束手无策，而力达霉素正好可以破解这一难题。如果在临床上能观察到和实验室一样的结果，那么力达霉素将会以胰腺癌为突破口，成为一个世界级的抗肿瘤新药。这一工作现已开始，临床试验医院的各项准备工作已完成，正在征集和筛选患者，相信不日将会有令大家惊喜的结果。

抗肿瘤抗生素的生产状况及市场分析（二）

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健康网讯：

2.2 表阿霉素（epirubicin）与吡喃阿霉素

表阿霉素由意大利Farmitalia Carlo Erba公司开发，1984年12月首次在意大利上市，1998年在中国上市，2004年列入我国医保目录乙类品种。它是阿霉素的换代产品，骨髓和心脏毒性均比阿霉素低，多用于局部化疗。适应症包括乳腺癌、胃癌、何杰金氏淋巴瘤、肺癌和卵巢癌，主要治疗乳腺癌。

2.2.1 表阿霉素的全球市场状况

统计显示，2002年在抗肿瘤药物销售额排名中，表阿霉素排名第二，是最主要的抗肿瘤品种之一。表阿霉素原由法玛西亚生产和销售，1999年在美国获得批准，2000年上市，比欧洲晚十几年。2003年辉瑞收购法玛西亚后该产品归辉瑞所有。辉瑞的2003～2005年的全球销售额分别为2.16、3.44和3.67亿美元。法玛西亚的冻干粉针剂于1999年4月30日在中国获得药品行政保护，已于2006年10月30日期限届满。

2.2.2 表阿霉素的国内市场状况

随着肿瘤市场的扩大，表阿霉素增长势头较好。2004年到2005年末，其销售趋势变化缓慢。由于第十八次药价调整涉及到表阿霉素，2006年初其销售波动较大。

市场销售的表阿霉素均为粉针剂，有10mg和50mg两种规格，而以10mg表阿霉素粉针剂为主（见表3），近期50mg表阿霉素的市场份额略有上升。

表3、近年表阿霉素不同规格销售情况（％）——————————————————————

2005年 2006年上半年

规格数量份额金额份额数量份额金额份额

（％）（％）（％）（％）——————————————————————

10mg 99.1 94.8 99.3 96

50mg 0.9 5.2 0.7 ——————————————————————

医院使用的表阿霉素进口产品由法玛西亚进口或由合资企业分装。2005年供应商有8家，前3家为法玛西亚普强（苏州）（44.83％），浙江海正（42.14％），瑞典法玛西亚普强（3.83％），他们已占有92.16％的份额，海正发展势头最好，呈几何上升。

此外，无锡辉瑞也获得注射用盐酸表阿霉素的生产批文（商品名为法玛新）。目前国内只有海正获得表阿霉素原料药和制剂的生产批文，商品名为艾达生。该品在2005年占据41.75％的市场份额，比2004年略有升高。由于国内产品价格低，2006年上半年艾达生的市场份额又有所提升，销售数量和金额均居首位。（见表4）

表4、表阿霉素生产企业市场销售情况————————————————————————

2005年

金额份数量份

生产企业额（％）额（％）

浙江海正药业股份有限公司 41.8 51.7

法玛西亚普强（苏州）制药有限公司 45.7 37.8

瑞典法玛西亚普强公司 5.1 3.9

辽宁大连辉瑞制药有限公司——

UPJOHN COMPANY（US） 3.3 2.8 ————————————————————————

2006年上半年

金额份数量份

生产企业额（％）额（％）

浙江海正药业股份有限公司 43.2 52.8

法玛西亚普强（苏州）制药有限公司 43 36.7

瑞典法玛西亚普强公司 10.8 8.7

辽宁大连辉瑞制药有限公司 2.4 1.3

UPJOHN COMPANY（US） 0.7 0.6 ————————————————————————

表阿霉素的销售以大中型城市为主，其中上海占据27％的份额，名列销售城市首位，北京与天津次之，分别占据13.7％和11.2％的份额。

2.2.3 吡喃阿霉素

吡喃阿霉素为半合成抗生素，较阿霉素与柔红霉素等第一代蒽环类具有疗效显著和心脏毒性较小的优越性，适合于儿童恶性肿瘤的长期联合化疗。1979年由日本微生物化学研究所梅泽滨夫教授等人研制开发成功，获日本化合物专利。1993年我国从日本美露香株式会社正式引进，进行生产、销售，2003年5月批准深圳万乐生产10mg和20mg的粉针剂，目前为深圳万乐的独家品种。

吡喃阿霉素医院使用情况：目前只有深圳万乐供应，使用量逐年上升，2002～2005年增长较快。2005年表阿与吡喃阿霉素在我国抗肿瘤药医院用药金额中都排在前7位。2004年其销售呈直线上升，而在2005年与2006年上半年销售情况波动较大，总体销售曲线仍呈上升之势。2006年第二季度增长幅度与上年同期相比变化不大，销售数量与金额的曲线基本吻合，可见降价对其影响不明显（见表5）。

表5、近年不同规格吡喃阿霉素市场份额（％）

——————————————————————

2005年 2006年上半年

规格数量份额金额份额数量份额金额份额

（％）（％）（％）（％）——————————————————————

10mg 92 86.7 92.6 87.7

50mg 8 13.3 7.4 12.3 ——————————————————————

国内上市的吡喃阿霉素为10mg和20mg注射粉针剂，前者因先上市而占据优势（见表5）。此药的城市销售格局较为分散，但仍以北京、上海、广州、天津等大城市为主要销售市场，市场份额均大于10％。天津名列第一，占14.93％。

2.3柔红霉素（daunarubicin）

柔红霉素是蒽环类抗生素中一种重要的抗肿瘤药物。柔红霉素主要用于治疗急性白血病，是急性淋巴细胞白血病和急性粒细胞性白血病的首选药物。对肿瘤类疾病如淋巴肉瘤、神经母细胞瘤等治疗效果明显，还可与其他药物联合使用。

2.3.1柔红霉素的全球市场状况

柔红霉素2004～2006年的市场分额总体变化不大。由于柔红霉素还可作为阿霉素和表阿霉素化学合成的原料，其国际市场价格较高，每公斤约27000美元。Diatos公司从Gilead Sciences公司获得Daunoxome（I）的全球开发特许权及销售权，（I）是一种已上市的柔红霉素脂质体，可改善柔红霉素的药代

动力学特性，持续释放柔红霉素，达到增加药物剂量而不增加不良反应的目的。（I）被批准用于治疗与ADIS相关的卡波氏肉瘤，已由Diatos公司在20多个国家上市。

2.3.2 柔红霉素的国内市场状况

目前国内的生产能力还不足以满足市场需要，且发酵生产水平低，成本高。清华大学国际技术转移中心的发酵生产技术及其工艺在国内外均处于领先水平。

主要生产企业为浙江海正、意大利法玛西亚普强、德国法玛西亚普强。

3、多肽及蛋白质类

3.1 放线菌素D（Dactinomycin）

放线菌素D是1957年上海药物所从广西桂林土壤中分离出的Str.parvul-lus培养液中提取的一种多肽类抗生素，被定名为更生霉素，两者理化性质完全相同。主要用于治疗恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌，对恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白血病也有一定疗效。

1972年，华北制药抗生素研究所徐国强等在国内首先试制成功更生霉素，当年生产数十万支。主要生产企业有海正、上海中科和上海新亚。

2006年下半年，有关部门对北京、天津等12个城市的42家三甲医院临床用药进行了深入调查，发现医院常用廉价药品短缺数量高达342种，多为中国药典收载的廉价高效的常用药，但大多数已经在市场上消失了，放线菌素D是其中之一。由于价格低廉厂家不愿生产，像放线菌素D等一些便宜的重要药品正陆续淡出医院。近年来放线菌素D在抗肿瘤市场分额有所下降也与上述因素有关。不过据了解，今后上海市有关部门将采取措施，积极组织生产、采购，放

线菌素D有望重返临床。

3.2 博莱霉素（bleomycin）

博莱霉素由轮枝链霉菌（Streptomyces verticillus）分离而得。国产平阳霉素与博莱的组分比例明显不同，对艾氏腹水瘤、肉癌180等有良好的体内活性。

3.2.1 博莱霉素的市场状况

1971年，华药中心试验室与医科院抗生素研究所、河北制药协作，首先试制成功抗肿瘤的争光霉素（又名博莱霉素），1972年投产，并获1978年全国科学大会奖。1985年，石家庄制药生产的平阳霉素等十几种新产品，填补了国内空白，这些医药产品除满足国内市场外，还远销21个国家和地区。

2005年博莱在样本医院的使用金额为560万元，平阳约430万元。哈尔滨博莱制药生产注射用盐酸平阳霉素（博莱平阳）（8mg／瓶）。

3.2.2 新药：博安霉素

博安霉素为我国首创的抗肿瘤抗生素一类新药，是结构经改造后成功典范之一。博安霉素原称争光霉素A6，属于平阳和博莱的更新换代产品，是新一代低毒高效的化疗产品。目前已经通过了国家药监局新药审评中心及专家评审并取得一类新药证书。2004年，SFDA批准了天津太河生产原料药和注射剂（8.73mg）；2006年，辽源迪康获准生产博安原料药和8.73mg规格的注射剂。

若博安上市能替代博莱和平阳，则有近1000万元的市场。而要扩大市场除了宣传博安的临床疗效外，重要因素还有它的价格定位问题。

4、烯二炔类抗生素

4.1 概况

烯二炔类抗生素是活性最强的抗肿瘤药物之一，具有独特的分子结构、新颖的作用机制和强烈的生物活性。目前主要有calicheamicins（CLM）、esperamicin（EPM）、dynemicin（DNM）、新制癌菌素（neocarzinostatin）、kedarcin和力达霉素等。

单抗药物的问题之一是其在体内实际到达肿瘤细胞的药物量有限。为取得良好效果，单抗药物需要高效化，即研究高效“弹头”药物。烯二炔类抗生素对肿瘤细胞有很强的杀伤作用，将其作为新型抗癌药物的高效“弹头”很有发展潜力。第一个高效“弹头”药物是CLM，对癌细胞的杀伤作用很强，它与单抗连接后，对移植于裸鼠的人乳腺癌、骨髓瘤等有显著疗效。Mylotarg——CLM 与抗CD33单抗的偶联物，是第一个被FDA批准用于肿瘤治疗的单抗导向药物，主要治疗老年人的复发性急性髓细胞白血病。

4.2 力达霉素（lidamycin）

4.2.1 力达霉素概况

力达霉素（原名为C-1027）由医科院医药生物技术研究所甄永苏院士利用自己建立的“精原细胞法”从大量的土壤样本中筛选大量发酵液发现的高活性大分子类抗肿瘤药物。产生菌Streptom-yces globisporus C-1027是从我国湖北省潜江县的土壤中分离得到的。力达抗癌活性强，对肝癌、肺癌有显著疗效。

力达霉素有以下特点：①对肿瘤细胞有极强烈的杀伤作用，比阿霉索、甲氨蝶呤等作用强6～7个数量级；②具有抑制血管生成及抗肿瘤转移作用，在仅相当于阿霉素与丝裂霉素C1/10000的浓度即可快速地抑制肝癌细胞内的DNA 合成；③对肿瘤细胞的作用时间快，比阿霉素和丝裂霉素的作用时间要快10

倍；④可诱导肿瘤细胞凋亡，有效浓度比三尖衫酯碱要低数千倍，I期临床结束表明力达霉素的毒副作用微乎其微。

力达霉素对肿瘤细胞强大的杀伤力使之有望成为抗癌的重要化疗手段。但其生物合成是一个相当复杂的过程，对生物合成途径的阐明将有利于提高力达霉素的产量，并使得对其结构改造变得简便易行。随着研究的不断深入，力达霉素在肿瘤的化疗方面将会显示巨大作用。

4.2.2 力达霉素的市场状况

力达霉素是国家创新一类新药，也是已报道的活性最强的大分子蛋白类抗肿瘤抗生素之一，本品临床前的研究很早就纳入863等国家多项重点研究计划并获得多项资助，荣获国家“十五”重大科技专项“创新药物和中药现代化”项目。目前其I期临床已经结束，而且效果非常显著，Ⅱ、Ⅲ期临床也即将结束。

力达霉素是由苏州盛康达独家出资开发的具有自主知识产权的抗肿瘤抗生素，获得了国家技术专利保护（保护期为20年），并且拥有菌种专利保护。盛康达突破现有化疗药物伤害人体正常细胞、副作用强烈、易产生耐药性、疗效不好等缺陷，使其治疗效果更显著且毒副反应远低于同类药物，成功实施了力达霉素的产业化。其生产的力达霉素科技含量高，科技水平处于国内领先地位。（全国医药商情）

曝光重庆啤酒的神秘推手

重庆啤酒疫苗一事闹得满城风雨，公司股价复牌之后连续跌停，大成基金重仓其中损失惨重，而自从揭盲数据公布以来，上市公司除了发布公告，一直保持缄默。就在此时，一个神秘人物浮出水面，而据记者调查了解，这个被认为是重庆啤酒的幕后推手的就是成都本地人马仁辉。不过对于跌停前逃跑的17亿资金与其相关的报道，他断然否定。

布局者马仁辉把大成基金拉下水？

媒体报道称，此次重庆啤酒事件，背后是极其复杂的利益关系。而马仁辉正是把大成基金拉下水的核心人物。事实上，大成基金及其诸多机构只是比普通投资人略多知晓一些公司基本面情况。而值得注意的是，停牌前连续两日逆市大涨，资金出逃近17亿元，这才是最核心的利益关联方。大成基金充其量只属于利益关系的最外层，直到重庆啤酒与大成基金完全翻脸，不理会停牌要求时才幡然醒悟。在这个套中套里，大成基金的研究员吕猛和兴业证券医药分析师王晞只是前台两个懵懂唱戏的人--只是他们自以为是看懂了内情的人。

这个故事里，不能缺少的一个人叫马仁辉。此人曾在停牌前的高位，在网络广为发送一篇长达41604个字的重碑专题报告《重庆啤酒：从神话到现实的跟踪与思考》，极为夸张地放大地称之为"空前绝后的投资品种

"。并且，据多家基金公司高层人士向报料称，马仁辉曾多次以讲课为名到基金公司鼓吹"买入重啤"。一家基金公司的人士说："王晞肯定是被马仁辉拉下水的人。"媒体称，马仁辉直接与那逃跑的17亿资金相关。

牛人马仁辉曾看高重庆啤酒至1000元

马仁辉之所以被资本市场了解，正是因为重庆啤酒。太和投资投资总监王亮称，马仁辉是最早发现重庆啤酒的人之一。根据记者的调查，2 008年5月10日，马仁辉曾经在网络上发布了一份关于重庆啤酒的跟踪分析，在此份长达43页的报告中，马仁辉从风险、机构博弈、潜在的收益分析等多个方面对重庆啤酒进行了解析，并举出了美国生物制药企业安进公司，从1984年到2005年期间股价上涨超过1000倍的例子来表明，重庆啤酒未来可能存在巨大上涨空间，在这份研究报告中，马仁辉表示："重庆啤酒投资的疫苗如果成功，这本身就是中外医学史上的一个神话，那重庆啤酒一样能够成为中国证券投资市场上的一个投资神话，在乙肝方面有效的临床数据只是这个神话的一个开始。"彼时，重庆啤酒股价仅25元。而在2011年，马仁辉再次推出大手笔的研究报告《重庆啤酒：从神话到现实的跟踪与思考》，在这份洋洋洒洒56页的文件中，马仁辉表示，鉴于乙肝疫苗在二期临床过程中多家医院、多批次得出的优异临床数据，远超目前所有乙肝治疗药物的疗效，乙肝疫苗正从神话走向现实。"2011年是确认疗效的关键时间，预计重庆啤酒一年内的股价将超越150元，在新药上市后股价将超过500元，不排除未来股价上1000元的可能性。"马仁辉写道。就在11月25日重庆啤酒停牌后，马仁辉在其博客中写道，随着2011年11月27日召开揭盲工作会议结束，一个在中国资本市场流传了

十多年的神话即将翻开底牌，从文字间可以看出，马仁辉对重庆啤酒依然信心满满。但是，颇为奇怪的是，太和投资投资总监王亮在昨日微博中表示："前几个周参加一个会，遇到了马仁辉，这个哥们比较牛，名片上就写一个自己的名字和电话、MSN。当我问到怎么看重庆啤酒的时候，他说这个位置已经不再推荐，要注意风险，因为他们已经赚很多了。"

成都人马仁辉否认与机构有联系

这个马仁辉到底是什么人，能有这么大的能量？记者发现，其报告上公布的手机号码居然来自四川成都，难道这位神秘人士是成都人？从其个人博客资料来看，他出生于1964年6月，曾经在四川省阿坝州黑水县长期生活和工作过，网名"黑水白山"。在其他一些相关线索中，几乎很难发现其具体的工作单位，只是称他是职业投资人。在2008年的那份文件中，马仁辉留下的办公电话是一个杭州的电话号码，但是在2011年的报告中，这一号码已经不在文件上了。记者虽然多方打听，对于马仁辉的背景依然很模糊，但是可以看到，马仁辉似乎与资本市场的各位大佬关系密切，东方港湾投资管理有限责任公司总经理但斌以及从容投资业务合伙人、基金经理姜广策都在其博客上转载过马仁辉关于市场的观点。经过反复联系，马仁辉接受了记者短暂的电话采访，在电话中，马仁辉表示自己很多时间都是呆在成都，而他认为自己对重庆啤酒的分析都是本着对事实和客观的态度，其中的逻辑是能够经受推敲的。他对记者表示，自己并没有和机构有过什么联系，"清者自清，那篇报道出来之后，有朋友开玩笑说老马你现在原来这么有实力，能调动17亿的资金，让我实在是无语了。"马仁辉告诉记者，重庆啤酒已经成为了过去时，现在也

没啥好说的了。