药物化学--问答题

三、问答题：

1、何谓前药原理？前药原理能改善药物的哪些性质？举例说明

答：前药(pro drug)原理系指用化学方法将有活性的原药转变成无活性衍生物,在体内经酶促或非酶促反应释放出原药而发挥疗效。

改善药物吸收，增加稳定性，增加水脂溶性，提高药物的作用选择性，延长药物作用时间，清除不良味觉，配伍增效等。

普罗加比（Pargabide）作为前药的意义。普罗加比在体内转化成

氨基丁酰胺，成GABA

（氨基丁酸）受体的激动剂，对癫痫、痉挛状态和运动失调有良好的治疗效果。由于

氨基丁酰胺的极性太大，直接作为药物使用，因不能透过血脑屏障进入中枢，即不能达到作用部位，起到药物的作用。为此作成希夫碱前药，使极性减小，可以进入血脑屏障。

2、吩噻嗪类药物的构象关系。

（1）吩噻嗪环2位引入吸电子基团，使作用增强。

（2）2位引入吸电子基团，例如氯丙嗪2位有氯原子取代，使分子有不对称性，10位侧链向含氯原子的苯环方向倾斜是这类抗精神

药的重要结构特征。

（3）吩酚噻嗪母核上10位氮原子与侧链碱性氨基之间相隔3个碳原子时，抗精神病作用强，间隔2个碳原子，例如异丙嗪缺乏抗精神病活性。

（4）侧链末端的碱性基团，可为脂肪叔氨基，也可为哌啶基或哌嗪基。以哌嗪侧链作用最强。

3、举例说明如何对青霉素的结构进行改造，得到耐酸．耐酶和抗菌谱广的半合成抗生素，并说明设计思路。

第一类是耐酸青霉素，研究中发现PenicillinV的6位侧链的酰胺基上是苯氧甲基（C6H5OCH2-），苯氧甲基是吸电子基团，可降低羰基氧原子的电子云密度，阻止了羰基电子向b-内酰胺环的转移，所以对酸稳定。根据此原理在6位侧链酰胺基α-位引入吸电子基团，设计合成了耐酸青霉素，如：非奈西林。（结构见下表）

第二类是耐酶青霉素。青霉素产生耐药性的原因之一是细菌（主要是革兰阳性菌）产生的b-内酰胺酶使青霉素发生分解而失效。发现三苯甲基青霉素具较大的空间位阻，可以阻止药物与酶的活性中心作用，从而保护了分子中的b -内酰胺环。根据这种空间位阻的设想，合成侧链上有较大的取代基的青霉素衍生物，如甲氧西林对青霉素酶稳定。另外在6a-位引入甲氧基或甲酰胺基，对b-内酰胺酶的进攻形成位阻可增加b-内酰胺环的稳定性而得到耐酶抗生素，如替莫西林。

R 药物特性R 药物特性

青霉素V 耐酸非奈西林耐酸

三苯甲基

耐酶甲氧西林耐酶

青霉素

氨苄西林广谱

第三类是广谱青霉素，在青霉素的侧链导入α-氨基，得到氨苄西林，由于α-氨基的引入改变了分子的极性，使药物容易透过细菌细胞膜，故扩大了抗菌谱，对革兰氏阳性、阴性菌都有强效。用羧基和磺酸基代替氨基，如羧苄西林，磺苄西林进一步扩大了抗菌谱。说明在酰基a－位上引入极性亲水性基团－NH2、－COOH、－SO3H等基团，能增强对青霉素结合蛋白的亲和力，所以可扩大抗菌谱。

4.喹诺酮类药物的构效关系：

1、N-1位若为脂肪烃基取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。N-1位若为脂环烃取代时，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。N-1由烃基，环烃基取代活性增加，其中以乙基、氟乙基、环丙基取代最佳，若为苯取代时其抗菌活性与乙基相似，但抗革兰氏阳性菌活性较强。

2、8位上的取代基可以为H、Cl、NO2、NH2、F，其中以氟为最佳，若为甲基、乙基、甲氧基和乙氧基时，其对活性贡献的顺序为甲基>H>甲氧基>乙基>乙氧基。在1位和8位间成环状化合物时，产生光学异构体，以（S）异构体作用最强。

3、2位上引入取代基后活性减弱或消失.

4、3位羧基和4位酮基为此类药物与DNA回旋酶结合产生药效必不可缺少的部分，将酮基被硫酮基或亚胺基取代及3位羧基被其它含有酸性基团替代时，活性均消失。

5、在5位取代基中，以氨基取代最佳。其它基团活性均减少。

6、6位对活性的贡献顺序为F>Cl>CN≥NH2≥H,6位氟的引入可使其与DAN 回旋酶的结合力增加2~17倍，对细菌细胞壁的穿透性增加1~70倍。

7、在7位上引入各种取代基均使活性增加，特别是哌嗪基可使喹诺酮类抗菌谱扩大，其次为二甲胺基、甲基及卤素。

5．试解释吩噻嗪环上取代基的位置和种类与它们的抗精神病活性及强度的关系。

答：2位取代能增强活性，1、3、4位取代则活性降低。2位取代基的抗精神病活性的顺序是。吩噻嗪母核与侧链上碱性氨基之间相隔三个碳原子是基本结构特征，侧链末端的碱性基团常为叔胺，如二甲氨基，或环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强。

6、磺胺类药物抗菌机制？为什么和TMP配伍增效？与普鲁卡因合用为什么会产生减效？

答：磺胺类药物作为抗代谢物替代对氨基苯甲酸参与细菌的四氢叶酸的合成，磺胺类药物在结构和电性与针氮其苯甲酸相似如果改变其相似则抗菌活性降低，反之保持其相似性则保持抗菌活性。

磺胺作用机理为磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）

产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统PABA利用，PABA是叶酸的组成部分，叶酸为微生物生长中必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。PABA在二氢叶酸合成酶的催化下，与二氢蝶啶焦磷酸酯及谷氨酸或二氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸合成二氢叶酸。再在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸，为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。由于磺胺类药物和PABA这种类似性，使得在二氢叶酸的生物合成中，磺胺类药物可以取代PABA位置，生成无功能的化合物，妨碍了二氢叶酸的生物合成。二氢叶酸经二氢叶酸还原酶作用还原为四氢叶酸，后者进一步合成辅酶F。辅酶F为DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一个碳单位。人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取四氢叶酸，因此，磺胺类药物不影响正常叶酸代谢，而微生物靠自身合成四氢叶酸，一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续，因此微生物对磺胺类药物都敏感。甲氧苄啶使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断，从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍。普鲁卡因是局部麻醉药，临床上，常用于局部麻醉、封闭疗法和其他用途。但是普鲁卡因忌与磺胺类药物合用。因为普鲁卡因被吸收后，要经过肝脏内，被微粒体酶内假性胆碱酯酶催化水解生成对氨苯甲酸，对氨苯甲酸与磺胺起拮抗作用，使药效降低。

一．简答题（6*5分）

1、药物化学的研究内容有哪些？

①发明新药

②合成化学药物

③阐明理化性质

④研究药物分子与细胞间相互作用规律

2、药物按照给药途径分为哪几类？按照来源分为哪几类？按照用途分为哪几类？

给药途径：口服给药、注射给药、皮肤或粘膜部位给药

来源：天然药物（中药）、化学药物（提取物、合成药、抗生素）、生物药物（干扰素等）

用途：预防药（疫苗、干扰素）、诊断药（血管造影剂、试剂盒）、治疗药、保健药

3、简述药物的命名方法？药物的化学命名能否把英文化学名直译过来？为

什么？

药物的命名分为通用名、商品名和化学名。

其中化学命名方法：1、以母体名称作为主体名2、用介词连缀上取代基或官能团的名称3、按规定的顺序注出取代基或官能团的位次-次序法则。

不能将英文化学名直译过来，因为英文命名法的取代基或官能团的位次-次序法则与中文命名法不相同。

4、利用前药原理对药物进行结构修饰，可以改变药物的哪些性质？

5、简述现代新药开发方法与研究的内容？

6、合理药物设计是指什么？

7、简述新药研究与开发过程？

设计研究→临床前研究→临床实验→上市后研究→生产销售

8、简述药物在人体内的作用过程？

药物进入人体→药物释放→吸收、分布、代谢、排泄→药物-受体相互作用9、阐述药物与受体的相互作用？

药物分子产生药效必须满足两个要求：到达体内受体；与受体部位发生特定的的相互作用。药物受体的相互作用：药物的亲和力和内在活性、药物作用的靶

10、药物的亲脂性和脂水分配系数与药物活性有什么关系？

11、口服给药的药物对剂型有哪些要求？药物立体因素对药理活性的影响有哪些？

口服剂型设计的一般要求：

①在胃肠道内吸收良好。良好的崩解、分散、溶出性能以及吸收是发挥疗效

的重要保证；

②避免胃肠道的刺激作用；

③克服首过效应；

④具有良好的外部特征：如芳香气味、可口的味觉、适宜的大小及给药方法；

⑤适于特殊用药人群，如老人与儿童常有吞咽困难，应采用液体剂型或易于

吞咽的小体积剂型。

立体因素对药理活性的影响（The effect on pharmalogic activity of Stereochemistry）包括药动相和药效相两个方面。立体因素对药效相的影响分为：光学异构(Optical Isomerism)对药理活性的影响、几何异构(Geometric Isomerism)对药理活性的影响、构象异构(Conformational Isomerism)对药理活性的影响

12、简述Hansch分析方法？

Hansch 分析基本操作步骤

①确定先导化合物，改变其化学结构的某一基团或某一部分X。设计不同性质的X并合成这些化合物。

②定量测定和评价这些化合物的体内或体外活性BE。

③测定、计算或查出这些化合物或X的理化参数，例如疏水参数(lg P)、电

性参数(σ)和立体参数(Es)。

④用回归分析建立Hansch方程。BE= k1lgp+k2σ+k3Es+k4

⑤方程的可信性需统计学检测。

⑥从获得的初步方程，预测和设计下一批化合物。

13、计算机辅助药物设计中，常用的三维研究方法有哪些？简述其概况？

14、什么是药物代谢？简述药物在人体内代谢方式？

药物在体内酶的作用下发生生物转化反应，由非极性分子转变为利于排出体外的极性分子,又称药物的转化（transformation）或生物转化（biotransformation）。药物代谢包括：

Ⅰ相生物转化：

包括氧化、还原、水解等以官能团转化为主的反应。

Ⅱ相生物转化（也称轭合反应）：

药物或药物Ⅰ相生物转化产物与体内内源性物质（葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽、乙酰基）结合的反应。

15、了解药物代谢过程在药物研究中的作用？

①指导合理设计研究新药分子

?利用药物代谢知识设计更为有效的药物

?利用药物代谢知识进行先导化合物的优化

②指导合理设计药物剂型和合理使用临床药物

?指导设计适当的药物剂型

?提高生物利用度

?解释药物的作用机理

③寻找和发现新药

16、什么是药物分子设计？

是指在新药研究开发的设计阶段，根据药物体内过程，利用分子生物学、细胞生物学、免疫学、遗传学、生物化学、药物化学、结构化学、生物药剂学、药动学、药理学及计算机的理论、技术与方法，设计理想的药物与药物制剂的过程。

17、怎样进行药物的“虚拟筛选”？

用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。这些滤片包括类药性(drug like)，药代动力学性质，毒性，知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。

18、什么是反义寡核苷酸？反义寡核苷酸有哪些药用？

反义寡核苷酸指基于DNA或mRNA的结构，根据核酸之间碱基互补原理，设计能与DNA或者mRNA发生特异性结合的互补链，分别阻断核酸的转录和翻译功能，从而阻断与病理过程有关的核酸或蛋白质（酶或受体）的生物合成。

19、发现先导化学物的方法有哪些？

天然生物活性物质、以生物化学为基础发现先导物、基于临床副作用观察产生先导物、基于生物转化发现先导物、药物合成的中间体作为先导物、组合化学的方法产生先导物、基于生物大分子结构和作用机理设计先导物、反义核苷酸、

幸运及筛选发现的先导物

20、简述先导化合物的优化方法？

基于内源性配体分子的药物设计、过渡态类似物、肽模拟物、生物电子等排置换、类似物变换、药物合成的中间体、基于代谢转化。

21、镇痛药按结构和来源可分为哪几类？

按结构分类：哌啶类、苯基丙胺类、吗啡喃类

、苯吗喃类、氨基四氢萘类、环己烷衍生物

按来源分类：天然镇痛药、合成镇痛药、阿片受体拮抗剂和拮抗性镇痛药、高效μ激动剂、内源性阿片样肽类

22、写出拟肾上腺素药的基本结构,简述其构效关系？

①天然或合成药物均以R 构型为活性体 ②β-苯乙胺的结构骨架碳

链增长或缩短均使作用降低

23、简要阐明巴比妥类药物的构效关系，影响巴比妥类药物作用强弱、快慢和时间长短的因素？

①作用的强弱和快慢与解离度、脂水分配系数有关；

②作用时间的长短与5，5-取代基的代谢难易有关；

③代谢方式主要为5位取代基的氧化，氧化的难易决定作用时间的长短。

24、吗啡的结构改造主要在哪些部位进行？分别得到哪些代表药物和对药理作用产生什么效果？（举3例以上说明）

25、写出布洛芬的结构并指出该类药物的构效关系？

CH CHCH CH 3CH CH 3COOH

1）羧酸基应连接在一个具有平面结构的芳香核上，其间相距一个或一个以上的碳原子；

2）羧酸基的α位应引入一个甲基（或乙基）以限制羧酸基的自由旋转，使其构型适合与受体或有关酶结合，以增强其消炎镇痛作用；

3）由于α甲基的引入，从而产生了不对称中心，布洛芬的两个光学异构体活性不同，以S-（+）-构型的消炎作用较强；

4）芳环上的取代基以间位的F、Cl等吸电子基取代，抗炎作用较好。

5）另一个疏水性取代基Ar对于产生抗炎作用较为重要，Ar一般处于α-甲基乙酸基的对位，其结构类型多样，可以是烷基、芳环（苯基、杂环），也可以是环己基、烯丙氧基等。

26、局部麻醉剂普鲁卡因是怎样发现的？给我们什么启示？

27、吸入式麻醉剂有哪些特点？作用机理？

28、与肾上腺素相比，麻黄碱在结构上具有的两个特点是什么，在生理活性有什么作用？

29、经典H1受体拮抗剂的几种结构类型是相互联系的，试分析由乙二胺类到氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类的结构变化。

30、为什么说抗生素的发现是个划时代的成就？

31、天然青霉素G有哪些缺点？举例说明如何对青霉素的结构进行改造，得到半合成青霉素的结构改造方法？

32、试以抗疟药物的研究概况，阐述从天然药物进行结构改造得到新药途径与方法？