肝细胞癌靶向治疗研究进展
肝细胞癌靶向治疗研究进展
发表时间：2018-04-08T11:38:50.257Z 来源：《心理医生》2018年8期作者：苏智雄1 彭涛2 尚丽明2 叶新平2 朱广志2
[导读] 肝细胞癌的靶向治疗药物，包括抗血管生成剂，MET抑制剂，免疫调节剂等[1]。
（1广西医科大学第二附属医院普通外科广西南宁 530007）
（2广西医科大学第一附属医院肝胆外科广西南宁 530007）
【摘要】肝细胞癌的靶向治疗药物比较有价值的有索拉菲尼、瑞格非尼、乐伐替尼、克唑替尼、卡博替尼、尼鲁单抗及派姆单抗。其中派姆单抗首个不依据肿瘤来源，而是依据生物标志物进行选择的治疗药物。
【关键词】肝细胞癌；靶向治疗
【中图分类号】R735.7 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2018）08-0152-02
肝细胞癌的靶向治疗药物，包括抗血管生成剂，MET抑制剂，免疫调节剂等[1]。但大多数在Ⅱ期临床试验即夭折，能进入Ⅲ期临床试验的也大部分也因各种原因终止或结果阴性，只有少部分具有较好的疗效[2]。
1.索拉菲尼（Sorafenib），多激酶抑制剂，靶点VEGFRs， PDGFRs和Raf。2007年被美国FDA（U.S. Food and Draug Administration）批准治疗晚期肝癌[2]。
2.瑞格非尼（Regorafenib），多激酶抑制剂，靶点VEGFR1-3，PDGFR β， FGFR，TIE2，具有广谱的抗肿瘤活性。III期临床试验，入组索拉菲尼耐药HCC患者，中位总生存率（OS，overall survival）为10.6个月（瑞格非尼组）与7.8个月（安慰剂组）组[3]。2017年4月
FDA批准用瑞格非尼于HCC的二线治疗[4]。
3.乐伐替尼（Lenvatinib），多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶点VEGFR1-3，PDGFRα和FGFR1-4。Ⅲ期临床试验，入组不可切除肝癌，分乐伐替尼组与索拉非尼组，观察OS，结果阳性，但未发表[2]。
4.克唑替尼（Tivantinib），c-Met受体酪氨酸激酶抑制剂。克唑替尼治疗索拉菲尼耐药或不耐受HCC患者II期临床试验，克唑替尼治疗组表现出较好疗效[5]。III期临床试验正在进行，评估MET高表达患者应用克唑替尼的OS和疾病无进展期[6]。
5.卡博替尼（Cabozantinib），酪氨酸激酶抑制剂受体，靶点VEGFR和MET。III期临床试验，入组索拉非尼耐药或不耐受HCC，分卡博替尼组和安慰剂组，观察OS，2017年10月16日结果公布，卡博替尼可延长HCC患者OS[2]。
6.尼鲁单抗（Nivolumab）是第一个针对人PD-1的单克隆lgG4抗体，在HCC的I/II期试验中，包括20%的客观反应率（包括完全缓解2例），疾病控制率为67%[7]。另一项大样本的临床试验显示结果：OS为28.6个月（未经索拉非尼治疗的患者）和15个月（经索拉非尼治疗的患者），由于I/II期临床试验的结果表现出色，2017年9月FDA批准尼鲁单抗用于二线治疗肝癌[2]。
7.派姆单抗（Pembrolizumab）是阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2相互作用的人源化单克隆抗体。2017年5月美国FDA 批准派姆单抗用于治疗携带MSI-H或dMMR基因的成人和儿童不可切除或出现转移的实体瘤患者[8]。派姆单抗针对HCC的II期临床研究已完成，III期临床试验正在进行[9]。
在2016年以前，肝癌的靶向治疗药物只有索拉菲尼一个。但2017年4月份开始，FDA爆发式批准3个新的靶向药物（瑞格非尼、尼鲁单抗和派姆单抗）用于HCC的一线和二线治疗。派姆单抗用于治疗携带MSI-H或dMMR的实体瘤患者，是首个不依据肿瘤来源，而是依据生物标志物进行选择的治疗药物，HCC基因检测有了目标基因。相信不远的将来，将会有更多适用于HCC的靶向药物出现。
【参考文献】
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[3] Bruix J,Qin S, Merle P, Granito A et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE):a randomised,double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J].Lancet,2017, 389(10064): 56-66. [4] Wilhelm SM,Dumas J,Adnane L et al. Regorafenib (BAY 73-4506): a new oral multikinase inhibitor of angiogenic, stromal and oncogenic receptor tyrosine kinases with potent preclinical antitumor activity[J]. Int J Cancer,2011,129(1): 245-255.
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[8] Approval of pembrolizumab for the treatment of MSI-H/dMMR cancers, agnostic of cancer type. FDA approval on May 23, 2017. https://https://www.360docs.net/doc/bc4118827.html,/downloads/aboutfda/centersoffices/officeofmedicalproductsandtobacco/oce/ucm590181.pdf.
[9]Masatoshi Kudo. Immuno-Oncology in Hepatocellular Carcinoma: 2017 Update.Oncology,2017,93(suppl 1):147-159. 基金项目：国家自然科学基金资助项目（81560535），广西卫计委资助项目（Z2015541）.
慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展
慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展 发表时间：2017-08-24T14:17:18.163Z 来源：《西部医学》2017年5月作者：程鹏李毅莫晓媚 [导读] 本文以新版指南为指导，参考相关文献，简述慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展。 青岛市妇女儿童医院山东青岛 266034 摘要：慢性乙型病毒性肝炎患者有可能发展为肝硬化，肝细胞癌，肝功能衰竭等，因此对有抗病毒指征的乙肝病毒感染患者，进行有效的抗病毒治疗，至关重要。我国2015版《慢性乙型肝炎防治指南》更新调整了治疗策略，并首次提出慢性乙肝临床治愈的评价指标。本文以新版指南为指导，参考相关文献，简述慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展。 关键词：慢性乙型肝炎；乙型肝炎病毒；治疗策略 慢性乙型病毒性肝炎（Chronic Hepatitis B,CHB）是我国常见的感染性疾病之一，为慢性进展性疾病，部分患者可能发展为肝硬化，肝细胞癌，肝功能衰竭等，因此对有抗病毒指征的乙肝病毒（Hepatitis B virus ,HBV）感染患者，进行有效的抗病毒治疗，至关重要。目前应用于乙肝抗病毒的药物，根据作用机制分为干扰素（interferon IFN）和核苷（酸）类似物〔Nucleos(t)ide analogues, NAS〕两大类。由于目前的抗HBV药物只能抑制但无法根除HBV,治疗效果并不十分理想。随着抗乙肝病毒治疗的不断探索，国内外取得了丰硕的成果，我国2015版《慢性乙型肝炎防治指南》[1]（以下简称新版指南）更新调整了治疗策略，并首次提出在治疗过程中对于部分适合患者应尽量追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg消失并伴有ALT复常和肝组织改善。目前强化治疗策略，密切监测机体用药前后相关指标的变化，及时准确预测疗效，加强耐药的防治，使更多患者的治疗达到或更接近临床治愈的目标，仍是慢性乙型肝炎抗病毒治疗的发展趋势。本文以新版指南为指导，参考相关文献，简述慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展。 1.干扰素α（IFNα） 干扰素具有直接清除HBV,增强机体免疫的双重机制，分普通干扰素α和聚乙二醇干扰素α（PEG- IFNα）两种制剂。PEG- IFNα是普通干扰素α聚乙二醇化后形成的大分子物质，半衰期明显延长，每周只需使用一次，就可在整个用药期间维持有效血药浓度，抗病毒作用更强，HBVDNA和 HBeAg阴转率及ALT复常率，肝脏炎症与纤维化改善方面明显优于普通干扰素[2，3]。预测干扰素疗效，有助于提高治疗效果，减低治疗成本。对于基线高病毒载量的HBeAg阳性患者，应用PEG- IFNα12周，若HBeAg下降＞0.67㏒10 S/CO而HBV DNA仍 ≥105拷贝/ml, 加用阿德福韦酯，增强抗病毒效果，有助于提高48周联合应答率，HBeAg下降＜0.67㏒10 S/CO，建议更改治疗方案，24周HBeAg下降＞1.06㏒10S/CO，HBV DNA﹤103拷贝/ml，是实现治疗48周联合应答的重要预测因素，否则也应更改治疗方案[4]。HBV DNA降至不可测水平，HBsAg定量是预测干扰素疗效的理想指标[5,6]，新版指南也明确了对于HBeAg阳性患者，治疗24周HBsAg＜1500IU/ml，可继续单药治疗至48周，若HBsAg＞20000IU/ml，建议改用NAS治疗；对于HBeAg阴性患者，治疗12周，若HBsAg未下降且HBV DNA较基线下降＜2㏒10IU/m，也应改用NAS治疗。基线HBV DNA＜106拷贝/ml,HBsAg＜5000 IU/m, HBeAg＜500 S/CO ,5×ULN≤ALT≤10×ULN,肝组织炎症坏死G2以上的HBV基因A或B型的HBeAg阳性患者，干扰素的预期治疗效果较佳[1,7]。 2.核苷（酸）类似物（NAS） NAS在CHB抗病毒治疗中发挥着重要作用，是大多数患者的首选治疗方案，核苷类似物包括L-核苷类：拉米夫定（lamivudine LAM）,替比夫定（telbivudine LDT）和环戊烷：恩替卡韦（entecavir ETV）；核苷酸类似物包括阿德福韦酯（adefovir ADV）,替诺福韦（tenofovir TDF）。TDF,ETV因高效低耐药被我国及世界各大肝病学会组织推荐为初始治疗时的首选药物。对于已经开始服用LAM 或LTD 的患者，如果治疗 24周后病毒定量﹥300 拷贝/ml，改用TDF 或加用 ADV 治疗; 对于已经开始服用 ADV 的患者，如果治疗 24 周后病毒定量较基线下降﹤2㏒10 IU/ml,改用ETV或TDF[1]。一项TDF对照ADV治疗初治CHB患者497例的Ⅲ期临床研究，48周双盲研究完成后进入开放研究，其中252例继续原TDF治疗（TDF-TDF组），245例由ADV换用TDF治疗（ADV-TDF组）。治疗至96周，HBVDNA＜400拷贝/ml 比例, HBeAg阳性患者分别为92.2%与92.9%， HBeAg阴性患者分别为93.5%与93.5%，二组比较无显著差异； TDF-TDF组HBeAg消失率优于ADV-TDF组（35.9%Vs21.1% p=0.0188）, HBeAg转换率也优于ADV-TDF组（31.1%Vs18.2% p=0.0313）,未检测到TDF耐药，显示中国CHB患者初治选择TDF或ADV换用TDF均可获得HBVDNA抑制，且安全耐受性良好[8]。经TDF单药治疗8年， HBeAg阳性患者HBsAg 消失率达13%，也未检测到相关耐药[9]。ETV应用于1009例初治CHB患者，平均随访36.4月的数据表明，治疗1,3和5年累积HBVDNA＜60 IU/ml的比例分别为79%，95.6%和99.4%，累积ALT复常率分别为81.8%，95%，99.5%，治疗5年累积基因耐药率2.1%[10]。对于ETV治疗9-36月，只获得部分应答的患者,前8周联用PEG- IFNα后,再换用PEG- IFNα治疗至48周，HBsAg转阴率8.5%， HBeAg转换率、HBsAg 消失率均高于继续ETV治疗组 [11]。联用PEG- IFNα需要考虑随之增加的经济负担，换用PEG- IFNα也应注意HBVDNA随之反弹的问题，因此需要从药物经济学角度谨慎考虑。 3.NAS耐药情况及分析 由于长期应用NAS抗病毒治疗，HBVDNA P区基因变异，产生耐药病毒株，导致NAS耐药。耐药不仅影响疗效，导致肝脏疾病急剧变化，甚至可出现肝功能失代偿，急性肝衰竭甚至死亡。LAM临床应用历史最长，耐药情况也最严重，治疗5年的耐药率高达70%[12]。一项来自我国16地区2223例患者NAS耐药基因突变检测结果显示，总耐药率44.08%，LAM (28.61%)＞ADV(17.68%)＞ETV(3.24%)，敏感性降低或可能降低为9.99%，以LAM耐药导致ETV敏感性降低最常见[13]。NAS药物间具有相同的耐药突变位点，易产生交叉耐药或多药耐药，rtL180M，rtA181T/V，rtM204V/I，是LAM相关变异位点，多点变异组合模式rtM204V/I +rtL180M最常见[13,14]，ADV主要变异位点 rtA181T/V，rtN236T，若rtA181T单点变异和/或出现rtA181V+rtN236T多点变异，则LAM与ADV同时耐药；ETV耐药是在rtM204V/I +rtL180M变异基础上，联合rtI169，rtT184，rtS202，rtM250一个或多个位点变异，只有三个突变同时发生时才可导致ETV耐药，因此ETV 对初治患者耐药率极低，对于LAM耐药患者耐药率显著高于初治患者而不宜采用。与TDF相关的变异位点位于B区的rtA194T，目前尚未在CHB患者中发现此位点变异。在NAS抗病毒治疗中，应定期检测相关指标，发现病毒学应答不佳或出现病毒学突破，排除患者依从性问题后，及时进行HBV耐药基因型检测，参考耐药检测结果调整治疗方案，避免因耐药对患者造成的危害。 4.NAS耐药后挽救治疗 耐药挽救主要是选择无交叉耐药位点的NAS序贯或序贯联合治疗。由于单纯LAM或LDT耐药选用ETV或联合ADV治疗，效果并不令人满意，同时又增加了多药耐药的风险，ETV,ADV的耐药已成为目前临床治疗的难点。TDF因强效低耐药且与其他NAS无交叉耐药，在NAS
靶向治疗胰腺癌的效果好吗
胰腺癌发病率越来越高，由于早期症状不明显，不少患者发现胰腺癌时病情已经到了中晚期。治疗相对比较困难，但是患者也不要丧失信心，如今随着医疗水平的不断发展，治疗胰腺癌的方法也是比较多的，如靶向治疗是近些年新兴方法，那么靶向治疗胰腺癌效果好吗？ 在临床上，很多胰腺癌在发现病情的时候都是中晚期，此时癌细胞多已经出现了转移和扩散，扩散到身体的其他部位，此时手术只能是姑息性的手术切除，易复发，而放化疗虽然能起到一定的作用，抑制癌细胞，缩小肿瘤，控制病情，但是大家都知道，放化疗具有一定的毒副作用，效果打打折扣，因此不少患者会选择一些其他的治疗方法，如靶向治疗。 靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特意地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡。 专家介绍，靶向治疗的原理非常振奋人心，可能很多人会认为疗效也会非常好吧，但是现实与之相反，在目前所开发的靶向药物中，有些效果还可以，有些是没有效果的，多数药物效果有限。且靶向药物会产生一系列的副作用，恶心、呕吐、腹泻、乏力、食欲不振、白细胞减少和血小板下降，耐药性等情况出现，建议还是根据情况使用。 对于胰腺癌的治疗，除了西医，中医药其实也发挥着重要的作用，特别是对于年龄偏大，体质较差，病情严重的患者更适合采用中医药治疗。中医治疗癌症具有很强的整体观念，采用天然中草药，从患者整体入手，对待每一位患者辩证施治，通过对机体内环境的调节，可以有效实现减轻痛苦，延长生命的效果。 近些年，随着中医药的不断发展，中医药在治疗癌症上也取得了不错的成效，帮助了不少患者减少了痛苦，延长了生命。如临床上，以安全，无毒副作用，费用低，无痛苦，疗效显著受到患者和家属的好评的中医三联平衡疗法。 该疗法治疗注重从患者整体入手，采用天然中草药，通过对不同病人，病因病机的辩证治疗，起到“培元固本”“化痰散结”“排毒减毒”的功效，从而减轻病人痛苦，延长病人生命的效果。 通过一则真实的案例一起来了解一下 患者资料：刘祥洲男51岁信阳固始县人胰腺癌结肠转移 2012年6月在安徽医科大学一附院确诊胰腺癌结肠转移，随后在当地县医院进行治疗，由于其恶性肿瘤黏连性较广，无法进行根治性手术因此建议其做化疗，但是患者对化疗恐惧，曾出现多次昏迷。因此患者家属多方打听后，决定使用中医中药进行保守治疗。 2012年7月27日患者女儿代诊，来到郑州希福中医肿瘤医院进行求治，袁希福院长根据患者病例单以及患者检查报告以及女儿阐述，采用三联平衡疗法为其开取中药进行治疗。 患者服药4天病情好转，能少量进食症状减缓。 8月6日患者女儿来郑州希福中医肿瘤医院复诊为父亲拿药回家治疗，袁希福嘱其服中药以巩固治疗。 患病后，刘祥洲一直坚持服用中药进行治疗。如今5年多过去了，刘祥洲的身体依然非常好，而且病情稳定! 以上就是胰腺癌靶向治疗的介绍，希望通过上述介绍对大家有帮助，对于胰腺癌患者来说，靶向治疗也要根据情况看自己是否适合，且靶向治疗副作用较大，建议患者不要盲目使用。
晚期胰腺癌的分子靶向治疗
晚期胰腺癌的分子靶向治疗 胰腺癌的药物治疗目前仍以吉西他滨为主，但是晚期胰腺癌患者的总体预后极差，故其有效治疗亟待新型药物的研发。90%以上的胰腺癌RAS基因（以KRAS为主）存在突变和过度活化，RAS的过度表达与突变将导致持续的细胞增殖，为肿瘤发生的关键步骤；表皮生长因子受体（EGFR）及其配体的过度表达对肿瘤包括胰腺癌的细胞生存、增殖、血管生成、细胞迁移、细胞的入侵及转移等起到重要作用；此外，胰腺癌的进展、局部浸润及转移均有赖于新生血管的生成。因此，针对RAS、EGFR与血管内皮生长因子受体（VEGFR）或其配体的分子靶向治疗药物目前已成为晚期胰腺癌药物治疗的临床研究重点。 第八届全国胰腺癌大会(全国胰腺癌早期诊断和综合治疗新进展学术会议)上，中国抗癌协会胰腺癌专业委员会主任委员，复旦大学附属肿瘤医院倪泉兴教授在主题演讲中，针对胰腺癌的靶向治疗也做了精彩的分析。除对ABX（白蛋白结合型紫杉醇）联合吉西他滨对比吉西他滨治疗专业性胰腺癌的随机III期临床研究进行了播报外，对曲拓珠单抗联合吉西他滨治疗晚期局限性或转移性首次接受化疗胰腺癌患者的随机、双盲、多中心IIB/IIIA期临床研究结果也进行了详细的解说，同时，倪教授指出，对于在研小分子RAS抑制剂安卓健（Antroquinonol）联合吉西他滨治疗Ras突变的进展期胰腺癌的EAP 临床研究也即将启动。研发人员预示，安卓健联合吉西他滨与吉西他
滨单药治疗相比，将有可能提高晚期胰腺癌患者中位生存期3-6个月以上。 加拿大国立癌症研究所完成的1项Ⅲ期随机双盲临床研究（NCIC PA.3）结果显示，接受酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼与吉西他滨联合方案治疗的晚期胰腺癌患者的1年总生存率与中位生存期均优于仅接受吉西他滨单药治疗者，分别为24 % vs 17 %与6.4个月vs 5.9个月，且差异有显著性。目前美国FDA已经批准了厄洛替尼联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌的适应证。然而，厄洛替尼作为二线药物用于经吉西他滨治疗失败的胰腺癌，尚未获临床研究结果的支持。目前已完成的其他多项临床研究结果，尚未能证实其他酪氨酸激酶抑制剂或针对EGFR及其配体的单克隆抗体对晚期胰腺癌的疗效。 虽然Ⅱ期临床研究结果提示了抗新生血管药物贝伐单抗对晚期胰腺癌的治疗作用，但其疗效未获Ⅲ期随机临床研究结果的支持。旨在研究吉西他滨与厄洛替尼基础上加用贝伐单抗对晚期胰腺癌疗效的AVITA研究，也未能证实该组合可进一步延长患者的中位生存期。其他分子靶向治疗药物如索拉非尼、axitinib与舒尼替尼等药物在晚期胰腺癌的应用目前亦仍有待临床研究结果的证实。
胰腺癌治疗的研究进展
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2019, 9(5), 638-644 Published Online May 2019 in Hans. https://www.360docs.net/doc/bc4118827.html,/journal/acm https://https://www.360docs.net/doc/bc4118827.html,/10.12677/acm.2019.95096 Research Progress on the Treatment of Pancreatic Cancer Junpu Wang1, Hui Zhang1,2, Jun Yan1,2, Wence Zhou1,2* 1The First Clinical of Lanzhou University, Lanzhou Gansu 2The Second Department of General Surgery, First Hospital of Lanzhou University, Lanzhou Gansu Received: Apr. 25th, 2019; accepted: May 13th, 2019; published: May 20th, 2019 Abstract Pancreatic cancer is one of the most malignant tumors of the digestive tract, and its global mor-bidity and mortality are increasing year by year. At present, the clinical treatment of pancreatic cancer mainly includes surgical resection, radiotherapy, chemotherapy, and combination of radi-otherapy and chemotherapy. Due to the concealed disease of pancreatic cancer, the disease progresses rapidly, and the degree of malignancy is high. Once the patient is found to be in the middle and late stage of cancer, the operation is lost. Opportunities lead to a 5-year survival rate of less than 6%. In order to prolong the survival time of patients, actively exploring effective treatment methods is an urgent problem to be solved in pancreatic cancer. In recent years, with the rapid development of medical services, the treatment of pancreatic cancer has ranged from conventional surgery, radiotherapy and chemotherapy to alkaloid drug therapy, gene therapy, and immunotherapy. This article provides an overview of current treatments for pancreatic can-cer. Keywords Pancreatic Cancer, Treatment, Review 胰腺癌治疗的研究进展 王君璞1，张辉1,2，严俊1,2，周文策1,2 * 1兰州大学第一临床医学院，甘肃兰州 2兰州大学第一医院，普外二科，甘肃兰州 收稿日期：2019年4月25日；录用日期：2019年5月13日；发布日期：2019年5月20日 *通讯作者。
厄洛替尼对胰腺癌细胞的靶向治疗作用
厄洛替尼对胰腺癌细胞的靶向治疗作用 【摘要】目的探讨厄洛替尼在治疗胰腺癌中的可能作用。方法采用ＭＴＴ法来检测分析厄洛替尼的５０％生长抑制剂量（ＧＩ５０）及其对胰腺癌细胞株的生长因子活动的影响。应用免疫印迹分析来观察ＥｒｂＢ受体家族中的４个成员在胰腺癌细胞株中的表达水平。应用软琼脂实验来检测细胞集落的形成。结果厄洛替尼抑制胰腺癌细胞株的细胞增殖的ＧＩ５０浓度范围从０．１μＭ到大于２．５μＭ。厄洛替尼能完全抑制表皮生长因子（ＥＧＦ ）诱导的细胞增殖。结论厄洛替尼是通过表皮生长因子受体依赖途径来抑制胰腺癌细胞生长，这表明，厄洛替尼为治疗胰腺癌提供了一个可能的新方法。 许多生长因子受体及其配体在胰腺癌中是高表达的，它们影响肿瘤的生长分化、侵袭、转移和血管生成。体外和体内的实验研究表明，ＥＧＦＲ的活化参与调控在细胞转化和肿瘤病理中起着重要作用的几个细胞功能，包括增殖与分化，转移，诱导血管生成及抗化疗与放疗［１］。基于这些资料，显示了表皮生长因子受体可能是治疗人类癌症的一个新靶点。厄洛替尼是一种Ⅰ型人表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，其在细胞内通过与三磷酸腺苷竞争结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部分，抑制磷酸化反应，从而阻止下游的细胞信号转导。体外实验研究已经表明，其对肺癌、大肠癌细胞的生长起着抑制作用。ＥＧＦＲ属于ＥｒｂＢ酪氨酸激酶受体家族成员。这个受体家族包括四个成员，胰腺癌细胞常常过表达ＥＧＦＲ，ＥｒｂＢ－２，ＥｒｂＢ－３，ＥｒｂＢ－４。人胰腺癌细胞的体外实验显示ＥＧＦ，ＴＧＦ－α，ＨＢ－ＥＧＦ和双调蛋白显著增强了这些细胞的增殖［２－３］。因此，胰腺癌细胞中ＥｒｂＢ受体家族的过表达提示自分泌和／或旁分泌机制在胰腺癌细胞生长的致病机理中起到了重要的作用。ＥＧＦＲ及其配体ＥＧＦ／ＴＧＦ－α的同存与肿瘤的侵袭加强、肿瘤切除后更短的生存时间［２］以及与肿瘤的预后相关［３］。 厄洛替尼是一个选择性的小分子ＥＧＦＲ－ＴＫＩ，能阻断涉及肿瘤细胞增殖生长的信号通路。实验已经证明厄洛替尼不仅仅减少细胞增殖而且诱导细胞周期进入停滞期，加速细胞凋亡，有抗血管生成作用［４］。我们从实验中已经得出了浓度依赖的厄洛替尼在抑制胰腺癌细胞生长过程中有不同的半数致死量。半数致死量的值与ＥＧＦＲ的表达具有部分一致性，这预示着厄洛替尼通过靶向ＥＧＦＲ发挥其抑制作用。但是，表达较低水平ＥＧＦＲ的Ｍｉａ－ＰａＣａ－２ｃｅｌｌｓ半数致死量的值达到了１．７５μＭ，它有可能作用于除了ＥＧＦＲ外的其他靶点。厄洛替尼与化疗联合具有协同效应，在非小细胞肺癌的病人中观察到相对较高的临床反应频率，这可能是由于厄洛替尼阻断了ＥＧＦＲ，ＥｒｂＢ－２ＥｒｂＢ－３信号通路。因此，我们推论厄洛替尼在胰腺癌中主要通过ＥＧＦＲ通路发挥效应，但也不能排除其他靶点和信号通路的可能性。我们的实验表明低浓度的厄洛替尼弱化了胰腺癌细胞的克隆形成效能。因为非锚定依赖性生长和细胞侵袭是肿瘤细胞升高生物毒性的标志，厄洛替尼能阻断这两个行为提示其可能是一个抑制肿瘤扩散和转化的很好的药物。 综上所述，虽然与病人血浆中厄洛替尼的水平比起来，在胰腺癌细胞中的半数致死量值相对较高，但低浓度的厄洛替尼能显著抑制胰腺癌细胞系细胞的侵袭和克隆形成。考虑到胰腺癌糟糕的预后和高发的ＥＧＦ家族受体和配体过表达，厄洛替尼凭借其显著的动力学机制为胰腺癌的治疗提供了一个有前景的新试剂。祥加用户名交流！
腺相关病毒介导的肝细胞癌靶向治疗策略
腺相关病毒介导的肝细胞癌靶向治疗策略 高三星, 蔡双凤*, 许瑞安 (华侨大学生物医学学院, 分子药物教育部工程研究中心, 福建省分子医学重点实验室, 厦门市海洋与基因工程药物重点实验室, 福建厦门361021) 摘要: 肝细胞癌是最为常见的肝脏原发性肿瘤, 也是致死率居第二位的癌症。随着分子生物学的发展, 基因治疗成为有治愈癌症潜力的新途径。腺相关病毒以其较高的感染率、低致病性和低免疫原性等优势成为最有前景的基因治疗载体。靶向基因治疗能实现目的基因的靶向表达, 避免对非靶向器官的毒性作用而弥补了传统腺相关病毒在基因治疗中的不足。本文就近年来肝细胞癌发病机制、腺相关病毒的生物学特点及其介导的靶向治疗肝细胞癌策略做一综述, 为肝细胞癌靶向基因治疗的进一步研究提供参考。 关键词: 肝细胞癌; 分子机制; 腺相关病毒; 靶向治疗; 基因治疗 中图分类号: R735.7 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2017) 09-1359-07 The strategies of targeting therapy of hepatocellular carcinoma by adeno-associated virus GAO San-xing, CAI Shuang-feng*, XU Rui-an (Engineering Research Center of Molecular Medicine of Ministry of Education, Key Laboratory of Fujian Molecular Medicine, Key Laboratory of Xiamen Marine and Gene Drugs, School of Biomedical Sciences, Huaqiao University, Xiamen 361021, China) Abstract: Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common liver cancer, which is also the second leading cause of death in cancer. With the development of molecular biology and technology, gene therapy has become a new potential method to treat the cancer. As a viral gene-delivery system, the adeno-associated virus (AAV) is the most promising delivery vehicle for its high efficiency of infection, low pathogenicity and low immunogenicity. However, AAV has a wide range of host that may lead to side effects. Targeted gene therapy can achieve site-specific and high efficient gene expression, which avoids toxicity of systemic and non-targeted gene expression to improve the safety and efficacy of gene therapy. In this review, we provide an overview of the pathogenesis of HCC and the characteristics of AAV. Moreover, we discuss the targeting strategies currently employed in the gene therapy for HCC with a focus on targeting the transductional, transcriptional and post- transcriptional levels. New strategies are proposed for improving the quality of life and survival rate of patients with HCC. Key words: hepatocellular carcinoma; molecular mechanism; adeno-associated virus; targeted therapy; gene therapy 收稿日期: 2017-04-01; 修回日期: 2017-05-09. 基金项目: 国家自然科学基金资助项目(81271692); 福建省青年科技人才创新项目(2017J05052); 厦门市科技计划项目 (3502Z20141015); 华侨大学科研启动费项目?引进人才类 (15BS414); 华侨大学研究生科研创新能力培育计划资助项目. *通讯作者 Tel / Fax: 86-592-6162998, E-mail: caisf@https://www.360docs.net/doc/bc4118827.html, DOI: 10.16438/j.0513-4870.2017-0299 2015年我国约有47万肝癌新增患者(约占全球60%), 42万人死于肝癌[1]。在全球肝癌的癌症发病率居第5位, 癌症致死率列第2位[2]。肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC) 是最为常见的原发性肝癌, 占肝癌的90%左右[3]。在临床上, 肝细胞癌手术切除率低, 可供肝移植的配体极少, 对放、化疗
晚期胰腺癌有效的治疗方案
[ASCO2016]Evofosfamide+吉西他滨改善晚期胰腺癌PFS和ORR 2016年6月3-7日，一年一度的美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会在芝加哥举办。6月6日上午的消化系统（非结直肠）肿瘤口头报告专场上，一项摘要号为4007的随机双盲III期MAESTRO试验，在之前未接受治疗的转移性或局部晚期不可切除的胰腺导管腺癌（PDAC）患者中将evofosfamide（Evo）联合吉西他滨（Gem）进行研究。 胰腺导管腺癌（PDAC）组织缺氧会带来疾病进展和较差预后。Evofosfamide（Evo）是一种Br-IPM缺氧-活化前药，在缺氧条件下优先激活。在一项晚期PDAC的随机II期试验中，Evo 加入Gem会显著改善PFS（NCT01144455）。 主要内容 MAESTRO是一项国际，随机，双盲，安慰剂-对照III期试验，该试验在局部晚期不可切除或转移性PDAC患者中将Evo/Gem与安慰剂（Pbo）/Gem进行比较（NCT01746979）。 Evo 340mg/m2或者相匹配的Pbo和Gem 1000mg/m2在第1，8和15天IV给药，28天一个周期。关键合格标准包括ECOG PS 0/1。主要终点是总生存期（OS）。660例患者按照1:1随机分配，获得了508例事件（死亡）以保证90%P值来检出OS的0.75风险比（HR），双侧α为0.05。次要终点包括PFS和客观缓解率（ORR）。 主要结果 2013年1月到2014年11月，693例患者被随机分配（346例Evo/Gem，347例Pbo/Gem）。基线特征均衡。 中位OS分别为：Evo/Gem组8.7个月，Pbo/Gem组7.6个月；HR=0.84（95% CI：0.71-1.01，P=0.059）。 中位PFS分别为：Evo/Gem组5.5个月，Pbo/Gem组3.7个月；HR=0.77（95% CI：0.65-0.92，P=0.004）。 Evo/Gem组最佳ORR是20%，Pbo/Gem最佳ORR是16%；比值比（OR）=1.32（95% CI：0.88-1.97，P=0.17）。 Evo/Gem组经证实的ORR是15%，Pbo/Gem组经证实的ORR是9%；OR=1.90（95% CI：1.16-3.12，P=0.009）。 最常见的非血液学AEs在各组相似：恶心（47%），食欲下降（35%）和呕吐（33%）。血液学AEs包括中性粒细胞减少，血小板减少和贫血，在Evo/Gem组较为常见。 AEs导致的死亡在Evo/Gem组有9%，Pbo/Gem组有11%发生。AEs导致的治疗停止在17.9%接受Evo/Gem治疗的患者和15.6%接受Pbo/Gem治疗的患者中发生。 结论 该项试验主要终点未满足OS的时间差异，不具有统计学显著性。Evo/Gem组显示抗肿瘤活性迹象，出现较长的PFS和较高的ORR。安全性与之前报道的类似。临床试验信息：NCT01746979。
胰腺癌晚期扩散了靶向治疗有效果吗
胰腺癌这种恶性肿瘤疾病，不仅发病快而且治愈难，对患者的身体造成很大的伤害。病情到了晚期，多会出现其他部位的扩散转移，一旦扩散往往意味着病情加重，对患者机体造成的不良影响也较大，应及时采取措施治疗，控制病情发展。靶向治疗是常用的方法，那胰腺癌晚期扩散了靶向治疗有效果吗？ 目前在胰腺癌的治疗中，靶向药应用还是比较广泛的，与化疗相比具有高效低毒的优势。胰腺癌晚期患者通过靶向治疗有助于控制病情发展，缓解临床症状，延长生存时间，不过并非所有的患者都适合靶向治疗，一般来讲，患者在吃靶向药之前是需要进行基因检测的，如果盲目用药，可能达不到治疗的效果，甚至还会产生不良反应，延误病情。 袁希福老中医表示：“靶向药物的原理不同于传统化疗药好坏细胞都杀，而是找到致癌突变基因后进行‘精确攻击’，这就像打鸟一样，你想打鸟，首先得知道鸟的位置，瞄准鸟。假如你连树上有没有鸟都不知道，想着先凭运气盲打两枪试试，真把鸟打下来的概率自然是非常低的!不做基因检测，不知道有没有基因突变就吃靶向药说白了也就是盲吃!用药的时候药物副作用、耐药性，都是应该考虑到的问题，没有经过基因检测就吃靶向药，万一没有靶点，药在身体内怎么可能不影响病人身体呢?” 另外需要注意的是，靶向治疗所需的费用也是比较高的，患者在选择靶向治疗时，一定要考虑身体状况、病情以及经济情况，切勿盲目选择。如果不能靶向治疗，也不要轻易的放弃，中医在胰腺癌的治疗中同样发挥了重要的作用。中医治疗胰腺癌应用广泛，副作用小，像年老体弱、广泛转移的患者也能使用，而且在治疗时从患者的整体出发，将抗癌与调理并重，能在一定程度上控制病情发展，抑制癌细胞继续扩散转移，缓解临床症状，同时还注重调节患者机体，恢复气血的平衡，提高患者的免疫力和抵抗力，减轻患者痛苦，提高生存质量，延长生存时间。 中医治疗善长调节患者紊乱的机体内环境，将扶正与抗癌同时进行，补充患者的元气，增强患者的免疫力和抗肿瘤能力，应及时配合治疗。作为由百年袁氏中医世家传人、《袁氏医方》继承人、中国中医药促进会仲景医学研究分会委员、三联平衡理论创始人、中华中医药学会肿瘤学会全国委员袁希福创办的一家集预防、医疗、科研、康复为一体的现代化特色中医肿瘤专科医院，郑州希福中医肿瘤医院自建院以来，始终专注于中医，坚持“专科专病专方”，充分发挥中医肿瘤科特色及优势，帮助众多肿瘤患者通过中医中药减轻痛苦，延长生命，甚至部分患者实现了临床康复或长期带瘤生存。 自2004年以来，郑州希福中医肿瘤医院已连续举办了五届百位抗癌明星中医康复经验交流大会。会上，来自全国二十个省、九十多个地区的数百位抗癌明星分享了自己的康复经历和经验。这些经历和经验不仅增强了肿瘤患者抗癌、治癌的信心和决心，也为从事中医治癌的医务人员提供了弥足珍贵的临床案例，更为中医治疗肿瘤积累了详实可靠的资料。 部分参考案例： 路雨(化名)，女，胰腺肉瘤，河南新乡人 2017年初，路雨因进食不畅、皮肤黄染，在新乡市中心医院确诊为胰腺肉瘤。由于病情危重，女儿立刻安排她在市中心医院做了手术切除。可谁也没想到，2017年4月26日复查显示：肝尾叶见大小约1.3x1.1cm异常信号，考虑转移。医生建议化疗，可路雨自手术过后身体便变得很差，高烧不止，体重仅80多斤，家人怕老人身体耐受不住。后经人介绍，于2017年5月19日到郑州希福中医肿
乙型肝炎、丙型肝炎病毒相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议(最全版)
乙型肝炎、丙型肝炎病毒相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议（最全版） 一、前言 HBV和HCV感染在肝细胞癌(hepato-cellular carcinoma，HCC)的发生发展中起重要作用。我国近年发布的《慢性乙型肝炎防治指南(2010版)》和《原发性肝癌诊疗规范(2011版)》都强调了肝癌患者抗病毒治疗的重要性，但未作深入具体阐述。《丙型肝炎防治指南(2004版)》也注意到抗病毒治疗延缓HCC的发生。有鉴于此，中华医学会肝病学分会肝癌学组召开了3次专题讨论会，系统收集分析了现有HCC综合治疗中抗病毒治疗的临床研究文献，回顾了HCC治疗中抗病毒药物临床应用进展，依据现有病毒相关性HCC抗病毒治疗的循证医学临床资料，综合部分专家的意见，按照循证医学证据分级的GRADE系统(表1)进行细化和补充，针对这些患者抗病毒治疗的应用达成共识，提出如下具体建议，供国内同道参考，以期在临床实践过程中依据新的临床医学证据进行修改和更新，进一步完善《原发性肝癌诊疗规范》、《慢性乙型肝炎防治指南》和《丙型肝炎防治指南》的实施。
表1 循证医学证据分级的GRADE系统 二、HBV/HCV相关性HCC患者应用抗病毒治疗的总体目标 病毒相关性HCC是个多步骤发生的疾病：HBV/HCV通过病毒-免疫系统相互作用导致肝脏组织炎性反应坏死-修复反复发生，或通过病毒编码蛋白/整合后病毒基因异常编码蛋白对细胞周期调节蛋白产生影响，从而逐步造成HCC的发生。HCC复发分为早期(术后2年)或晚期复发(术后2年后)。早期复发多由原发灶转移所致，晚期复发多因肝硬化基础上肿瘤的再发(de novo)。在HBV/HCV相关性肝硬化基础上，病毒活跃复制不仅导致HCC的发生/复发，同时也是各种终末期肝病事件发生的危险因素。(一) HBV相关性HCC的发生率和生存率 HBV慢性感染是HCC发生的主要病因之一。中国台湾自然史研究显示，慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者HCC发生率为403/105～470/105[1,2]。导致HBV相关性HCC发生的病毒学因素有HBV DNA水平、HBeAg持续阳性时间、病毒基因型、C区启动子变异、X基因变异等[3]。Ishikawa[4]总结了HBV相关性HCC特征：(1)HCC发生与HBV DNA水平有关；(2)高HBV DNA水平患者发展到HCC所需要的时间要短于低HBV DNA水平的患者；(3)抗病毒治疗可减少HCC的发生率；(4)HBV基因型C型感染者HCC的发生率高于B型；(5)基因型B 型HBV相关性HCC多发生在非肝硬化基础上，且多伴有卫星灶。肝硬化是HCC发生的一个独立危险因子，HBV相关性肝硬化患者HCC发生率高达820/105～2247/105[5]。Fattovich等[6]分析HBV感染自然史资料
胰腺癌分子标记物简析
胰腺癌分子标记物简析 胰腺癌缺乏特异性和敏感性均较理想的肿瘤标志物，诊断和鉴别诊断困难，手术切除率低，预后差。近年来研究表明：血浆游离KRAS基因是目前最好的分子标志物，CA19-9是目前胰腺癌最好蛋白标志物，但敏感性均有限。 KRAS基因已广泛应用于胰腺癌的基因诊断。针吸活检组织可用于胰腺肿块的鉴别诊断，但属有创性检查，尚有10%～40%的假阴性，不能用于肿瘤的早期诊断。ERCP检查收集纯胰液，阳性率可达67%,但操作复杂，有一定的创伤，不能进行常规检查。粪便中的KRAS基因检测虽然无创，但阳性率太低，只有20%左右，特异性也差。1998年Mulcathy 等首次证实胰腺癌患者外周血浆中存在KRAS突变，突变率高达81%,其他作者也有类似报道，证明KRAS基因是目前最好的分子标志物。 检测血浆游离基因首要技术关键是抽提痕量的小片断DNA。以前采用Stroun法十分 费时、费力、费钱、得率低，限制了其应用。1996年Chen等采用柱式离心法试剂盒抽提，整个过程缩短至1h,大大地简化了提取过程，为临床应用过渡打下了基础。 慢性胰腺炎胰腺导管上皮增生灶内常可检出KRAS基因突变，因此有人认为胰腺导管上皮增生可能是癌前病变。KRAS抑制剂研发近几年也小有进展，台湾国鼎发现的小分子Antroquinonol被证明对胰腺癌KRAS突变有良好的治疗作用，未来患者可参与该药物临 床试验以从中获益。 研究结果表明：CA19-9是胰腺癌最好的肿瘤标记物，敏感性、特异性分别可达74.1%和90%,联合分析敏感性只有89.4%。因均属Lewis血型阳性抗原，正常人群中5%～10%缺 少此类抗原，此类人群中胰腺癌患者即使发展为晚期也为阴性。本研究中也有2例Ⅳ期 仍为阴性，但KRAS基因突变强阳性，可能为Lewis血型阴性所致。本研究CA19-9的临界 值采用37U/L，胆道良性梗阻及慢性胰腺炎常有增高。如按有的学者建议临界值为100U/L，以提高特异性，则其敏感性降低为70.0%，血浆KRAS基因敏感性尚不及CA19-9，但联合 分析敏感性可达100%，提示KRAS基因突变检测可作为CA19-9最有益的补充。如果两者检测均为阴性，基本上可排除胰腺癌，如果两者之一阳性，就应密切观察，追踪随访，以期发现早期病例，提高其5年生存率。
肝细胞癌靶向治疗研究进展
肝细胞癌靶向治疗研究进展 发表时间：2018-04-08T11:38:50.257Z 来源：《心理医生》2018年8期作者：苏智雄1 彭涛2 尚丽明2 叶新平2 朱广志2 [导读] 肝细胞癌的靶向治疗药物，包括抗血管生成剂，MET抑制剂，免疫调节剂等[1]。 （1广西医科大学第二附属医院普通外科广西南宁 530007） （2广西医科大学第一附属医院肝胆外科广西南宁 530007） 【摘要】肝细胞癌的靶向治疗药物比较有价值的有索拉菲尼、瑞格非尼、乐伐替尼、克唑替尼、卡博替尼、尼鲁单抗及派姆单抗。其中派姆单抗首个不依据肿瘤来源，而是依据生物标志物进行选择的治疗药物。 【关键词】肝细胞癌；靶向治疗 【中图分类号】R735.7 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2018）08-0152-02 肝细胞癌的靶向治疗药物，包括抗血管生成剂，MET抑制剂，免疫调节剂等[1]。但大多数在Ⅱ期临床试验即夭折，能进入Ⅲ期临床试验的也大部分也因各种原因终止或结果阴性，只有少部分具有较好的疗效[2]。 1.索拉菲尼（Sorafenib），多激酶抑制剂，靶点VEGFRs， PDGFRs和Raf。2007年被美国FDA（U.S. Food and Draug Administration）批准治疗晚期肝癌[2]。 2.瑞格非尼（Regorafenib），多激酶抑制剂，靶点VEGFR1-3，PDGFR β， FGFR，TIE2，具有广谱的抗肿瘤活性。III期临床试验，入组索拉菲尼耐药HCC患者，中位总生存率（OS，overall survival）为10.6个月（瑞格非尼组）与7.8个月（安慰剂组）组[3]。2017年4月 FDA批准用瑞格非尼于HCC的二线治疗[4]。 3.乐伐替尼（Lenvatinib），多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶点VEGFR1-3，PDGFRα和FGFR1-4。Ⅲ期临床试验，入组不可切除肝癌，分乐伐替尼组与索拉非尼组，观察OS，结果阳性，但未发表[2]。 4.克唑替尼（Tivantinib），c-Met受体酪氨酸激酶抑制剂。克唑替尼治疗索拉菲尼耐药或不耐受HCC患者II期临床试验，克唑替尼治疗组表现出较好疗效[5]。III期临床试验正在进行，评估MET高表达患者应用克唑替尼的OS和疾病无进展期[6]。 5.卡博替尼（Cabozantinib），酪氨酸激酶抑制剂受体，靶点VEGFR和MET。III期临床试验，入组索拉非尼耐药或不耐受HCC，分卡博替尼组和安慰剂组，观察OS，2017年10月16日结果公布，卡博替尼可延长HCC患者OS[2]。 6.尼鲁单抗（Nivolumab）是第一个针对人PD-1的单克隆lgG4抗体，在HCC的I/II期试验中，包括20%的客观反应率（包括完全缓解2例），疾病控制率为67%[7]。另一项大样本的临床试验显示结果：OS为28.6个月（未经索拉非尼治疗的患者）和15个月（经索拉非尼治疗的患者），由于I/II期临床试验的结果表现出色，2017年9月FDA批准尼鲁单抗用于二线治疗肝癌[2]。 7.派姆单抗（Pembrolizumab）是阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2相互作用的人源化单克隆抗体。2017年5月美国FDA 批准派姆单抗用于治疗携带MSI-H或dMMR基因的成人和儿童不可切除或出现转移的实体瘤患者[8]。派姆单抗针对HCC的II期临床研究已完成，III期临床试验正在进行[9]。 在2016年以前，肝癌的靶向治疗药物只有索拉菲尼一个。但2017年4月份开始，FDA爆发式批准3个新的靶向药物（瑞格非尼、尼鲁单抗和派姆单抗）用于HCC的一线和二线治疗。派姆单抗用于治疗携带MSI-H或dMMR的实体瘤患者，是首个不依据肿瘤来源，而是依据生物标志物进行选择的治疗药物，HCC基因检测有了目标基因。相信不远的将来，将会有更多适用于HCC的靶向药物出现。 【参考文献】 [1] Xiao-Xiao Ding1, Qing-Ge Zhu1,Shi-Ming Zhang et al. Precision medicine for hepatocellular carcinoma:driver mutations and targeted therap[J].Oncotarget,2017,8(33): 55715-55730. [2] M asatoshi Kudo. Systemic Therapy for Hepatocellular Carcinoma:2017 Update[J]. Oncology,2017,93(suppl 1):135-146. [3] Bruix J,Qin S, Merle P, Granito A et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE):a randomised,double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J].Lancet,2017, 389(10064): 56-66. [4] Wilhelm SM,Dumas J,Adnane L et al. Regorafenib (BAY 73-4506): a new oral multikinase inhibitor of angiogenic, stromal and oncogenic receptor tyrosine kinases with potent preclinical antitumor activity[J]. Int J Cancer,2011,129(1): 245-255. [5] Au J, Frenette C. Development of tivantinib as treatment for hepatocellular carcinoma. J Clin Transl Hepatol,2013; 1(1): 75-78. [6] Pievsky D, Pyrsopoulos N. Profile of tivantinib and its potential in the treatment of hepatocellular carcinoma: the evidence to date[J]. J Hepatocell Carcinoma,2016,3(0): 69-76. [7] El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, Crocenzi TS et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, noncomparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet,2017,389(10088): 2492-2502. [8] Approval of pembrolizumab for the treatment of MSI-H/dMMR cancers, agnostic of cancer type. FDA approval on May 23, 2017. https://https://www.360docs.net/doc/bc4118827.html,/downloads/aboutfda/centersoffices/officeofmedicalproductsandtobacco/oce/ucm590181.pdf. [9]Masatoshi Kudo. Immuno-Oncology in Hepatocellular Carcinoma: 2017 Update.Oncology,2017,93(suppl 1):147-159. 基金项目：国家自然科学基金资助项目（81560535），广西卫计委资助项目（Z2015541）.