3.β-内酰胺类抗菌药物的作用特点和注意事项

β-酰胺类抗菌药物的作用特点和注意事项

酰胺类抗菌药物的作用特点和它的注意事项。

这节课主要学习的内容主要包括以下几个方面：第一，要学习β- 内酰胺类的定义和它的分类；头孢菌素类抗菌药物的作用特点；以及β- 内酰胺类抗菌药物在临床使用过程中的注意事项；以及这类药物的PK/PD的特点。

一、β-内酰胺类抗菌药物的定义和分类

（ppt3）什么叫做β- 内酰胺环？有α- 内酰胺环、β- 内酰胺环和γ- 内酰胺环。这个酰胺类的基团，就是由R-CO-NH2这样一个基团，就是如果在这个羰基是在β类的，叫做β- 内酰胺环。所以如果有这样的一个基团的，在抗菌药物的化学结构里边有这样一个β- 内酰胺类的药物，都称为β- 内酰胺环的抗菌药物。也就是说，不管青霉素类的，头孢菌素类的，一些其他的像单环类的等等，都要有这样的一个β- 内酰胺环，所以才称为β- 内酰胺环类抗菌药物。

（ppt4）青霉素和头孢菌素类它的化学结构上有一个什么的渠道？青霉素类的抗菌药物，它是一个5元的活性环，而头孢类的抗菌药物，除了β- 内酰胺环以后，它有一个6元的活性环。所以这是青霉素和头孢类抗菌药物最大的一个区别。都看到，它有了β- 内酰胺环，但是它的药效学发挥作用的另外一个核心基团一个是五元环一个是六元环，是有明显差别的。

β- 内酰胺类抗菌药物是分为：青霉素类的和头孢菌素类，还有非典型的β内酰胺类抗菌药物。

青霉素类的药物都有一个基本的环，一个元环，还有一个β- 内酰胺环，这是它的基

本的环。在它不同的结构上面做一定修饰以后，它又分为了广谱的青霉素和耐酶的青霉素。头孢菌素类的抗菌药物，在它的这个次环或者母环上做以修饰以后，又分为了一代、二代、三代、四代的头孢类的抗菌药物。

非典型β- 内酰胺环类抗菌药物刚才说到了，就是β- 内酰胺酶的抑制剂，比如舒巴坦，还有单环类的，还有头霉素类的药物，还有特殊级使用的抗菌药物，就是碳氢霉烯类抗菌药物，都属于非典型的β- 内酰胺环抗菌药物。

二、头孢菌素类抗菌药物的作用特点

（ppt8）看一下头孢菌素它不同的代数之间它有一个什么样的特点？比如说在第一代，以代表性的药物头孢唑啉为例，第二代有头孢呋辛，第三代有头孢他啶，第四代以头孢吡肟为例。可以从抗菌活性上来说，它对革兰氏阳性球菌的作用和革兰氏阴性球菌的作用，可以明显的看到第一代和第四代相比，对革兰氏阳性杆菌的作用是明显增加了，而对阳性球菌的作用头孢吡肟它可能会弱于头孢唑啉，而对β- 内酰胺酶的稳定性，比如说金黄色葡萄球菌产生了β- 内酰胺环的稳定性，可以看见在第一代要明显高于第四代。而对于革兰氏阴性菌产生了β- 内酰胺酶，头孢吡肟四代是明显高于一代的。

（ppt9）对于同一代的抗菌药物它的抗菌谱是完全一致的，以第三代头孢菌素为例。头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松和头孢唑肟以及头孢他啶，都是临床上常用的第三代头孢菌素。从这张表中可以明显的看到，对金黄色葡萄球菌，头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松和头孢唑肟都明显抗金黄色葡萄球菌的作用，而头孢他啶它的抗金黄色葡萄球菌作用是弱于头孢曲松和头孢哌酮的。而对于表皮葡萄球菌，三代头孢菌素的抗菌作用都比较微弱。而对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性的葡萄球菌，这种头孢类的抗菌药物都没有抗菌活性。而对于肺炎链球菌和链球菌的A、B、C、G组抗菌作用是相同的。而对于粪肠球菌，头孢类的抗菌药物是通常耐药的。而对于革兰氏阴性杆菌常见到的比如克雷伯菌，大肠埃希，以及流感嗜血杆菌，三者的抗菌作用是相同的。

（ppt10）而对于铜绿假单，头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松和头孢唑肟相对于头孢他啶来说，他们的抗菌活性是要弱的。也就是说，在第三代头孢抗菌药物里边，如何选择抗铜绿假单的抗菌药物？头孢他啶是最佳的药物选择。在看一些不常见的药物，比如说嗜麦芽假单胞，还有ESBL。这张表是来源于42版的指南里边的，嗜麦芽假单胞，头孢他啶和头孢哌酮具有一定的抗菌的活性，而其他的药物头孢噻肟、头孢曲松、头孢唑肟是没有抗菌活性的，而对于ESBL，是不可以选择第三代的头孢抗菌药物的。那对于厌氧菌，头孢哌酮和头孢唑肟有一定的作用。但是头孢他啶、头孢噻肟和头孢曲松是没有抗厌氧菌作用的。

（ppt11）为什么同样是第三代的头孢抗菌药物，它们的抗菌作用，也就是抗菌谱有什么区别？看一下它的化学结构。头孢噻肟它有个氨噻肟的基团，而对于头孢他啶它有个鎓基的基团。也就是说它的化学结构是跟它的抗菌谱是明显相关的。头孢他啶有这个鎓基的结构以后，它就有具有了抗铜绿假单的作用。而有氨噻肟的基团它具有抗炎性水肿的作用就强一点。氨噻肟基团和这个鎓基基团都有的药物，它是不是具有抗铜绿假单和很好的抗炎性水肿的作用？

（ppt12）看到第四代头孢类的抗菌药物头孢吡肟它即有氨噻肟基团，同时又具有这个甲基吡咯鎓基，所以头孢吡肟具有抗铜绿假单的作用，又具有抗阳性球菌的金黄色葡萄球菌的作用。

对于第三代头孢菌素，它的化学结构不同，所以它排除途径是明显的不同的。头孢哌酮60%是通过胆汁，再经过粪便排出体外的。而头孢唑肟、头孢他啶百分之七八十、九十，是经过尿液清除体内的。而头孢曲松同样跟跟头孢哌酮一样，也是所常说的一个双道路的药物，它50%以上也是通过胆汁从体内清除的，有40%是通过尿中的。而头孢噻肟它是要经过一个体内的代谢，有一部分药物是通过肾脏，再通过尿液清除体内。

（ppt14）第三代头孢菌素类的抗菌药物在胆汁以及粪便的影响和凝血酶原影响的倾向。可以看到头孢噻肟、头孢唑肟、拉氧头孢和头孢他啶，这几个药物都通过胆汁，最后通过粪便清除体外，所以它在胆汁中的浓度要远远低于通过胆汁再经过粪便排除的头孢他啶、头孢

哌酮和头孢曲松的。对于粪便菌丛的影响可以看到，对于需氧菌它们之间也有一个区别，而对于厌氧菌，刚才已经看到了，就是拉氧头孢和头孢哌酮、和曲松钠有一定厌氧菌作用。而对于凝血酶原过少症的影响，也就是说出血的风险增加的只有拉氧头孢和头孢哌酮，它们是有这样的一个作用。

同样的β- 内酰胺环的抗菌药物它在组织的血清浓度也是不同的。可以看到大多数的β- 内酰胺环的抗菌药物，比如青霉素类的氨苄西林、哌拉西林，头孢类的药物，头孢克洛和头孢呋辛以及头孢噻肟和头孢他啶，它在血清中的浓度是要远远大于在肺细胞衬液中的浓度的。而头孢吡肟在肺细胞衬液中的浓度要大得多。而对于亚胺培南和美罗培南碳氢霉烯类的抗菌药物，这两种药物在肺细胞衬液中的浓度也是有明显差别的。所以对于具有耐药的铜绿假单或者ESBL，就是耐药超广谱β- 内酰胺的肺炎克雷伯或者大肠埃希的，如果说有肺部感染的话，选择亚胺培南的疗效从理论上来说是可能优于美罗培南的。

三、β-内酰胺类抗菌药物使用注意事项

β- 内酰胺环在应用的时候要特别注意β- 内酰胺环的过敏反应。β- 内酰胺环的抗菌药物的过敏反应包括过敏性休克还有戒酒硫样的反应，也就是双硫仑样的反应。这个过敏性休克和双硫仑样的反应都会在72小时之内出现，所以对于β- 内酰胺环药物，尤其是青霉素类的药物，在使用的时候需要做皮试的。其他的β- 内酰胺环的抗菌药物，比如头孢类，单环类的，头霉素类，如果说明书中没有要求的话，原则上是不用原液做皮试的。大家一定要特别注意，对于过敏性休克如果一旦发生，要立即停药，而且必须就地抢救，立即给予肾上腺素、吸氧、肾上腺皮质激素等抗休克的，比如甲强龙、地塞米松等这样一些肾上腺皮质激素。也就是说，在医疗机构或者是诊所，一定要有抢救的措施，要备足肾上腺素以及糖皮质激素。同时也要有吸氧的装备，才可以给患者注射或者使用β- 内酰胺环的抗菌药物。

青霉素类药物的皮肤试验，这是医院一个β- 内酰胺环抗菌药物的使用的一个管理的

规定。在使用头孢类的抗菌药物，或者头霉素类的抗菌药物。经常会有医生用原液做皮试，原液的皮试的浓度在不同的医疗区域大家使用的也是不同的。基于这样的一些问题，医院的抗菌药物工作小组的专家拟定了这个β- 内酰胺环抗菌药物的皮肤试验的管理规定，跟大家分享一下，供大家参考。在青霉素类的药物在使用的时候，要仔细询问患者的药品过敏史，如果患者既往有过青霉素类过敏休克的反应的时候，这类患者是青霉素类的药品是禁用的，也不用再做青霉素的皮肤的试验。如果病人没有过敏性休克反应的病史，使用前应该做青霉素皮肤试验。如果说青霉素皮肤试验是一个阳性的，也是禁用的。但是大家一定要注意一下，青霉素类皮肤试验的这个阳性是一个真正的阳性还是一个假阳性。在临床的这个判定过程中希望大家注意一下。通常在停了青霉素类的抗菌药物3天以上的时候，建议下次再使用的时候再做一下青霉素的皮肤过敏试验。

口服的青霉素类的药物是不是要进行皮肤试验？原则上，如果说明书没有严格规定的，如果这个患者没有严重的青霉素过敏史是不要求做青霉素的皮肤试验。但是在使用的时候你要特别注意，一定要告知患者。第一次使用青霉素类的口服药物的时候要特别小心，要仔细观察30分钟、1个小时，如果没有出现严重的过敏反应的话，下次还可以继续使用。

那么对于头孢菌素类的抗菌药物是不是要求做原液的皮肤试验呢？因为有青霉素过敏史的患者使用头孢菌素的时候会出现交叉的过敏反应，反应的发生率是5%-7%。如果说明书中要求皮试的品种外，头孢菌素类药品用药前做皮肤试验不是一个常规。但是如果在使用头孢类的药品前应该仔细询问患者是否过敏体质，他是否有过荨麻疹或者湿疹、支气管哮喘等病史，患者的药物过敏史，直系亲属包括父母、亲兄弟姐妹以及家族的过敏史。这些在使用头孢菌素类的抗菌药物的时候要必须仔细的询问。

注射用头孢菌素及其他β- 内酰胺类药品皮肤的试验，怎么做？对于头孢菌素类药品使用前要仔细询问患者药物过敏史及过敏性疾病的临床表现。有青霉素过敏性休克或者即刻过敏反应的患者是禁用头孢类的抗菌药物，如果你问到患者说他有青霉素过敏休克或者即刻过敏反应这样一个病史。头孢类的抗菌药物也不用做原液的皮试，是禁用的。有的病人说他

对头孢类的抗菌药物出现过过敏，也是禁用的。如果青霉素过敏的时候出现了皮疹反应或者过敏体质者，不是禁用头孢类的抗菌，可以慎用，小心的使用头孢类的抗菌药物。对于没有青霉素、头孢菌素或其他β- 内酰胺药品过敏史的病人，使用头孢类的抗菌药物，如果在说明书中没有明确要求做原液的皮试，原则上是不需要做皮试，可以直接使用的。其他的按照说明书严格执行，如果在用药过程中出现过敏的症状，最好是立即停药。

（ppt21）看一下对于什么样的药品说明书说到的要做原液的皮试？这是一个罗氏芬的说明书，它在说明书中这样说到：已知对头孢菌素类抗生素过敏者禁用，对青霉素过敏者也可能对罗氏芬过敏。与其他头孢类抗菌素一样，本品也有过敏反应致死的报道，即使病人不知道是过敏或之前有用药。出现这样一类词，它只是说你在使用头孢类的抗菌药物的时候，也就说是在使用罗氏芬或者就是头孢曲松的时候，可能会出现过敏的反应，但并不是一定要做原液的皮试的。

（ppt22）再看一下美士灵，怎么办？是要做原液皮试吗？头孢米诺有不同的生产厂家，它在说明书中的要求是不一样的，先看一下这个美士灵。在它更新的美士灵的说明书里边在禁忌中是这样描述的。对本品成分或者头孢烯类的抗生素过敏者是禁用的，对本品成分或者头孢烯类的抗生素有过敏症既往史的，建议禁用，必要时慎用。也就是说，对头孢烯类的抗生素，或者对头孢米诺有过敏的患者是禁用的。有过敏史的这样一些头孢烯类的抗生素有过敏症状既往史的，必要的时候是可以慎用的。在注意事项中，也就是慎重用药下面也提到了，对青霉素类抗生素有过敏症状及既往史的患者，本人或者双亲、弟兄又容易引起支气管哮喘、皮疹、荨麻疹等过敏症状的体质患者，严重肾功能损伤的患者，高龄患者。这些患者只是慎重用药，也没有提到说必须要用原液做皮试。在说明书中没有明确要求做原液皮试的，原则上是不用原液皮试的。

（ppt23）再看一下国产的头孢米诺华克平，它在说明书中是如何规定的？在禁忌证里边说禁用于对头孢米诺或者对头孢烯类抗菌药物有过敏反应的病人。也就是说，如果头孢米诺以前出过过敏反应，或者头孢烯类的抗菌药物有过敏反应的，是不可以使用的。同时在注意事项中它明确规定，头孢米诺可能引起休克，使用前应该仔细问诊，如果要使用，应进行

皮试，做好休克急救的准备，给药后注意观察。第二个，就是给药以后第一次使用的时候，一定要缓慢的输注，而且要仔细的观察。同时它在注意事项里边也说到，对β- 内酰胺类抗生素有过敏史的患者是慎用的。双亲、兄弟有支气管哮喘、荨麻疹或者皮疹的患者也是慎用的。如果患者支气管哮喘在发作，然后皮疹和荨麻疹已经有的情况下，不建议再使用，即使做原液的皮试也不建议使用。

（ppt24）再看一下头孢类的抗菌药物头孢替安在说明书中是如何规定的？在一般注意事项中，头孢替安规定：由于有发生休克的可能性，给药前应该详细问诊，最好在注射前做皮肤的敏感试验，如果需要做皮肤敏感试验，试验方法见“头孢替安皮肤敏感试验方法”。应事先做好发生休克时急救处置的准备，另外患者要保持安静状况、密切观察。所以对于头孢替安或者华克平它在说明书中明确规定了要做皮试，那所以在使用的过程中要做原液的皮试。

（ppt25）有些头孢类的抗菌药物它有一个特殊的结构，N-甲基四氮唑侧链。可以看到头孢哌酮有一个N-甲基四氮唑侧链，而头孢孟多也有一个N-甲基四氮唑侧链。在使用这些抗菌药物的时候要注意哪些？对于有甲基四氮唑侧链的药物，它可以引起低凝血酶原症，增加出血的风险或者在使用过程中会出现出血。所以有出血倾向或出血风险的病人，在使用这些药物的时候要慎用或者禁用。

对于β- 内酰胺环的抗菌药物，如果血清肌酐清除率<50ml/min的时候，是要做剂量调整的。但是如果像头孢曲松或者头孢哌酮它部分是通过肝脏代谢的，通过肝脏胆汁分泌再经过粪便清除体内的，这些药物对于中度肝功能不全的它可能要调整剂量，但是对于肾功能不全的患者是不需要调整剂量的。而对于老年和肾功能不全的患者，大剂量使用青霉素可以引起一个腱反射，肌肉痉挛、抽搐、昏迷等中枢神经系统反应，会出现青霉素脑病。所以在大剂量使用青霉素的时候一定要注意。对于碳氢霉烯类的抗菌药物，肾功能不全的患者他可能会出现一些癫痫，抽搐或者幻觉。所以对于老年肾功能不全的患者，在使用碳氢霉烯类的抗菌药物的时候，要密切观察病人的神经系统的反应。

（ppt27）要选择最佳的药物、最佳的剂量，对于肾功能不全的患者，药物要怎么剂量调整？对于头孢呋辛、头孢噻肟，60%以上都是通过肾脏清除的。在肾小球滤过率小于10和50之间是需要调整剂量的。头孢呋辛它肾清除百分比是90%。在正常肾功能的时候它的半衰期是1.7个小时，而对于肾功能异常的病人它的半衰期是17个小时，它的血浆蛋白结合率33%，表观分布容积是0.13-1.8。正常的用法用量是0.7或者1.5gq8h来给药的。头孢呋辛是个时间依赖性的抗菌药物，所以在肾小球滤过率正常的情况下，也就是50ml/min以上，是每天给药3次。对于肾功能异常的病人，可以减少它的给药的次数，比如延长它的给药间隔，比如可以12小时或者18小时给药一次。而对于肌酐清除率，也就是肾小球滤过率小于10的时候，只需要每天给药1次就可以达到理想的治疗目标。对于头孢噻肟，它的肾清除百分数是60%，在肾功能正常的情况下，它的半衰期是1个小时，而对于肾功能异常的情况下，它的半衰期是15个小时。这个药的血浆蛋白结合率也比较低，在正常的情况下，是1.0q6，肾小球滤过率在小于10或者10-50的时候，他是需要延长它的给药间隔的。对于头孢哌酮，它的肾清除百分数只有20%，在正常肾功能的时候它的半衰期是1.6-2.5小时之间，对于肾功能异常的时候它的半衰期同样也就是2.9个小时。而且头孢哌酮/舒巴坦的血浆蛋白结合率比较高，它的表观分布容积是0.14-0.20，正常的情况下是1-2g，q12h或者q8h来给药。对于肾功能异常的病人，头孢哌酮/舒巴坦是不需要调整剂量的。同样但是对于舒巴坦它的肾清除百分数是在50-80%。对于肾功能不全的病人它是需要调整剂量的，所以对于头孢哌酮/舒巴坦的复方制剂肾功能不全的患者在使用的时候要注意调整它的剂量。

四、β-内酰胺环的抗菌药物PK/PD的特点

对β- 内酰胺环的抗菌药物，要掌握它的PK/PD的分类，大家都知道抗菌药物按照PK/PD可以分为三类。

（ppt29）以抗菌药物的PK/PD的评价的指标Cmax/MIC值，T>MIC的时间和

24h-AUC/MIC的时间，将抗菌药物分成了三类。比如氨基糖苷类也是浓度依赖性的抗菌药物，β- 内酰胺环的抗菌药物克林霉素、红霉素和利奈唑胺是属于时间依赖性的抗菌药物，而对于阿奇霉素、喹诺酮和万古霉素是属于长时程的抗菌药物。它主要的评价指标是

AUC/MIC。大家特别要注意一点，在不同的文献和抗菌药物的PK/PD的分类里边，有些抗菌药物的分类是有出处的。那么大家是以哪一个文献为主？在临床使用过程中，主要是以它在说明书中的用法用量和给药频次，以及病人情况来确定它到底是一天给药2次或者3次。

抗菌药物是分为了这么三大类，氨基糖苷类的药物是浓度依赖性的且抗菌药物时间长的，它的评价指标是可以用AUC24和Cmax来评价。刚才说到氨基糖苷和喹诺酮类的药物，以及酮类脂的药物可以来评价。碳氢霉烯类的药物，比如头孢菌素类的，还有青霉素类的。这个也是一个时间依赖性的且抗菌药物持续时间比较短的，它的评价指标是T>MIC的时间。而对于时间依赖性抗菌药物持续时间长的药物，就是刚才说到的万古霉素、利奈唑胺、克林霉素和阿奇霉素，是AUC/MIC来评价的。所以可以看到不同的文献是有一些区别的。

对于β- 内酰胺环的抗菌药物，是增加它的给药的剂量，增加给药次数或者延长给药时间/持续给药，哪一种方式可以达到最佳的替代MIC的时间，达到最佳的临床疗效？

（ppt32）这是亚胺培南的一个药代动力学的图。亚胺培南每天给药3次，给药的剂量是0.5g、1g和2g。可以看到红色表示的是亚胺培南每天给药3次，每次2g。绿颜色表示的1g，每天给药3次。黄色的表现是500mg，每天给药3次。从这张图中可以看到，它的T>MIC 的时间或者AUC，或者它的Cmax在不同的给药间隔里边是有明显的差别的。从表中可以看到，当MIC值是在0.5 μg/ml 的情况下，亚胺培南0.5q8，1g、2g，它的T>MIC的时间只有2g是在90%以上，而0.5q8T>MIC的时间也是超过50%的。但是如果MIC值大于2的情况下，0.5q8它的T>MIC的时间只有40%，2gq8它的T>MIC的时间是65%。那如果MIC 值在8 μg/ml 的情况，0.5，每天给药3次，它的T>MIC的时间是17.5，1g，8小时，它的

T>MIC的时间也是30%。只有2gq8这样的给药方案，它的T>MIC的时间才超过40%。是不是MIC值在超过8或者4的时候，2gq8输注的给药方案是最佳的？

增加剂量和增加给药次数相比，哪一种可以达到最大的T>MIC的时间？对于亚胺培南，如果它的MIC值是在2的情况下，0.5q6给药的方案，它的T>MIC的时间大概是在91.5%。而1gq8这样的给药方案，它的T>MIC的时间是87.8%，同样对于美罗培南也存在这样的问题。也就是说如果增加它的给药的次数的话，它的T>MIC的时间是可以增加的。你比如说亚胺培南0.5q6，也就是每天的总剂量是2g，美罗培南0.5q6，总剂量也是2g，它的T>MIC 的时间都是超过90%。而如果每天的总剂量是3g，给药次数是3次的话，它的T>MIC的时间对亚胺培南和美罗培南都没有超过90%。也就是说对于时间依赖性的抗菌药物，如果说它的评价指标是T>MIC来话，增加给药次数可以增加T>MIC的时间，而不是增加给药的剂量。

（ppt34）从这张图中再来看一下这个问题。对于美罗培南500mg持续输注3个小时和快速输注0.5个小时，我们可以看到T>MIC的时间有一个明显的差别。对于快速输注30分钟T>MIC的时间要远远的小于3个小时。

（ppt35）同样如果说是持续静脉泵入的话和快速输注，可以明显看到，每天给药2次或者持续输注同样的剂量，它的T>MIC的时间是远远要大于快速输注的。

我们看一下哌拉西林他唑巴坦的研究。对于一个常用的一个给药方案，还有一个高剂量的给药方案，如果说每天给药9.0q12h，它的T>MIC的时间是86.98。而对于4.5gq6h，当它的MIC值在2的时候，它的T>MIC的时间是92.6，也就是说每天的给药总量同样是18g。分多次给药要比分少次给药它的T>MIC的时间要增加。所以对于β- 内酰胺环的抗菌药物，要延长它的输注时间或者增加它的给药次数，而不是增加它的给药的剂量。