化学药品注射剂与塑料包装材料
化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则
（征求意见稿）
2011年12月
目录
一、概述
二、相容性研究的基本思路
三、相容性研究的主要内容
四、相容性试验内容与分析方法
五、试验结果分析与安全性评价
六、名词解释
七、附件
附件1：不同给药途径制剂与包装系统发生相互作用的风险分级表附件2：化学药品采用塑料包装材料相容性研究决策树
附件3：化学药品注射剂常用的塑料包装材料和形式
附件4：塑料包装材料常用的添加剂及限度要求
八、参考文献
九、著者
一、概述
包装系统是指容纳和保护活性物质或制剂的所有包装组件的总和，其包括直接包装组件和次级包装组件，后者用于活性物质或制剂的额外保护。本指导原则仅针对直接包装组件，即直接接触药品的包装系统进行阐述。直接接触药品的包装系统一方面为活性物质或制剂提供保护，以满足其预期的安全有效性用途；另一方面还应与活性物质或制剂具有良好的相容性，即不能引入引发安全性的浸出物，或其浸出物水平符合安全性的要求。
是否需要进行相容性研究，或是进行何种包装材料的相容性研究，应基于对制剂与包装材料发生相互作用可能性和可能产生的安全性风险进行评估。较之口服制剂，吸入气雾剂或喷雾剂、注射液或注射用混悬液、眼用溶液或混悬液、鼻吸入气雾剂或喷雾剂等，因其制剂给药后将直接接触人体组织或进入血液系统，以及大多液体制剂在处方中除活性成分外还含有一些功能性（助溶剂、防腐剂、抗氧剂等）的辅料，其与包装材料发生相互作用的可能性较大；按照药品的给药途径及其与包装材料发生相互作用的可能性分级，这些制剂被列为可能与包装材料发生相互作用的高风险制剂。对高风险制剂必须进行药品与包装材料的相容性研究，用研究结果证实包装材料与制剂具有良好的相容性，或是所选包装材料用于其制剂是安全的。
考虑制剂与包装材料发生相互作用的风险程度，以及剂型的注册申报、临床使用及包装材料在制剂中的应用情况，本指导原则主要针对注射剂与塑料包装材料的相容性研究进行阐述，内容包括相容性研究的基本思路、相容性研究的主要内容、相容性试验内容与分析方法，以及试验结果分析与安全性评价等，旨在指导药品研发及生产企业从药品研发初期进行包装材料的选择，至整个研发过程中对包装系统适用性的确认，能系统、规范地进行药品与包装材料的相容性研究，以有效避免包装材料可能引入的安全性风险，从而选择与药品具有良好相容性的包装材料。
本指导原则仅针对注射剂与塑料包装材料的相容性研究进行阐述，其他剂型与包装材料的相容性研究，不在本指导原则中详述，药品研发及生产企业可参照本指导原则的总体思路及主要研究内容，开展其他剂型与包装材料的相容性研究。
在参照本指导原则进行相容性研究的同时还应参考已发布的《化学药物杂质
研究技术指导原则》、《化学药物稳定性研究技术指导原则》及相关的杂质安全性研究指导原则等，进行相应的研究与结果评估。
本指导原则是基于《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（局令第13号），借鉴国外相关的指导原则及有关专著，同时根据我国药物研发的实际情况制定的；并将随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，不断地修订完善。
二、相容性研究的基本思路
对药品来说，包装应适用于其预期的临床用途，并应具备如下特性：保护作用、相容性、安全性与功能性。相容性是药品包装必须具备的特性之一，相容性研究则是证明包装材料与药品之间没有发生严重的相互作用，并导致药品有效性和稳定性发生改变，或者产生安全性风险的过程。其试验应包括包装材料对药品的影响，及药品对包装材料的影响。药品与包装材料的相容性研究，应在药品研发初期或是包装材料的选择时就开始进行，并贯穿于药品研发的整个过程，包括影响因素试验、加速试验及长期稳定性试验。通过相容性研究证明药品与包装材料之间的相互作用不足以造成不可接受的药品质量或包装材料功能性的变化。
除药品对包装材料的影响造成材料功能性改变需要更换包材的情况外，相容性研究主要是针对包装材料对药品的影响进行；通过相容性研究，选择并确认包装用于其研制药品的安全性，其研究过程主要分为如下六个步骤：1）确定直接接触药品的包装组件；2）了解或分析包装组件材料的组成、包装组件与药品的接触方式与接触条件、生产工艺过程；3）分别针对包装组件所采用的不同包装材料进行提取研究；4）进行制剂与包装材料的相互作用研究，包括迁移试验和吸附试验；5）对可提取物或制剂中的浸出物进行安全性评估；6）对药品与所用包装材料的相容性进行总结，得出包装系统是否适用于药品的结论。
三、相容性研究的主要内容
药品与包装材料相容性研究的内容主要包括三个方面：提取研究，相互作用研究（包括迁移试验和吸附试验），安全性研究。
相容性研究的试验材料可能是塑料材料，或者塑料部件，也可能是塑料包装
容器。
1. 提取研究
提取研究是指采用适宜的溶剂，在较剧烈的条件下，对包装组件材料进行的提取试验；目的是通过提取试验建立灵敏、专属、可行的分析测试方法，并获得包装材料中可能溶出的添加物、单体及其降解物信息。
提取溶剂通常应具有与制剂相同或相似的理化性质，重点考虑pH、极性及离子强度等；提取条件一般通过提高加热温度和延长加热时间的方式尽量多地提取出包装材料中的可提取物；同时还应注意提取材料的制备及与提取溶剂适宜的计量配比，即材料的表面积（或重量）与溶剂的体积比。
分析测试方法通常采用TOC、TOA、GC-MS、LC-MS、IC、ICP、AAS等，一般根据安全性评估结果（分析评价阈值AET）选择可达到其能灵敏检出的分析方法，并应进行方法学验证，以证实所用方法可灵敏、准确地检出相应的可提取物。
2. 相互作用研究
相互作用研究由迁移试验和吸附试验组成。迁移试验用于监测从包装材料中迁移并进入至制剂中的物质；吸附试验则用于评价由于吸附或吸附作用可能引发的活性成分或功能性辅料含量的下降情况。
有些相互作用可在包装适用性研究阶段发现，有些相互作用则在稳定性研究中方才显现。如在稳定性研究中发现药品与包装材料发生相互作用并对药品的质量或安全性产生影响时，则应查找原因并采取相应的措施；如变更包装，或是变更贮藏条件等。
通过加速或长期留样的稳定性试验增加相应的检测目标化合物（源于对包装组件材料组成的了解或是由提取研究获得的可提取物信息），获得药品中含有的浸出物信息及包装材料对药物的吸附数据（需扣除降解的含量降低部分）。
2.1 迁移试验
当提取研究结果显示含有一个或多个可提取物时，则有必要在研发阶段就进行迁移试验，并证明所用包装材料在拟定的接触方式及接触条件下，浸出物（包括种类和含量）不会改变制剂的有效性和稳定性，且不至于产生安全性风险。
通常，提取研究中采用的提取溶剂只是在极性、pH值及离子强度等方面与制剂相近，因其并不是制剂的实际处方，且制剂中的活性成分或者某些辅料的特性，使得提取溶剂、真实制剂与包装材料的相互作用可能不同，即提取研究获得
的可提取物与真实制剂迁移试验获得的浸出物可能不一致。实际上，提取研究的目的是尽可能多的了解包装组件材料可能的添加物质，并据此建立专属、灵敏、可行的分析方法；而迁移试验的目的则是检测制剂中真实的浸出物情况，并据此进行安全性评估。
另应注意的是，塑料包装材料中某些组分虽然可在提取研究中获得，但在迁移试验及稳定性试验中其并不会迁移至制剂中，即是可提取物而不是浸出物。但是，该物质有可能在放置过程中发生降解或与其他成分反应，而这些降解物或反应产物可以迁移至制剂中。因此，在进行提取研究的基础上，仍应采用制剂进行迁移试验。
迁移试验所用的分析方法通常会采用提取研究过程中建立的分析测试方法，在进行浸出物测定时，一般无需重复进行全面的方法学验证，但因浸出物的浓度往往大大低于可提取物，故应再次确认方法的灵敏度（考察方法的检测限），以证实其灵敏度可以达到有效检出浸出物的要求。但当浸出物与可提取物种类不一致时，即浸出物超出了可提取物范畴，可提取物检测方法不适用时，则应针对浸出物的情况建立新的分析测试方法，并对新建方法进行充分的方法学验证，以确保所建方法可灵敏、准确地检出相关的浸出物。
如果包装材料由不同的材料分层组成，则不仅需要评估最内层成分迁移至药品中的可能性，还应考虑中层、外层成分迁移至药品中的可能性，同时必须证明在外层的油墨或粘合剂不会迁移入药品中。
2.2 吸附试验
吸附试验是对活性成分或辅料是否会被吸附或浸入包装材料，进而导致的制剂质量改变所进行的研究。
通常，吸附试验可通过制剂的稳定性试验增加相应的检测指标进行。例如，活性成分、防腐剂、抗氧剂含量等。
3. 安全性研究
根据提取研究获得的可提取物信息及迁移试验获得的浸出物信息，分析汇总可提取物及浸出物的种类及含量，进行结构鉴定，并根据结构归属其毒性风险级别，通过文献及毒性数据库查询相关的毒性资料，换算成人每日允许最大暴露量（Permitted Daily Exposure PDE），评估可提取物及浸出物是否存在安全性风险，即根据测定的可提取物及浸出物水平计算每日暴露量与毒理学评估中得到的
PDE进行比较，作出包装系统是否与药品具有相容性的结论。
如果文献及毒性数据库无相关可提取物及浸出物的毒性资料，则可对相应的可提取物进行安全性研究，得到毒性数据，并换算成人每日允许最大暴露量PDE，评估可提取物及浸出物是否存在安全性风险，作出包装系统是否与药品具有相容性的结论。也可按照推荐的安全性阈值（Safety Concern Threshold，SCT）0.15ug/日，评估浸出物是否存在安全性风险，作出包装系统是否与药品具有相容性的结论。
四、相容性试验内容与分析方法
本章节主要针对相容性研究涉及的提取研究、迁移研究和吸附研究试验的设计，以及可能用到的分析方法的适用范围进行阐述。如有其他合适的方法并经验证可行，也可使用。值得注意的是，包装材料在注册上市前所进行的提取试验，其目的与本指导原则强调的制剂研究有所不同，因此在选择提取溶剂和提取条件时应有所侧重。
1. 提取研究
提取研究的对象一般是针对包装材料进行。
1.1包装样品前处理
将包装材料清洗干净，滤纸吸干后切成0.5cm×2cm条状，作为供试品，放入密闭容器内，加入提取溶剂浸没供试品进行浸提。可按表1所示选择供试品与提取溶剂的加入量，建议优先选择供试品表面积与提取溶剂的比例，当样品的表面积不能确定时，则按供试品质量与提取溶剂的比例进行试验。
表1：供试品表面积或重量与提取溶剂的比例
也可采用多个包装容器组件（如多个接口），以增加提取物的浓度，使之符
合分析仪器的灵敏度要求。
需要测定的数据包括：包装样品的尺寸（长、宽、高、直径）；正常包装情况下药品与包装材料直接接触部分的面积以及提取试验中包装材料与提取溶剂直接接触部分的表面积，如果包装样品与提取溶剂为双面接触，则应计算两面的总面积；如果采用多个包装容器组件，则应计算样品的总面积。包装材料与提取溶剂的接触表面积应高于包装材料与药品的实际接触面积，以尽可能增加可提取物的种类和数量，模拟生产、运输、贮存和使用最差的条件。
1.2选择提取溶剂
在包装材料注册上市前，对其性质进行全面评估时，应采用多种性质各异的提取溶剂对其进行提取试验，理论上，提取溶剂的性质、种类和体积应包括实际使用的所有状况。最理想的方法是将塑料包装材料完全溶解，使可提取物最大化。
在对药物制剂进行研究时，在结合对包装材料进行全面评估的基础上，提取研究中所用的提取溶剂性质应尽可能与实际包装的制剂相同或类似，重点考虑pH、极性及离子强度等因素，建议在条件许可的前提下，优先选择拟包装的制剂或者模拟药液提取剂（如不含药物的空白制剂）作为提取溶剂。这种情况下，采用能将塑料包装材料完全溶解的提取溶剂，尽管能使可提取物最大化，但是这种提取溶剂的情况远远超出生产、运输、贮存和使用的实际最差条件，一般不推荐使用。
常可选择的提取溶剂包括注射用水、0.9%氯化钠注射液、pH 3.5缓冲液、pH 8.0缓冲液、10%或15%乙醇等；也可根据制剂的特性选择其他适宜的提取溶剂。
1.3确定提取条件
提取试验时，需要考虑药品在生产、贮存、运输及使用过程中的最差条件，确定适宜的提取方法，通常可采取加热、索氏提取、回流或超声等方式。
研究显示物质在高温状态下的迁移速度要高于常温或低温状态下。在试验时需要考虑生产工艺中可能的加热因素，如灭菌温度和时间。需要注意到，在高温条件下，对塑料材料会产生在常温或灭菌条件下不会发生的破坏作用，因此需对提取温度和时间进行分析和考察，以保证从包装材料中提取出尽可能多的可提取物，但又不致使添加物过度降解以致干扰试验。建议在选择提取温度时，考虑灭菌温度并适当增加，但不应使包装材料产生变形。
比如：某药物制剂采用121℃，15min作为灭菌条件，在进行提取试验时，提取条件的强度应高于该灭菌条件，可选择121℃，1小时或适当提高温度，并延长提取时间，或选择其他适宜条件作为提取条件。
1.4在提取研究中应对获得的相关可提取物进行鉴别、定量，并预测潜在的可浸出物，包括单体、起始物质、残留量、降解物质、分子量低于1000D的物质的添加剂或助剂等的检查。
2.相互作用研究
一般应选择包装材料或包装容器本身进行相互作用研究，并根据原料药或辅料的理化性质以及制剂的特点确定相互作用研究的具体内容以及试验强度，相互作用研究考察项目可分为物理、化学、生物等几个方面。应至少采用3批制剂与1批包装材料进行研究。
2.1迁移研究：
2.1.1 确定迁移试验条件
确定迁移试验条件时，应充分考虑药品在生产、贮存、运输及使用过程中可能面临的最极端条件。一般建议选择该药品上市包装的最高浓度条件下，加速稳定性试验以及长期稳定性试验的条件下进行试验。在对不同浓度的产品进行研究时，可采用矩阵法进行试验。
2.1.2考察时间点
考察时间点的设置应基于对药品包装材料性质的认识，包装材料与药品相互影响的趋势而设置。一般可参考影响因素试验、加速稳定性试验以及长期稳定性试验的考察时间点进行设置，至少应包括起点和终点，中间点可适当调整。
2.1.3 考察项目
一般情况下，应根据材料性质、药品的质量要求设置考察项目。迁移研究的考察项目除质量标准规定的项目外，还应关注提取试验中的可提取物，以及在放置过程中，材料成分中的降解物质或其他新生成物质。
2.1.4 考察样品的放置
考察过程中，药品与包装容器应充分接触，并模拟药品的实际使用状况，设置放置位置时需充分考虑密封件、标签或油墨的接触或影响。
2.1.5 在迁移研究中应对相关的浸出物进行鉴别、定量，并评估浸出物的安全性。
2.2 吸附研究
推荐选择该药品加速试验以及长期留样试验条件（温度和时间）进行吸附试验，通常可选择加速试验以及长期留样试验的考察时间点，按照药品标准进行检验，并根据考察对象如功能性辅料等适当增加检验项目，主要对药品以及拟考察辅料的含量、pH等项目进行检查。
考察样品的放置要求与迁移研究相同。
2.3 本底干扰研究
为排除供试品本底的干扰，在对塑料包装容器进行提取试验时，应选择硼硅玻璃瓶或聚四氟乙烯瓶，以及聚四氟乙烯或聚丙烯塞，或其他惰性容器作为随行对照，但不宜选择橡胶塞作为密封件。
3. 分析方法
提取研究和相互作用研究应采用专属性强、准确、精密、灵敏的分析方法，以保证相容性实验结果的可靠性。目前可采用各种光谱、色谱以及联用方法，分别用于检测易挥发性物质、半挥发性物质、不挥发性物质、金属元素、无机离子等组分。
在进行定性研究时，一般可选择如下方法：液相/质谱（LC/MS）、液相/核磁（LC/NMR）、气相/质谱（GC/MS）、气相/红外（GC/IR）、离子色谱/质谱（IC/MS）、离线分光光度法（配置制备技术，特别的检测方法），原子分光光度法（扫描）等。
在进行定量研究时，一般可选择如下方法：总有机碳（TOC）、总无机碳（TOA）、气相/红外（GC/IR）、液相/紫外（LC/UV）、液相/质谱（LC/MS）、液相/蒸发光散射检测器(LC/ELSD）、离子色谱（IC）、气相（GC）、气相/质谱（GC/MS）、原子分光光度法（特殊物质分析）等。
通常情况下，气相/质谱（GC/MS）可用于对可挥发或半挥发有机物进行分析；液相/质谱（LC/MS）可用于对半挥发及不挥发有机物进行分析；离子色谱（IC）可用于对无机阳离子和阴离子进行分析；凝胶排阻色谱（IEC）可用于对有机酸、碱进行分析；电感耦合等离子体原子发射分光光度法（ICP-AES）、电感耦合等离子体原子发射质谱法（ICP-MS）可用于测定无机提取物质（微量元素、包括重金属和硅）。
另外，在适宜条件下并经验证可行时，也可选择其他分析方法，如示差折光
法（GPC）、高压毛细管电泳法（HPCE）、超临界液相萃取（SPE）等。
应提前对可提取物和浸出物进行安全性评估预测潜在的浓度，考虑分析方法的灵敏度是否满足其测试需要。
为了保证分析方法的可靠性，需对分析方法进行验证，验证内容包括：准确度、精密度（重复性、中间精密度和重现性）、专属性、检测限、定量限、线性、范围和耐用性。由于痕量分析的特殊性，应特别关注分析仪器、各验证内容的可接受性。
五、试验结果分析与安全性评价
根据提取研究及迁移试验获得的可提取物、浸出物信息，分析汇总可提取物及浸出物的种类及含量，进行结构鉴定，通过安全性研究分析其安全性风险程度，作出包装系统是否与药品具有相容性的结论。
1、提取试验
1.1如果提取溶液中可提取物为附件4所列的常用添加剂，且其含量不高于相应的限度要求时，可认为包装材料与药品具有相容性。
1.2如果提取溶液中可提取物非附件4所列的常用添加剂，需根据文献或试验获得各可提取物的人每日允许最大暴露量（permitted daily exposure, PDE）。
1.3如果提取溶液中可提取物非附件4所列的常用添加剂，又不能获得PDE 数据时，其推荐的安全性阈值（Safety Concern Threshold，SCT）为0.15ug/日。
1.4根据可提取物的PDE或SCT、每日最大用药剂量以及制剂包装情况（提取试验中使用容器的数量；与提取溶剂直接接触的表面积；制剂生产、运输、贮藏和使用过程中与药液直接接触部分的表面积等）计算每单个包装容器中，各可提取物的最大允许的实际浓度，并以此作为分析评价限度（Analytical Evaluation Threshold，AET）。
1.5如果提取溶液中可提取物的含量低于AET，则一般可认为该可提取物的量不会改变药品的有效性和稳定性，安全性风险小，则在后续的迁移试验以及其他试验中可简化对该成分的研究，但是需要注意的是仍应该在后续的迁移研究中对该成分可能产生的降解产物或者相关产物等进行考察。
如果提取溶液中可提取物的含量高于AET，可更换包装材料或进行相关的
安全性评价。
1.6在提交注册申报资料时，应提供可提取物的PDE、AET等数据及其计算过程。如果认为无需对某提取物进行后续的迁移研究，需提供相应的支持性数据以及分析报告。
2、迁移试验
迁移试验结果可参考以上提取试验的方法进行评估，如果浸出物含量小于PDE或SCT时，则认为浸出物的量不会改变药品的有效性和稳定性，安全性风险小，认为包装材料与药品具有相容性。
如果浸出物的含量高于SCT，建议更换包装材料。在不更换包装材料时，应进行相关的安全性评价，评估可提取物和/或浸出物的安全性风险。
如果浸出物含量高于PDE，则认为包装材料与药品不具有相容性，建议更换包装材料。
3、如果吸附试验结果显示包装材料对药物或辅料存在较强吸附，并对药品质量产生了显著影响，建议更换包装材料。
六、名词解释
相容性研究：包装系统与药物相容性研究是指考察包装系统与药物之间是否发生迁移或吸附等, 进而影响药物质量和安全性而进行的试验过程。
包装系统：指容纳和保护药品的所有包装组件的总和。包装系统包括直接接触药品的包装组件和次级包装组件。容器密闭系统等同于包装系统。次级包装组件具有为药品提供额外保护的功能。
包装组件：指容器密闭系统中的任何一个组成部件。包装组件分为直接接触药品的包装组件和次级包装组件，次级包装组件指的是不与药物直接接触的包装组件。
塑料材料：包含一种或多种有机高分子化合物的原材料，通过聚合作用、缩聚作用、加聚作用或由低质量的小分子通过任何其它类似反应制得。
可提取物：通过提取研究获得的包装系统中可能溶出的物质。
浸出物：通过迁移研究获得的从包装系统中迁移或因此而产生的并进入至药品中的物质。
人每日允许最大暴露量（permitted daily exposure, PDE）：指某一物质被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，某一具体物质的PDE值是由不产生反应量、体重调整系数、种属之间差异的系数、个体差异、短期接触急性毒性研究的可变系数等推算出的。
安全性阈值（Safety Concern Threshold，SCT）：当可提取物或浸出物的水平低于这个值时，其安全性影响可忽略不计。
分析评价阈值（Analytical Evaluation Threshold AET）：根据人每日允许最大暴露量或安全性阈值、用药剂量以及制剂包装特点等计算每单个包装容器中，各潜在物质的最大允许含量。
七、附件
附件1.不同给药途径制剂与包装系统发生相互作用的风险分级表：
附件2. 化学药品采用塑料包装材料相容性研究的决策树
采用塑料包装材料的制剂
固体制剂非固体制剂
风险低风险高是否为吸入、注射、眼用液体制剂
提供相关否是
证明文件提供相关证明文件并
按照要求进行相关研究
进行提取研究
可提取物是否超过
SCT或PDE
是否
更换包材进行相关的安全性评估简化该提取物
的迁移性研究
相互作用研究（迁移、吸附等）
浸出物是否超过吸附试验结果是否对
SCT或PDE 药品质量产生影响
超过PDE
超过SCT 否否是更换包装材料
更换包装材料，符合要求更换包装材料
或进行安全性风险
评估是否可以接受
提供相关证明文件
附件3. 化学药品注射液常用的塑料包装材料及形式
塑料是由树脂和添加剂组成：树脂是塑料的主要成分，它决定了塑料制品的基本性能。添加剂或助剂的作用是改善成型工艺性能、改善制品的使用性能或降低成本。
树脂种类：聚乙烯（PE），聚丙烯（PP），环状聚烯烃（COC），聚碳酸酯（PC）等。
注射液常用的塑料包装形式：
附件4.塑料包装材料常用添加剂及限度要求：
用于注射剂包装的聚乙烯和聚丙烯塑料常用添加剂及限度：
注：上面所列添加剂中，添加抗氧剂不能超过三种，总量不得超过0.3%。上表内容引自欧洲药典7.0 版附录3.1.13
八、参考文献：
1.《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（局令第13号）
2.中国药典2010年版二部附录I B 注射剂
3.Guideline on Plastic Immediate Packaging Materials. European Medicines Agency.
EMEA/CVMP/205/04. 5/19/05.
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Biologics . U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug
Administration; Rockville, MD, May, 1999 .
5.Guidance for Industry. Metered Dose Inhaler (MDI) and Dry Powder Inhaler (DPI) Drug
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https://www.360docs.net/doc/d414224052.html,P，EP，BP现行版
https://www.360docs.net/doc/d414224052.html,patibility of Pharmaceutical Products and Contact Materials： DENNIS JENKE
8.GUIDELINE ON THE LIMITS OF GENOTOXIC IMPURITIES European Medicines Agency.
EMEA/CHMP/QWP/251344/2006.
9.聚烯烃手册（第二版）：中国石化出版社
10.SCIENTIFIC COMMITTEE FOR FOOD(SCF)：关于用于食品接触材料的物质授权前安全评
估申请的说明指南
九、著者
初中化学实验操作与注意事项完整版
类仪器名称 别 试管 (平口、翻 可口、具支) 直 接 坩埚 加 (坩埚钳、 热泥三角、 三脚架) 蒸发皿 燃烧匙 烧杯 隔 网 可 烧瓶： 可分为圆加 底烧瓶、平 热底烧瓶和 蒸馏烧瓶。 注意圆底 烧 瓶与蒸馏 烧 瓶的区别。 锥形瓶 不集气瓶 能 加 热滴瓶 试剂瓶 化学实验常用仪器 一、常用仪器的名称、用途、使用注意事项 主要用途使用方法和注意事项 用来盛放或溶解少①可直接加热，用试管夹夹在距试管口1/3 量药品、常温或加热处。 情况下进行少量试②放在试管内的液体，不加热时不超过 剂反应的容器，可用试管容积的l/2，加热时不超过l/3。 于制取或收集少量③加热后不能骤冷，防止炸裂。 气体。④加热时试管口不应对着任何人；给固 体加热时，试管要横放，管口略向下倾斜。主要用于固体物质 一般为瓷质。把坩埚放在三脚架上的泥 三 的高温灼烧。角上直接加热。取、放坩埚时应用坩埚 钳。定量实验时应在干燥器中冷却。 蒸发或浓缩溶液或可直接加热，但不能骤冷。 结晶。盛液量不应超过蒸发皿容积的 2/3， 结 晶时，近干时可停止加热。 取、放蒸发皿应使用坩埚钳。加热后的 蒸发皿要放在石棉网上冷却。 少量固体燃烧的反 应器。 用作配制溶液和较 加热时应放置在石棉网上，使受热均 匀。 大量剂量的反应容溶解物质用玻璃棒搅拌时，不能触及杯 器，在常温或加热时 壁或杯底，反应液量不超过容积 的2/3，加使用。（水浴加热）热时不超过1/2。 须注意常用规格的选用（如配100mL 溶液）。 用于试剂量较大而圆底烧瓶和蒸馏烧瓶可用于加热，加热 又有液体物质参加时要垫石棉网，也可用于其他热浴（如 反应的容器，可用于水浴加热等）。 装配气体发生装置。液体加入量不要超过烧瓶容积的2/3, 加 蒸馏烧瓶用于蒸馏热时不少于烧瓶容积的1/3，蒸馏时温度 以分离互溶的沸点计水银球应放在支管口处并加碎瓷片防 不同的物质。暴沸。 中和滴定反应器及液体不超过容积的1/3，中和滴定时应 蒸馏接受器。用右手振荡，（且只振荡不搅拌）。 收集或贮存少量气 瓶口磨砂，用磨砂玻片涂凡士林封盖。 燃 体及气体间的反应，烧时有固体生成时，瓶底应加少量水或 安全瓶、量气装置。铺少量细砂，不能加热，盛不同密度的 气体放置时瓶口方向不同。 须防止倒吸。 盛少量液体药品。见光易变质的试剂装入棕色瓶，带有 玻璃塞的试剂瓶不可装强碱性试剂；滴 管不能互换，倾倒液体时标签向手心， 滴瓶不存放强挥发性腐蚀性试剂（浓 溴水、浓硝酸等）。 广口：盛固体药品 棕色瓶盛见光易变质药品；盛碱液时应 橡
化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则(试行)
附件 化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性 研究技术指导原则（试行） 一、概述 本指导原则主要针对注射剂与玻璃包装容器的相容性研究进行阐述，旨在指导药品研发及生产企业系统、规范地进行药品与玻璃包装容器的相容性研究，在药品研发期间对药用玻璃（以下简称玻璃）包装容器进行选择，并在整个研发过程中对化学药品注射剂包装系统的适用性进行确认，最终选择和使用与药品具有良好相容性的玻璃包装容器，避免因药用包装容器可能导致的安全性风险。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，遵循了《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（国家食品药品监督管理局令第13号），沿用/参考了原国家食品药品监督管理局发布的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》（国食药监注〔2012〕267号）的思路，借鉴了国内外相关的指导原则及有关专著，重点突出了注射剂与玻璃包装容器相关的相容性研究内容。随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本指导原则将不断修订并完善。 本指导原则主要阐述了注射剂与玻璃包装容器的相容性研究，其他剂型与玻璃包装容器的相容性研究不在本指导原则中详述，另外，玻璃包装容器常与胶塞等组件配合使用，药品研发及生产企业可参照相关指导原则的基本思路，开展制剂与玻璃包装容器其他组件及材料（如胶塞等）的相容性研究。 本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经验证科学合理也可采用。 二、相容性研究的考虑要点 玻璃的分类 目前，中国参考ISO 12775:1997（E）分类方法，根据三氧化二硼（B2O3）含量和平均线热膨胀系数（Coefficient of Mean Linear Thermal
未来塑料包装材料的发展趋势(精)
未来塑料包装材料的发展趋势 从整个世界包装业的发展看，尽管塑料包装材料一直经受环境问题的严重挑战，但塑料包装在包装工业中仍成为需求增长最快的材料之一。为适应新时代的要求，塑料包装材料除要求能满足市场包装质量和效益等日益提高的要求外，还进一步要求其节省能源、节省资源，用后易回收利用或易被环境降解为技术开发的出发点。为此塑料包装材料正向高机能、多功能性、环保适应性、新材料、新工艺、新设备及拓宽应用 领域等方向发展。 高性能、多功能性塑料包装材料正成为许多国家开发的热点，并已有部分产品投入了工业生产。这类材料包括高阻渗性、多功能保鲜性、选择透过性、耐热性、无菌(抗菌性以及防锈、除臭、能再封、易开封性等特性，其中以高阻渗性多功能保鲜、无菌包装材料等发展更为迅速。另外，近年来正在研究开发的 纳米复合包装材料正受到关注。 聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN PEN 的树脂结构与PET 十分近似，但PEN 在所有方面的性能都优于PET ，它具有如下特性：1.PEN 的热变形温度比PET 高30℃，达到100℃，可以用于热灌装。2.PEN 的玻璃化温度比PET 约高40℃，同时其拉伸强度、弯曲模量、弯曲强度也较高，故PEN 的尺寸稳定性好，热收缩率低、长期耐热性好。3.PEN 耐酸、耐碱、耐水解性和耐一般化学药品的性能优于PET 。4.PEN 是各种塑料中气体阻隔性较好的一种，对氧气、二氧化碳、水的阻隔性分别比PET 高4倍，5倍，3．5倍。5.PEN 与PET 相比，对有机溶剂的吸附性较小，本身游离、析出性也低。6.PEN 结晶度低于PET ，易制得厚壁透明瓶。7. 具有良好的抗紫外线 性能。8.PEN 有很好的卫生性能。
强氧化性化学试剂使用中的安全注意事项
强氧化性化学试剂使用中的安全注意事项强氧化性化学试剂都是过氧化物或是含有强氧化能力的含氧酸及其盐。如：过氧化酸、硝酸安、硝酸钾、高氯酸及其盐、重络酸及其盐、高锰酸及其盐、过氧化苯甲酸、过醴酸、五氧化二磷等等。强氧化性化学试剂在适当条件下可放出氧发生爆炸，并且与有机物镁、铝、锌粉、硫等易燃物形成爆炸性混合物，有些是水也可能发生爆炸，在使用这类强氧化性化学试剂时，环境温度不要高于30℃，通风要良好，并不要与有机物或还原性物质共同使用（加热）。 易燃易爆化学试剂使用中的安全注意事项 一般将闪点在25℃以下的化学试剂列入易燃化学试剂，它们多是极易挥发的液体，遇明火即可燃烧。闪点越低，越易燃烧。常见闪点在-4℃以下的有石油开过、氯乙烷、凝乙烷、乙醚、汽油、二碳化碳、丙亚同、苯、乙酸乙酯、乙酸甲酵。 使用易烯化学试剂时绝对不能使用明火力。热也不能直接用加热器加热，一般不用水浴加热，这类化学试剂应存放在阴凉通风处，放在冰箱中时，一定要使用防爆冰箱，曾经发生过将乙醚存放在普通冰箱而
引起火灾，烧毁整个实验室的事故，在大量使用这类化学试剂的地方，一下要保持良好通风，所用电器一定要采用防爆电器，现场绝对不能有明火。 易燃试剂在激烈燃烧时也可引发爆炸，一些固体化学试剂如：硝化纤维、苦味酸、三硝基甲苯、三硝基苯、叠氮或重叠化合物，霍酸盐等等，本身就是炸燃，遇热或明火，它们极易燃烧或分解，发生爆炸，在使用这些化学试剂时绝不能直接加热，使用这些化学试剂时也要注意周围不要有明火。 还有一类固体化学试剂，遇水即可发生激烈反应，并放出大量热，也可产生爆炸。这类化学试剂有金属钾、钠、锂、钙、氢化铝、电石等等，在使用这些化学试剂时一定要避免它们与水直接接触。 还有些固体化学试剂与接触即能发生强烈氧化作用。如黄磷；还有些与氧化剂接触或在空气中受热、受冲击或磨擦能引起急剧燃烧，甚至爆炸。如硫化磷、赤磷镁粉、锌粉、铝粉、蓉、摔脑等等，在使用这些化学试剂时，一定要注意周围环境温度不要太高（一般不要超过30℃，最好在20℃以下）不要与强氧化剂接触。
2008年第7号文国家食品药品监督管理局关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知
国家食品药品监督管理局关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要 求的通知 （国食药监注[2008]7号）【收藏】 各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）： 为落实国家局制定的《整顿和规范药品研制、生产、流通秩序工作方案》（国食药监办〔2006〕465号），严格审评审批化学药品注射剂、中药注射剂和多组分生化注射剂等安全性风险较大的3类品种。国家 局组织制定了《化学药品注射剂基本技术要求（试行）》和《多组分生化药注射剂基本技术要求（试行）》 （以下称《技术要求》），现予发布，请参照执行，并将有关事宜通知如下： 一、国家局已受理但尚未批准注册的化学药品注射剂和多组分生化药注射剂应参照《技术要求》进行 研究。 二、已经批准注册的化学药品注射剂和多组分生化药注射剂也应参照《技术要求》进行相关研究，并 在申报再注册时提供相关研究资料。 三、对已上市化学药品注射剂、多组分生化药注射剂进行仿制、改变剂型或者改变给药途径研究时， 研究者应当慎重考虑已上市品种的研究基础。 附件：1．化学药品注射剂基本技术要求（试行） 2．多组分生化药注射剂基本技术要求（试行） 国家食品药品监督管理局 二○○八年一月十日附件1：
化学药品注射剂基本技术要求（试行） 本技术要求适用于化学药品中各种注册分类的注射剂。本技术要求主要针对目前化学药品注射剂研发、生产和使用中存在的突出问题，在遵循一般评价原则的基础上，通过分析可能影响注射剂临床使用安全性的主要因素，结合品种的上市基础等，提出化学药品注射剂审评中的重点关注点和相应的技术要求。 一、化学药品注射剂剂型选择的必要性、合理性 （一）选择注射途径给药剂型的必要性、合理性 对剂型的必要性、合理性进行评价通常应综合考虑如下因素： 1.药物的理化性质、稳定性和生物学特性 药物的理化性质（溶解度、pKa、分配系数、吸湿性、晶型等）、稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性）和生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等）可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚至可能限定剂型的选择。 2.临床治疗的需要 在明确药物理化性质及生物学性质的基础上，应结合药物临床治疗需求选择剂型。例如：用于出血、休克、中毒等急救治疗的药物，需要快速起效，通常选择注射剂。 如口服药物已可满足临床需求，除特殊需要外，不宜再开发注射制剂；如肌肉注射能够满足临床需要，尽量不选择静脉给药。 3.临床用药的顺应性 包括医生用药的方便以及患者使用的顺应性。 除此之外，还要考虑制剂工业化生产的可行性及生产成本等。 对于由其他给药途径改为注射给药途径的品种，以及由普通注射剂改为特殊注射剂的品种，应对所改剂型与原剂型进行安全性、有效性、质量可控性方面的比较分析，阐明所改剂型的特点和优势。 （二）注射剂不同剂型选择合理性的评价原则
《化学药品注射剂基本技术要求》试题
《化学药品注射剂基本技术要求》试题 姓名 一、选择题（每题5分，共25分） 1、对剂型的合理性和必要性进行评价需要考虑的因素包括：（） A、药物的理化性质、稳定性和生物学特性 B、临床治疗的需要 C、临床用药的顺应性 D、制剂工业化生产的可行性及生产成本 2、为保证注射剂的无菌水平，以下说法正确的是（） A、原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺（F0≥8） B、粉针剂、大容量注射剂通常采用无菌生产工艺 C、对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺(F0≥8）且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型 D、无法耐受F0≥8终端灭菌条件，可考虑采用过滤除菌和无菌灌装 3、注射剂原辅料的质量控制原则有（） A、使用已批准上市的注射用辅料，应提供辅料来源及质量控制执行的质量标准等详细资料 B、有注射用原料药上市的，应使用有合法来源的注射用原料药申报注射剂。 C、辅料种类及用量越少越好 D、辅料原则上应采用符合注射用要求的，也可以采用药用级别的 4、稳定性考察项目通常应包括（） A、性状、pH值/酸碱度、澄清度与颜色（或溶液的澄清度与颜色）
B、有关物质、含量（效价）测定 C、细菌内毒素/热原、无菌、可见异物 D、如果注射剂处方中含有抗氧剂、抑菌剂、稳定剂等辅料，在稳定性研究中还要考察这些辅料含量的变化情况 5、关于稳定性的研究，以下说法错误的是（） A、储藏条件应参考已上市同品种的储藏条件确定 B、如果仿制药的稳定性低于上市品种，应直接调整储藏条件和有效期 C、稳定性考察过程中对部分留样产品进行平放、倒置处理，以全面观察内容物与胶塞的相容性 D、容器密封性对于灭菌后产品性能的保证有重要影响，因此稳定性试验中应增加容器密封性的考察 二、判断题（每题3分，共30分） 1、对已上市产品增补或改变剂型产品的规格时，所选规格应在说明书规定的用法用量范围内，一般不得小于单次最小用量，或者大于单次最大用量。（） 2、处方研究阶段的稳定性评价主要通过影响因素实验进行，最终稳定性是否符合要求，需要通过加速和长期留样稳定性考察来确定。（） 3、影响因素试验，对于给药时需使用附带专用溶剂的，或使用前需要用其他溶剂稀释、配液（如静脉滴注用粉针和小水针）的，还需要进行配伍稳定性研究。（） 4、大容量注射剂采用终端灭菌工艺，对于F0值无要求。（） 5、中试生产的设备应与大生产一致。实际生产中若采用的工艺设备与中试
易燃易爆化学试剂使用规程
易燃易爆化学试剂使用规 程 Prepared on 24 November 2020
易燃易爆化学试剂使用规程 一易燃易爆化学试剂储存注意事项： 储存于阴凉、干燥、通风良好的库房，远离火种、热源。库温不超过25℃，相对湿度不超过75％。包装必须密封，切勿受潮。钯碳、金属钠、氢化铝锂、氢化钠等应与氧化剂、酸类、醇类、卤素等分开存放，过氧化氢与还原剂分开存放，切忌混储。采用防爆型照明、通风设施。禁止使用易产生火花的机械设备和工具。储区应备有合适的材料收容泄漏物并配有灭火器材。 二易燃易爆化学试剂的使用： 1、钯碳 危险性质： 钯碳活性高，遇空气自燃，主要是钯与氧反应大量放热并产生火花，点燃了干燥的活性炭等易燃物质。 使用注意事项： 1.2.1 操作人员应配戴好防护眼镜、防护面罩 1.2.2 称量时会接触空气，因此使用前必须冷冻24小时以上，以减缓称量时钯 碳与空气反应的速度。 1.2.3 双人称量完毕后，用于润湿钯碳的溶剂在使用前也必须冷冻24小时以 上，以降低溶剂被钯碳点燃的可能性。 1.2.4 润湿后的钯碳应马上投入反应釜中，特殊情况下不能立即使用应封口后贴 上标签冰冻保存。 后处理注意事项：
1.3.1 称量操作完毕，应及时清场用饮用水润湿的毛巾将称量工具、台面、操作 区域擦拭干净，地面用饮用水润湿的拖把擦拭干净。 1.3.2 对于盛装过钯碳的容器及原包装，应用饮用水冲洗。 1.3.3 反应完毕后过滤时，滤饼（及钯碳）不能抽干，并及时将钯碳转移至事先 准备好的空玻璃瓶中，用水封存贴上标签，交环境健康部统一处理。 2、金属钠 危险性质： 金属钠为极活泼的软质碱金属，暴露在空气中能自行燃烧并爆炸，使熔融物飞溅，遇水或潮气猛烈反应放出氢气，大量放热，引起燃烧或爆炸。 使用注意事项： 2.2.1 操作区域及周围不允许有水渍，也不得进行带水操作，确认干燥后方能进 行操作。 2.2.2 进行切割金属钠操作时，应在指定地点双人操作，非相关人员不得进入， 操作人员应配戴好防护眼镜、防护面罩及防切割手套，操作地点、操作台面、手套及工用具应保持干燥。操作过程中途操作人员离开操作地点应避免手套及脚下带出金属钠，返回操作地点时也应保持手及脚下干燥。 后处理注意事项： 2.3.1 切钠操作完毕，应及时清场，用镊子将台面、地面的金属钠碎屑收集，与 钠皮一起放入原包装瓶中待处理，用无水甲、乙醇润湿的无水干燥毛巾将切钠工具、台面、操作区域擦拭干净，地面用无水甲、乙醇润湿的无水干燥拖把擦拭干净。对盛装过金属钠的器具先用无水甲、乙醇浸泡清洗10 分钟以上，再用水清洁。
大容量注射剂包装分析
大容量注射剂包装分析 随着输液治疗的普遍应用，输液方式经过了从开放式、半开放式到全封闭式的发展过程，而输液器随之由开始的玻璃瓶，到聚氯乙烯（PVC）软袋、到聚丙烯、聚乙烯（PP/PE）硬塑料瓶，直至目前世界上最为先进、且完全符合环保的非PVC复合膜软袋。由于玻璃瓶输液存在包装材料、输液方式等方面的缺陷，西方发达国家在50年代开始发展了软包装输液，60年代全封闭式输液软袋投放市场，并于1972年大量应用于临床，目前欧美发达国家95%以上临床使用的常规输液均为全封闭的软袋包装，香港、台湾地区已淘汰了瓶装开放式输液系统。而我国98%以上的医院至今仍延续使用瓶装输液，尽管近几年有一些医院采用了硬塑料输液，但这种包装方式没有从根本上改变传统的输液方式和存在的问题。一瓶输液的安全质量取决于药液的安全和质量、输液包装容器的安全和质量以及药液与容器之间的安全和稳定。因此，开发输液产品时，如何选择合适的包装材料，是确保产品质量的关键，也是制药企业应该思考的问题。 一、传统的输液容器存在的问题 （一）输液方式：玻璃瓶具有良好的透明度、相容性及及水阻气性能，使玻璃瓶输液得到空前的发展，这也是为什么玻璃瓶包装能够发展到现在并占有一定市场的原因之一。
但由于玻璃瓶不能扁瘪，因此输液过程中需要不断经通气管路向溶液中引入空气产生压力，而空气中的灰尘、微生物（如细菌、真菌等）可由此进入玻璃瓶中，造成输液的污染。研究表明，暴露于医院病房的静脉输液受污染的几率是暴露于洁净室的10倍，美国等国家有许多在使用瓶装输液过程中引发感染等并发症的报道，在国内，这种情况也相当多见。另外，当药液中加入治疗性药物（如易氧化抗生素、抗肿瘤药物等）需长时间滴注时，药物不断与空气接触，会引起部分药物浓度及药效降低，减弱疗效。玻璃瓶自身重大，存放占用体积大，玻璃瓶的制作本身也是一个高耗能和污染环境过程。 （二）橡胶塞：橡胶塞的主要成分是橡胶，橡胶的成型必须添加填料如防老化剂、硫化剂、填充剂等。目前大多数玻璃瓶输液的胶塞均采用天然橡胶塞，长期与药液接触会使药液出现沉淀或浑浊现象，尽管在胶塞和药液之间加盖一层涤纶膜，但还是不能解决输液应用时出现的所有微粒问题。近来，人工合成的丁基胶塞其化学稳定性、生物安全性、密封性及洁净度等方面远胜于天然橡胶塞，淘汰天然橡胶塞在国际上早已形成趋势，我国于1995年已提出在13个针剂品种中淘汰天然橡胶塞，并于1999年11月12日由国家药品监督局注册司主持召开的全国丁基橡胶塞工作会议上，再次强调了推广丁基橡胶塞的重要性。
已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求(征求意见稿)
附件： 已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价 技术要求（征求意见稿） 一、申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。 二、已上市注射剂属于具有完整和充分的安全性、有效性数据的，或被FDA橙皮书收载的，按本技术要求选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。申报资料格式和内容参照CTD格式要求进行整理。 三、已上市注射剂不具有完整和充分的安全性、有效性数据的，开展药品再评价。药品上市许可持有人根据注射剂药品科学进步情况、批准上市时的研究情况、上市后持续研究情况等进行综合分析，对其安全性、有效性和质量可控性进行再评价工作，具体办法另行发布。 四、参比制剂的选择 作为参比制剂的原研产品应具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据，符合以上要求的，建议企业按以下顺序选择参比制剂：
（一）首选国内上市的原研药品；如原研药品国内未上市，应选择欧美日已上市的原研药品（对于多个国家/地区的，建议依次选择在美国、欧盟和日本已批准上市的）。如果原研药品在国外上市的处方不一致，申请人按照现有技术要求进行评估，选择更合理的原研药品。 （二）在原研企业停止生产的情况下，可选择美国橙皮书标识为RS的药品。 （三）对参比制剂选择有疑义的（专利问题除外），可与总局一致性评价办公室讨论确定。 五、处方工艺技术要求 （一）处方 注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%-105%。如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。 申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂（含常规的pH调节剂）或抗氧剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。 辅料的浓度或用量需符合FDA IID数据库限度要求，或提供充分依据。 过量投料（overage）:建议参考ICH Q8相关要求。
塑料包装材料行业现状及发展趋势分析【可编辑版】
塑料包装材料行业现状及发展趋势分析 塑料包装材料行业现状及发展趋势分析 公司、佛山杜邦鸿基包装材料公司以新的面貌在行业中起着重要作用。此外，外资企业的进入，增加了行业竞争对手，使国内企业进一步感受到优胜劣汰竞争机制的作用。因此，只有增加实力做强做大，提高质量，创名牌，才能在竞争中赢得主动。 二、塑料包装行业的特点 1.新型聚酯包装独领风骚。最引人注目的是聚萘二甲酸乙二醇酯（PEN）的应用。这是一种“新型聚酯”包装材料，具有良好的阻气性、防紫外线性和耐热性。市场分析人士预计，不久的将来，PEN将会大量进入包装领域，引发PET之后的又一次包装革命。 新型降解塑料受到关注。随着国际环境标准ISO14000的实施，新的降解塑料倍受人们关注。其中，德国巴斯夫公司推出了品牌为ECOHEXD的脂肪族二醇与芳香族二羧酸聚合的降解聚酯树脂，可用于薄膜生产。 3.企业大力发展茂金属塑料。茂金属聚合物具有诸多优点，如加工性能好、高强度、高刚性及透明性好等，因而受到人们的极大关注，并因此了推出了许多新品。茂金属塑料将直接冲击PP、MDPE、LLDPE、弹性体塑料市场,适用于食品包装、医药包装、收缩薄膜及卫生用品等方面。 4.发泡塑料走向零污染。在这方面，意大利A－MUT公司研制出的挤出发泡PP片材是泡沫塑料产品的最新发展。它应用MOH－TELL公司的高粘度树脂、高熔体强度聚丙烯（HMSPP）、PP均聚物与低ODP化学
发泡剂配合，生产出具有细小微孔而且均匀分布的发泡聚丙烯片材（EPP）。发泡PP所用HMSPP仅占1 5，具有极大的经济意义和环保意义。与同类产品相比，这种发泡塑料产品密度低，可以节约20的原材料。 三、塑料包装行业在国民经济中的地位塑料是塑料，橡胶，合成纤维三大合成高分子材料中应用量最大，应用面最广的一种材料，其应用面已深入到国民经济的各个领域，现在世界塑料年产量已逾1。6亿吨，然而，在各个不同领域中，对塑料制品的消费量，还存在着较大的差异，目前塑料制品应用最多的领域是包装行业与建筑行业，其中包装塑料制品雄居首位，占塑料制品总量的30，比塑料建材总量高出近十个百分点，较其他方面的应用更占有明显的优势。就包装材料而论，塑料包装材料已远远超过玻璃，金属，木材等传统的包装材料，仅次于纸制品而居第二位，就发展速度而论，塑料包装材料业已超过其他各种包装材料而居首位。不言而喻，塑料包装材料在整个国民经济中，具有十分重要的地位。然而塑料和其他传统的包装材料相比，毕竟还是一个应用于时间很短的后起之秀，它的许许多多潜在的优点尚待开发利用。作为一种新型材料，它在性能上的许多不足与局限，亦有待人们很好的认识，以便在使用中予以避免。因此，需要我们在从事塑料科研，生产与应用的同时，客观地对塑料包装材料进行介绍与评价，从而推动塑料包装材料的进一步发展。 四、塑料包装材料的主要品种及其主要形态 1.塑料包装材料的主要品种： 各
化学药品使用注意事项
化学药品使用注意事项 化学药品使用注意事项 １、药品柜与试剂溶液均应避免阳光直射及靠近暖气等热源。要求避光得试剂应装于棕色瓶中或用黑纸或黑布包好存于暗柜中。 2、发现试剂瓶上标签掉落或将要模糊时应立即贴好标签。无标签或标签无法辩认得试剂都要当成危险物品重新鉴别后小心处理,不可随便乱扔,以免引起严重后果。 ３、按规定量取用药品。取用完毕后及时密封储存,避免种类混淆或玷污。 ４、化验室内腐蚀物品应避开易腐蚀物品存放,注意其容器得密封性,并保持室内通风良好。酸性与碱性物不能混放,应分区分类贮存。 ５、化学药品及试剂要定位放置,用后复位,节约使用。但用后多余得化学试剂不得倒回原瓶。 6、配制药剂时,必须佩戴防酸手套。 7、盐酸、硫酸得配制使用过程中,有刺激性气体产生,配制使用过程中需配合风机、风道等设备设施,将酸雾排出室外。少量泄露时,可用沙土、干燥石灰或苏打灰混合。严禁用水清洗硫酸,因硫酸与水接触会产生大量得热,造成液体飞溅伤人。 ８、若不慎将酸或碱溅在皮肤或衣服上,可用大量流动清水冲洗；如溅到眼睛里，应立即提起眼睑,用大量流动清水冲洗后就医,以免损伤视力。吸入刺激性气体,应迅速脱离现场至新鲜空气处,保持呼吸道
通畅,必要时需就医。如浓硫酸滴在皮肤上，需用干布轻轻擦净,再用清水冲洗。 9、任何试剂严禁用手直接触摸及用嘴尝,酸性或碱性液体溅至皮肤不得用中与剂处理，防止放热烧伤。 1０、强酸类药品避免接触易与其产生氧化还原反应得物品,如金属粉末、电石、松节油、糖、纤维素、木屑、棉花、稻草与废纱头等。 危险化学品使用注意事项 很多危险化学品易燃易爆,具有毒性与腐蚀性，因此在使用危险化学品时应注意以下几点: 1、尽量避免直接接触,不要用化学溶剂去洗手,更不要误服,特别就是接触到腐蚀性化学品时,要立即用大量得清水冲洗。 ２、易燃易爆场所禁止使用明火，如果确实需动用明火，如进行烧焊等,事先要得到批准,并做好充分得防范措施。 3、在有易燃易爆危险得工作场所,不要穿化纤衣服或带铁钉得鞋,因为化纤衣服会产生静电,鞋钉撞击地面会产生火花。 4、搬运危险化学品得时候应非常小心，特别就是硫酸等腐蚀性物品经常用陶瓷容器盛装,搬运时若捆扎不牢固,极易发生意外。 ５、对于没有使用完得危险化学品不能随意丢弃,否则可能会引发意外事故。如往下水道倒液化气残液,则遇到火星会发生爆炸。
注射剂产品直接接触药品的包装材料和容器的选择考虑 20081031
注射剂产品直接接触药品的包装材料和容器的选择考虑 发布日期20081031 栏目化药药物评价>>化药质量控制 作者审评三部霍秀敏 直接接触药品的包装材料和容器是药品不可分割的一部分，它伴随药品生产、流通及使用的全过程。由于包装材料、容器的组成、药品所选择的原辅料及生产工艺的不同，药品包装材料和容器中有的组份可能会被所接触的药品溶出、或与药品发生互相作用、或被药品长期浸泡腐蚀脱片而直接影响药品的质量；而且，有些对药品质量及人体的影响具有隐患性（即通过对药品质量及人体的常规检验不能及时发现的问题）。例如，安瓿、输液瓶(袋)，如果不是针对不同药品采用不同的处方和生产工艺进行选择，常常会有药品包装材料和容器中的组份被溶出及玻璃脱片现象，这些影响在一般的常规药检时不能被发现；再例如，天然橡胶塞中溶出的异性蛋白对人体可能是致热源，溶出的吡啶类化合物是致癌、致畸、致突变的肯定因素，而细微的玻璃脱片是堵塞血管形成血栓或肺肉芽肿隐患等等。从另一个方面讲，由于药品的种类多且有效活性基团复杂，不同药品与直接接触药品的包装材料和容器之间的相互影响也不同，所以，一种包装材料和容器适用于所有的药品，或者一种药品可以采用任何可获得的包装材料和容器都是存在巨大的质量和安全性隐患的。药品是一种特殊的商品，特别是注射剂产品，其质量和由包装材料和容器引起的安全性隐患要高于口服剂型，所以对注射剂产品的直接接触药品的包装材料和容器的选择，不仅要考虑包装材料和容器是否能满足药品本身应能达到的无菌保证水平的要求，同时更要关注直接接触药品的包装材料和容器与药品之间的相互作用。 1 我国药包材生产企业的现状与管理要求 我国药包材生产企业和药包材产品相对落后。虽然，现有药包材生产企业约1000家，生产
化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则
化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》 (2012-01-04 08:29:17) 标签：分类： 为了保证上市药品的质量，药品与包装系统的相容性问题一直是药品监管当局高度关注的问题，也是药品研制及生产企业亟待了解和需进行研究的内容。为了填补这项研究技术指导原则的空白，配合国家局发布的“化药药学资料CTD格式申报”要求，CDE成立了包材相容性研究指导原则课题组，经过前期的撰写和专家讨论，现已形成征求意见稿，现在cde网站公开征求意见，时间至2012年3月31日。这个指导原则撰写的整体思路是基于制剂剂型与包材相容性的风险程度、基于我国的国情现状、参考了国外相关的指导原则、注重了研究过程的可操作性。现在公布的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则》只是整体“药品与包装材料相容性研究技术指导原则”的第一部分，今后还会逐渐推出玻璃包装材料、橡胶包装材料等及不同剂型的药品与包材相容性研究技术指导原则。cde诚挚地欢迎业界同道对此次上网的征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈，以便能将后续工作做得更好。您的反馈意见，可按以下路径提交：点击中心网站“指导原则征求意见”栏目，点击相应的指导原则，在对话框中填写您的意见，点击确认提交即可。也可与中心联系人直接联系：联系人：蒋煜，Email：，电话：，感谢您的参与和支持。 征求意见稿全文如下： 一、概述 包装系统是指容纳和保护活性物质或制剂的所有包装组件的总和，其包括直接包装组件和次级包装组件，后者用于活性物质或制剂的额外保护。本指导原则仅针对直接包装组件，即直
接接触药品的包装系统进行阐述。直接接触药品的包装系统一方面为活性物质或制剂提供保护，以满足其预期的安全有效性用途；另一方面还应与活性物质或制剂具有良好的相容性，即不能引入引发安全性的浸出物，或其浸出物水平符合安全性的要求。 是否需要进行相容性研究，或是进行何种包装材料的相容性研究，应基于对制剂与包装材料发生相互作用可能性和可能产生的安全性风险进行评估。较之口服制剂，吸入气雾剂或喷雾剂、注射液或注射用混悬液、眼用溶液或混悬液、鼻吸入气雾剂或喷雾剂等，因其制剂给药后将直接接触人体组织或进入血液系统，以及大多液体制剂在处方中除活性成分外还含有一些功能性（助溶剂、防腐剂、抗氧剂等）的辅料，其与包装材料发生相互作用的可能性较大；按照药品的给药途径及其与包装材料发生相互作用的可能性分级，这些制剂被列为可能与包装材料发生相互作用的高风险制剂。对高风险制剂必须进行药品与包装材料的相容性研究，用研究结果证实包装材料与制剂具有良好的相容性，或是所选包装材料用于其制剂是安全的。 考虑制剂与包装材料发生相互作用的风险程度，以及剂型的注册申报、临床使用及包装材料在制剂中的应用情况，本指导原则主要针对注射剂与塑料包装材料的相容性研究进行阐述，内容包括相容性研究的基本思路、相容性研究的主要内容、相容性试验内容与分析方法，以及试验结果分析与安全性评价等，旨在指导药品研发及生产企业从药品研发初期进行包装材料的选择，至整个研发过程中对包装系统适用性的确认，能系统、规范地进行药品与包装材料的相容性研究，以有效避免包装材料可能引入的安全性风险，从而选择与药品具有良好相容性的包装材料。 本指导原则仅针对注射剂与塑料包装材料的相容性研究进行阐述，其他剂型与包装材料的相容性研究，不在本指导原则中详述，药品研发及生产企业可参照本指导原则的总体思路及主要研究内容，开展其他剂型与包装材料的相容性研究。 在参照本指导原则进行相容性研究的同时还应参考已发布的《化学药物杂质研究技术指导原则》、《化学药物稳定性研究技术指导原则》及相关的杂质安全性研究指导原则等，进行相应的研究与结果评估。 本指导原则是基于《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（局令第13号），借鉴国外相关的指导原则及有关专着，同时根据我国药物研发的实际情况制定的；并将随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，不断地修订完善。
常用化学品的使用注意事项
1.乙酸(浓)必须非常小心地操作。可能由于吸入或皮肤吸收而受到伤害。要戴合适的手套和护目镜。在化学通风橱\生物安全柜里使用。 2.乙腈（jing）是非常易挥发和特别易燃的，它是一种刺激物和化学窒息剂，可因吸入、咽下或皮肤吸收而发挥其效应。严重中毒的病人可按氰化物中毒方式处理。操作时要戴合适的手套和安全眼镜。只能在通风橱\生物安全柜里使用，远离热、火花和明火。 3.氯化铵(NH4Cl)可因吸入、咽下或皮肤吸收而危害健康。操作时要戴合适的手套和安全眼镜并在通风橱\生物安全柜里进行。 4.氢氧化铵(NH4OH)是氨的水溶液，是腐蚀剂。操作时应极为谨慎。氨会从溶液中散发出来，它是腐蚀性的和有毒的，并易引起爆炸。操作时戴合适的手套并只能在通风橱\生物安全柜里进行。 5.硫酸胺[(NH4)2SO4]可因吸入、咽下或皮肤吸收而受到伤害。戴合适的手套和安全眼镜。在化学通风橱\生物安全柜里使用。 6.硼酸(H3BO3)可因吸入、咽下或皮肤吸收而危害健康。操作时戴合适的手套和护目镜。 7.溴酚蓝可因吸入、咽下或皮肤吸收而危害健康。操作时要戴合适的手套和安全眼镜并在化学通风橱\生物安全柜内操作。
8.亚硝酸钠(NaNO2)对眼睛、黏膜、上呼吸道和皮肤有刺激作用。可因吸入、咽下或皮肤吸收而受害。戴合适的手套和安全眼镜并始终在化学通风橱\生物安全柜内使用，切勿近酸。 9.氯仿(CHCl3)对皮肤、眼睛、黏膜和呼吸道有刺激作用。它是一种致癌剂，可损害肝和肾。它也易挥发，避免吸入挥发的气体。操作时戴合适的手套和安全眼镜并始终在化学通风橱\生物安全柜里进行。 10.柠檬酸是一种兴奋剂，可因吸入、咽下或皮肤吸收而受危害健康。它对眼睛可形成严重损伤的危险。操作时戴合适的手套和安全护目镜。勿吸入其粉末。 11.氯化钴(COCl2)可因吸入、咽下或皮肤吸收而受到危害。操作时戴合适的手套和安全眼镜。 12.硫酸铜(CuSO4)可因吸入、咽下或皮肤吸收而受到危害。操作时戴合适的手套和安全眼镜。 13.二乙胺[NH(C2H5)2]是腐蚀剂，有毒并极易燃。可因吸入、咽下或皮肤吸收而受到危害。操作时要戴合适的手套和安全眼镜。仅在化学通风橱\生物安全柜内操作。远离热、火花和明火。 14.N，N-二甲基甲酰胺[DMF，HCON(CH3)2]对眼睛、皮肤和黏膜有刺激作用。可通过吸入、咽下或皮肤吸收发挥其毒性效应。经常吸
化学药品注射剂基本技术要求(试行)
国食药监注［2008］7号 化学药品注射剂基本技术要求(试行) 本技术要求适用于化学药品中各种注册分类得注射剂、本技术要求主要针对目前化学药品注射剂研发、生产与使用中存在得突出问题,在遵循一般评价原则得基础上,通过分析可能影响注射剂临床使用安全性得主要因素,结合品种得上市基础等,提出化学药品注射剂审评中得重点关注点与相应得技术要求。 一、化学药品注射剂剂型选择得必要性、合理性 (一)选择注射途径给药剂型得必要性、合理性 对剂型得必要性、合理性进行评价通常应综合考虑如下因素: １、药物得理化性质、稳定性与生物学特性 药物得理化性质(溶解度、ｐKa、分配系数、吸湿性、晶型等)、稳定性(对光、湿、热得稳定性,固、液状态下得稳定性与配伍稳定性)与生物学特性(吸收、分布、代谢、消除等)可以为剂型得选择提供指导,在有些情况下甚至可能限定剂型得选择。 2、临床治疗得需要 在明确药物理化性质及生物学性质得基础上,应结合药物临床治疗需求选择剂型。例如:用于出血、休克、中毒等急救治疗得药物,需要快速起效,通常选择注射剂。 如口服药物已可满足临床需求,除特殊需要外,不宜再开发注射制剂;如肌肉注射能够满足临床需要,尽量不选择静脉给药。 3、临床用药得顺应性 包括医生用药得方便以及患者使用得顺应性。 除此之外,还要考虑制剂工业化生产得可行性及生产成本等。 对于由其她给药途径改为注射给药途径得品种,以及由普通注射剂改为特殊注射剂得品种,应对所改剂型与原剂型进行安全性、有效性、质量可控性方面得比较分析,阐明所改剂型得特点与优势、 (二)注射剂不同剂型选择合理性得评价原则 注射剂一般包括大容量注射剂(50ml以上)、小容量注射剂(20mｌ以下)以及粉针剂三种剂型。在选择确定剂型时,要权衡考虑各种剂型得无菌保证水平、杂
化学药品注射剂基本技术要求(试行)
化学药品注射剂基本技术要求(试行)
国食药监注[2008]7号 化学药品注射剂基本技术要求（试行） 本技术要求适用于化学药品中各种注册分类的注射剂。本技术要求主要针对目前化学药品注射剂研发、生产和使用中存在的突出问题，在遵循一般评价原则的基础上，通过分析可能影响注射剂临床使用安全性的主要因素，结合品种的上市基础等，提出化学药品注射剂审评中的重点关注点和相应的技术要求。 一、化学药品注射剂剂型选择的必要性、合理性 （一）选择注射途径给药剂型的必要性、合理性 对剂型的必要性、合理性进行评价通常应综合考虑如下因素： 1.药物的理化性质、稳定性和生物学特性 药物的理化性质（溶解度、pKa、分配系数、吸湿性、晶型等）、稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性）和生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等）可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚至可能限定剂型的选择。 2.临床治疗的需要 在明确药物理化性质及生物学性质的基础上，应结合药物临床治疗需求选择剂型。例如：用于出血、休克、中毒等急救治疗的药物，需要快速起效，通常选择注射剂。 如口服药物已可满足临床需求，除特殊需要外，不宜再开发注射制剂；如肌肉注射能够满足临床需要，尽量不选择静脉给药。 3.临床用药的顺应性 包括医生用药的方便以及患者使用的顺应性。 除此之外，还要考虑制剂工业化生产的可行性及生产成本等。 对于由其他给药途径改为注射给药途径的品种，以及由普通注射剂改为特殊注射剂的品种，应对所改剂型与原剂型进行安全性、有效性、质量可控性方面的比较分析，阐明所改剂型的特点和优势。 （二）注射剂不同剂型选择合理性的评价原则
EMEA直接接触塑料包装材料指导原则
EMEA直接接触塑料包装材料指导原则 化药药学二部译者：高杨校译：许真玉20110412 按语： 2003年10月欧盟药品评价管理局（EMEA）起草了直接接触塑料包装材料指导原则（GUIDELINE ON PLASTIC IMMEDIATE PACKAGING MATERIALS），并与2005年12月1日发布。该指导原则根据风险级别，对于直接接触原料药或制剂的塑料包材应进行哪些研究，如何在申报资料中呈现，提供了指导意见。 这一指导原则对于我国直接接触药品的塑料包材研究具有很高的借鉴意义。因此笔者进行了翻译，特此供业界参考研究。 以下为指导原则正文。 1 介绍 1.1 目标 制定本指导原则旨在替代《医药产品管理办法》3AQ10a的“直接接触塑料包装材料指导原则”，同时进一步强调在原料药和制剂申请上市时，应针对其直接接触药品的塑料包装材料提供相关信息。 本指导原则涉及人用药品和兽药所用的直接接触药品的塑料包装材料的申请。对于人用药品，本指导原则涉及欧盟法规2003/63/EC（法规2001/83/EC的修正版）附录I第一部分第3单元的章节3.2.1.6、3.2.2.2和3.2.2.7；对于兽药，则涉及欧盟法规2001/82/EC的附录I第二部分的章节A、C和G。 1.2 概述 本指导原则囊括了对直接接触药品塑料包装材料的具体要求。对于其他包装材料或容器密封系统的特性，如包材性能，本指导原则不会考虑为它们制定一个合适的总体要求。 本指导原则范围仅限于直接接触药品塑料包装材料，也就是与原料药或制剂发生直接接触的包装材料，它们可能只是容器密封系统中的容器、封盖或其他部件的某一部分。弹性体、天然和人工橡胶不在本指导原则范围之内。 本指导原则不适用于对采用已批准包材的上市药品进行回顾性研究。但是，对于新注册申请，或者引入新直接接触药品塑料包材的变更申请，无论该包装材料是首次应用，还是已经用于原料药或制剂，都必须符合本指导原则的要求。
初中化学实验器材及使用注意事项
初中化学实验器材及使用 注意事项 Prepared on 24 November 2020
初中化学实验器材及使用注意事项 常用试剂 (一)化学试剂的等级 通用的化学试剂,共分为四个纯度.市售化学试剂在瓶子的标签上用不同的符号和颜色标明它的纯度等级.下表是试剂的纯度及其适用范围. 1.优级纯(一级): 绿色用于分析实验和科研. 2.分析纯(二级): 红色用于分析实验和科研. 3.化学纯(三级): 蓝色用于要求较高的化学实验. 4.实验试剂(四级): 黄色用于一般要求的化学实验. (二)化学试剂的分类保管 化学实验所用药品种类多,有些对人有毒害作用,另一些易燃.易爆或有剧毒性的.药品的管理要以安全.不 变质为原则. 1.一般试剂的分类保管无机物按单质(金属和非金属),氧化物(碱性氧化物.酸性氧化物和两性氧化物),碱,酸和盐进行分类. 2.易变质试剂的保管有些化学试剂易挥发和吸湿而潮解,有些试剂见光易分解保管时按试剂性质妥善保管. 易挥发的试剂如浓盐酸,浓氨水等应严密盖紧,放在阴凉处. 易潮解的试剂如氯化盖,硝酸钠等应严密盖紧,还可加蜡密封. 见光易分解的试剂如浓硝酸,硝酸银等应用棕色瓶盛装,放在阴凉避光处. 3.危险药品的管理 凡是能发生燃烧,爆炸,中毒,灼烧等灾害的化学试剂都属于化学危险品.保存要严格遵守公安部门的使用规定.例如浓盐酸和浓硝酸保存在阴凉通风处,跟其它药品隔离放置.又如氯酸钾和高锰酸钾保存在阴凉通风处,跟酸,木炭粉,金属粉等易燃物分开存放.白磷,氯化汞等剧毒危险品,放置在专柜里,加锁,专人负则保管. 试剂的取用 1.液体试剂的取用 取用少量液体，可用滴管取用，取液时，先取出滴管，捏紧胶头，排除空气和液体，再吸取液体，滴管取出后不可平放和倒放，滴试剂时下端不可接触接受器皿，用后立即插入原试剂瓶中，滴液时滴管保持垂直，避免倾斜。滴管不可两用。量大时应采用倾倒法，取下瓶塞，倒放在桌面上，使瓶上的标签对着手心，瓶口紧挨试管口，使液体沿试管内壁流下，用完后塞好瓶塞。 2．固体试剂的取用 把少量粉末或细小颗粒固体加入试管，可用洁净的药勺或条形纸槽，取用后将药勺擦干净。块状或大颗粒的固体取用，用镊子将固体送入平放的试管口，然后将试管慢慢地竖起，让块状固体沿试管内壁慢慢地滑下到底部。 振荡与搅拌 振荡是使液体与固体或液体与液体之间加速溶解或使反应物充分混合，形成均匀体系的操作，振荡盛 放在试管中的液体时，液体的量不能超过试管容积的1/3。振荡时，用拇指，食指和中指捏住试管的上 部，用手腕的力量进行振荡操作。在烧瓶和锥形瓶中盛放液体时，不能超过体积的1/2，振荡时，一般是 手持瓶颈，用手腕的力量进行沿一个方向的圆周运动。小口径的容器可以用手振荡,但大口径的烧杯则不行,须用搅拌。用手搅拌时,用腕部的力量在溶液中做圆周运动,玻璃棒和她的端点不能接触容器的内壁,不能使溶液外溅.1．在试管中液体的量不能超过1/3,在烧瓶中不能超过1/2,这是为什么在振荡与搅拌中 防止液体飞溅而出.2．为什么玻璃棒不能和烧杯内壁接触防止玻璃棒折短伤人及液体外溅。