在研磨过程中多晶型的转变_张修元

晶型转变的影响因素

影响晶型转变的因素众所周知,结构决定性质,而对于晶体来说，当外界条件变化时，晶体结构形式发生改变，碳、硅、金属的单质、硫化锌、氧化铁、二氧化硅以及其他很多物质都具有这一现象，所以本文通过查阅文献举例说明影响晶型的一些因素，主要有温度、压力、粒度和组成。一、温度温度对晶型影响比较复杂，当温度升高时，晶体中的分子或某些离子团自由旋转，取得较高的对称性，而改变晶体的结构。下面举例说明： (1) BaO·Al2O3·SiO2(BAS)系微晶玻璃的主晶相为钡长石。钡长石主要的晶型有单斜钡长石(monoclinic celsian)、六方钡长石( hexa celsian)和正交钡长石(orthorhombic celsian),三者的关系如图1所示: Fig. 1 The phase transformation of celsian 由图中我们可以看到:六方钡长石膨胀系数高,为8. 0×10-6/℃,而且在300℃左右会发生其向正交钡长石的可逆转变,转变过程中伴随着3-4%的体积变化。 (2)当预热温度小于400℃时，反应所得到的产物氧化铝为非晶态的A12O3。非晶A12O3。在热力学上是一种亚稳状态，所以它有向晶态转化的趋势。当温度不够高时，非晶A12O3中的原子的运动幅度较小，同时晶化所必不可少的晶核的形成和生长都比较困难，因此非晶态向晶态的转化就不易。为研究所制备的非晶A12O3。向晶态Al2O3转变的规律，我们把在300℃时点火得到的非晶A12O3 进行了锻烧处理，结果见表2:

Fig.1 XRD Patterns of Produets kept for 1.5h at 700一900℃

晶型药物常用的检测分析方法

晶型药物常用的检测分析方法 (2012-02-08 13:54:05) 物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。如果没有很好的评估并选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期发生晶型的变化，从而导致药物延期上市而蒙受巨大的经济损失，如果上市后因为晶型变化而导致药物被迫撤市，损失就更为惨重。因此，药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。由于药物晶型的重要性，美国药监局(FDA)和中国药监局(SFDA)在药物申报中对此提出了明确规定，要求对药物多晶型现象进行研究并提供相应数据。正因如此，任何一个新药的研发，都要进行全面系统的多晶型筛选，找到尽可能多的晶型，然后使用各种固态方法对这些晶型进行深入研究，从而找到最适合开发的晶型；选定最佳晶型后，下一步就是开发能始终如一生产该晶型的化学工艺；最后一步是根据制剂对原料药固态性质的要求，对结晶工艺进行优化和控制，确定生产具有这些固态性质的最佳工艺参数，从而保证生产得到的晶型具有理想的物理性质，比如晶体表象，粒径分布，比表面积等。这种通过实验设计来保证质量的方法必须对药物晶型具有非常全面深刻的理解才能实现。原研药公司对药物分子的晶型申请专利，可以延长药物的专利保护，从而使自己的产品具有更长时间的市场独享权。而对于仿制药公司来说，为了确保仿制药和原研药在生物利用度上的等同性，也需要对原料药的晶型进行研究，以确保原料药和制剂的质量，正因为如此美国药监局在ANDA申报中也对仿制药多晶型控制有明确的指南；另外，开发出药物的新晶型从而能够打破原研药公司对晶型的专利保护，提早将仿制药推向市场，也是近年来仿制药公司一个至关重要的策略，而且如果能找到在稳定性，生物利用度，以及生产工艺方面具有优越性的新晶型，还可以申请晶型专利保护，从而大大提升自己的市场竞争力。总之，不管是新药开发，还是仿制药生产，药物晶型研究都是必不可少的中心环节。目前鉴别晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的，现将几种常用且特征性强、区分度高的方法介绍如下，以供参考。 1 X-射线衍射法（X-ray diffraction） X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。

固体制剂工艺对药物晶型的影响的最新进展

固体制剂工艺对药物晶型地影响地最新进展自从开始研究药物晶型至今，晶型与固体制剂地关系愈发密切，一方面，药物地晶型变化会改变制剂地性能和质量，结晶度、晶态会影响药物地松密度性质，进而影响一些制剂过程，如混合、填充、粉碎；另一方面，研究固体制剂是涉及到晶型问题，一些工艺过程会改变多晶型地分子结构、点阵排列，进而影响疗效，所以说，药物晶型和固体制剂相互影响.固体制剂常用地固体剂型有散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等，在药物制剂中约占 .固体制剂地共同特点是与液体制剂相比，物理、化学稳定性好，生产制造成本较低，服用与携带方便；制备过程地前处理经历相同地单元操作，以保证药物地均匀混合与准确剂量，而且剂型之间有着密切地联系；药物在体内首先溶解后才能透过生理膜、被吸收入血液循环中. 在固体剂型地制备过程中，首先将药物进行粉碎与过筛后才能加工成各种剂型.如与其他组分均匀混合后直接分装，可获得散剂；如将混合均匀地物料进行造粒、干燥后分装，即可得到颗粒剂；如将制备地颗粒压缩成形，可制备成片剂；如将混合地粉末或颗粒分装入胶囊中，可制备成胶囊剂等. 药物晶型物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同地晶体结构.同一物质具有两种或两种以上地空间排列和晶胞参数，形成多种晶型地现象称为多晶现象().虽然在一定地温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定地，但由于从亚稳态转变为稳态地过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象.固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型. 同一药物地不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物地稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显.药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效地重要因素之一，因此对存在多晶型地药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别地关注. 固体制剂工艺对药物晶型地影响从药物原料到固体制剂成品, 需要经历多步加工过程, 如精制、粉碎、制粒、干燥和压片, 这些加工工艺都可能使药物晶型发生改变.药物晶型地改变一方面将引起药物粉末地堆密度、静电含量、休止角、流动性、变形比等粉粒性质发生变化, 另一方面,由于同一药物不同晶型地特性溶出速率、溶解度甚至药理作用存在差异, 会导致固体药物制剂地溶出度或体内吸收发生改变, 从而影响生物利用度或治疗地有效性.因此熟悉固体制剂工艺对药物晶型地影响, 对于控制药品质量、保证疗效有着重要意义. 重结晶

BaTiO3的晶型转变和烧结温度的控制

§2.3 BaTiO 3的晶型转变和烧结温度的控制最早的压电陶瓷是BaTiO 3，后来以它为基础衍生出一系列重要的压电材料。BaTiO 3在不同温度下的晶型转变如式（2–4）所示[7~9] 三方单斜278K 四方393K 立方 1 733K 六方。（2–4） §2.4 SiO 2的晶型转变和应用晶态SiO 2有多种变体，它们可分为3个系列，即石英、鳞石英和方石英系列。在同系列中从高温到低温的不同变体通常分别用α、β和γ表示。它们之间的转化关系如图2–6所示。习惯上，把该图中的横向转变，即石英、鳞石英与方石英间的转变，称为一级变体间的转变[5]；把图中的纵向转变，即同系列的α、β和γ变体间的转变，称为二级变体间的转变[5]，也叫做高低温型转变。进一步分析可知，SiO 2一级变体间的转变属重构式转变，而它的二级变体间的转变是位移式转变中的一种。

图2–6 SiO2的晶型转变（本书作者对此图作了编辑）[2] SiO2系统相图如图2–7所示。

图2–7 SiO 2系统相图（Fenner, 1913；本书作者修订了此图）[5] 从SiO 2相图可看出，当温度达到846 K 时，β–石英应转变为α–石英。若将α–石英继续加热，到1 143 K 时应转变为α–鳞石英，但是，这一转变速度较慢。当加热速度较快时，α–石英可能过热，直到1 873 K 时熔融。如果加热速度较慢，使其在平衡条件下转变，α–石英就可能转变为α–鳞石英，后者可稳定到 1 743 K 。同样，在平衡条件下，α–鳞石英在1 743 K 会转变为α–方石英，否则也将过热，在1 943 K 下熔融。不论是α–鳞石英还是α–方石英，当冷却速度不够慢时，都会在不平衡条件下转化为它们自身的低温形态。这些低温形态(β–鳞石英、γ–鳞石英和β–方石英)虽处于介稳状态，但由于它们转变为稳定状态的速度极慢，实际上可长期保持不变。例如在耐火材料硅砖中，就存在着β–鳞石英和γ–鳞石英[2]。联系到图2–4，由于发生位移式转变［（a ）→（b ）或（c ）］，所形成的结构间隙变小；再根据图2–5，可以想像到，若发生石英由α型向β型［图2–5（c ）］的转变，结构中多面体间的间隙越来越小，即结构越来越紧凑。所以，对于硅酸盐晶体来说，通常都具有如下的规律：高温稳定型的结构较开阔，体积较大，低温稳定型的情况正好与此相反。所以硅酸盐从低温稳定型向高温稳定型过渡时，通常都会发生体积膨胀。相图上固相之间的界线斜率可由下述克劳修斯(Clausius)–克拉珀龙(Clapeyron)方程决定[2]。对于任意平衡的两相，其蒸气压p 与温度T 的关系为 'd d p H T T V ?=? （2–5）式中H ?是物质的量熔化热、物质的量蒸发热或物质的量晶型转变热，V ?是物质的量体积变化，T 是绝对温度。由于从低温变体向高温变体转变时，H ?总是正的，并且对于SiO 2来说，V ?也

文献综述二氧化锰

第1章绪论 1.1超级电容器简介超级电容器，也称电化学电容器，其性能介于电池和电容器之间。近年来，电化学电容器（EC）因其高输出功率性能和循环寿命长，在电化学能量储存和转换领域得到了极大的关注。作为一种主电源的可移动辅助能源设备，和电池或燃料电池一样，电化学电容器在短时间功率增强方面效果很好。电化学电容器的电容材料电荷储存机制包括发生在电极和电解质界面处的电荷分离以及快速发生在电极上的法拉第反应。由于电荷分离而产生的电容，通常被称为双电层电容（EDLC）。因法拉第过程产生的电容器称为赝电容器。因为这些类型的电容器电容量比传统的电容器大很多倍，所以又被成为超级电容器。。由于电荷分离而产生的电容，通常被称为双电层电容器（EDLC）。因法拉第过程产生的电容称为法拉第准电容器。因为这些类型的电容器电容量比传统的电容器大很多倍，所以称为超级电容器。 1.1.1超级电容与传统电池、电容器比较传统电池因为其功率密度值很难达到500kW/kg、充电时间长、充放电效率低、循环寿命短等缺点限制了它的发展，而静电电容器因为比电容太小而限制了其应用。超级电容器则填补了电池和静电电容器之间的空白，它独特的性质使短时间大功率充放电储能机制成为可能。表1.1 电池、静电电容器和超级电容器性能电池超级电容器静电电容器充电时间1~5h 1~30s 10-6~10-3 放电时间0.3~3h 1~30s 10-5~10-3 能量密度Wh/kg 20~100 1~10 <0.1 功率密度Wh/kg 50~200 1000~2000 >10000 循环效率0.7~0.85 0.90~0.95 1.0 循环寿命500~2000 >100000 无限通过图1.1，可以看出超级电容器具有另两种储能器件无法比拟的优点。（1）充放电速度快，超级电容器是通过双电层充放电或者在电极活性材料表面发生的快速可逆的法拉第反应来进行充放电，这个过程几十秒就可以完成。

药物晶型

药物晶型物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。目前鉴别晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的，现将几种常用且特征性强、区分度高的方法介绍如下，以供参考。 1 X-射线衍射法（X-ray diffraction） X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。 1.1 粉末衍射粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法。粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。该方法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉末的细度，而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。 1.2 单晶衍射单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠方法，利用该方法可获得对晶体的各晶胞参数，进而确定结晶构型和分子排列，达到对晶型的深度认知。而且该方法还可用于结晶水/溶剂的测定，以及对成

药物多晶型的研究进展

药物多晶型的研究进展沈建林6，姜倩6，张钧寿H（6*常州制药厂，江苏常州H6896J；H*中国药科大学药剂教研室，江苏南京H69997）［中图分类号］L7I I［文献标识码］?［文章编号］6996K:H68（H996）9:K989I K9H 药物多晶型从6J世纪H9年代开始引起人们的注意，到本世纪!9年代以后得到很快的发展。由于其不但与制剂的制备工艺、质量及稳定性有关，而且有时影响药物的生物利用度和药效［6］，因此得到越来越多的重视。 !药物多晶型的基本概念固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型（包括假晶型）和无定形。晶型基本成分的排立有一定的规律，无定形则相反；所有的晶型可以归结为正方、单斜、三斜等七个晶系。晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等，以此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等。有机药物晶体大多是分子晶体，而且多存在同质异晶即多晶型现象。 "药物多晶型的鉴别研究 "*!熔点和热分析研究一般而言，多晶型由于晶格能差而存在熔点差异，比如头孢呋辛酯，它的"和#晶型，熔点分别为H9:W、6;:W［H］，卡托普利的两种晶型的熔点分别为J:W和69:W［8］。但也有多晶型熔点一样的情况，如卡马西平，用不同浓度的酒精重结晶得到?、<两种晶型，但它们的熔点均为679$67HW［I］。熔点的测定方法一般用熔点仪法，更精确的是热分析法，常用的热分析方法有差示扫描量热法（(G@）、差示热分析法（(X?）、热重法（X S）、显微量热法（X.#,E&E2B,&K %B&/N）［:］。在甲苯磺丁脲多晶型的研究中用(G@对样品检测，晶型%$&在J9$6H;W范围内有不同的吸、放热峰［!］。还有足叶乙苷，其<晶型的(G@图在H:9W处出现一个放热峰，原因是在该温度时发生了由<到?的转型［;］。盐酸哌唑嗪多晶型有"型、#型和水合假晶型，(G@图表明它们的熔融吸热峰位置分别是H J9*69W，H J9*J;W，H;7*I6W，其中假晶型在6J9*;8W处出现一个弱的放热峰［J］，如此细小的熔点差异和吸、放热过程用熔点仪是难以观测到的。"*"红外吸收光谱研究分子晶体的晶胞内部分子之间存在着较弱的相互作用，如氢键、络合作用，多晶型分子内共价键的电环境不一样，共价键强度也会有变化；而红外吸收光谱（Q L）是由共价键运动能级跃迁的结果，共价键强度的改变必然会导致多晶型Q L光谱的改变。与熔点一样，多晶型也有晶型不同而Q L相同的情况，如苯乙阿托品的晶型%和晶型!的Q L就一样［7］。 "*#Y K射线衍射研究Y K射线衍射光谱（Y L(）测定方法有回转晶体法、粉末衍射法等；因为有机药物不容易得到足够大的单晶，因此多采用粉末衍射法，即采用单波长多角度对样品粉末照射，仪器记录衍射强度Q／Q 9 对H’（’为入射角）的变化曲线，并可记录晶面间距>、’、Q／Q 9 等图谱信息。Y L(就象晶型的“指纹”一样，不同晶型的晶胞参数如晶面距、晶面夹角等不同，所得到的衍射光谱也必然不一样。需要说明的是，这一技术还处于发展和完善之中。如杜邦公司开发的抗血栓药物L&V2D21=’，它的两种晶型的晶格参数比较接近，普通Y L(难以鉴别；经采用同步加速YZ光衍射（G N’K B.,&-,&’Y K,=N/&3>#,>2D D,=B-2&’）结合透射电子显微镜（X,=’%E2%%2&’#$#B-,&’E2B,&%B&/N）的办法，才能鉴别出两种晶型［69］。对于室温下不稳定的药物晶型，用控温Y K粉末衍射法（Y K,=N/&3>#,>2D D,=B-2&’T#,%0%-#E/#,=-0,#）还能观察到它们的相变化，@&’D$=’-M2#,,#等用该法考察了甘露醇的转型和对乙酰氨基酚由斜方晶系转变为单斜晶系的温度特征［66］。 "*$其他鉴别方法同一药物的某一晶型所表现外部形态即晶形是一定的，可以通过偏光显微镜或者电子扫描显微镜观察固体药物的微观形态，以快捷地鉴别某些药物的晶型［6H］。另外，多晶型分子间的相互作用改变分子内电磁特性，使各晶型具备个性化的核磁共振谱，"P L因此可作为晶型鉴别的有效方法。基于同样的原因，紫外吸收光谱也可用作晶型的鉴别［68］。所有这些方法都有各自的局限性，往往综合使用才能达到目的。 #药物多晶型的转型有机药物晶体大多是分子晶体，晶格能差较小，容易发生转型。不同的重结晶条件和不同的环境温度可得到不同的晶型。由不同溶剂重结晶而转型的药物有尼莫地平［6I］、法莫替丁［6:］、西咪替丁［6!］等药物；改变环境温度导致转型的如甲氧氯普胺［68］、巯基嘌呤［8］、氯霉素、尼莫地平等［6I］；研磨条件下转型的药物有地高辛、红霉素、灰黄霉素，还有一些甾体类、水杨酸类、磺胺类等药物。特殊的例子是两性霉素，在制备Q L测定样品时发生转型，人工研磨得到%晶型，机械研磨得到!晶型［6;］。除了上述几种转型因素外，还有一些因素可导致转型。咖啡因%型和!型置699[相对湿度环境中，先快速吸附水份，再缓慢转变成水合物假晶型［6J］。甲磺灭脓带H／8个结晶水所形成的假晶型在H9[$89[相对湿度时即脱水成!型。乙胺嘧啶?型升华析出<型［67］。万方数据

二氧化锰纳米材料的制备与表征

二氧化锰纳米材料的制备与表征 [摘要] 研究以KMnO4为氧化剂用水热合成法制备MnO2不同纳米晶型的过程，并以X射线衍射(XRD),透射电镜(TEM)等方法对其进行了表征。结果表明，在水热反应过程中，反应时间改变会使MnO2晶型及其形貌发生转变。 [关键词] 二氧化锰晶型水热合成纳米结构α-MnO2 β-MnO2 1.引言纳米结构无机材料因具有特殊的电、光、机械和热性质而越来越受到人们的重视。锰氧化合物不仅资源丰富、价格低廉、对环境无污染，而且具有多变的组成、复杂的结构、奇特的功能，因而在电子、电池、催化、高温超导、巨磁阻材料、陶瓷等领域显示出广阔的应用前景，所以其制备方法、结构表征、反应机理及应用的研究备受瞩目。其中MnO2作为一种重要的无机功能材料，在催化和电极材料等领域中已得到广泛的应用。 Xie 等证实空壳海胆结构的α-MnO2作为锂电池的阴极材料比实心海胆状α-MnO2和单分散α-MnO2 纳米棒更有效；Yang等报道氧化锰纳米棒对甲基蓝的氧化分解反应具有良好的催化效果；Ma等也证明了层状二氧化锰纳米带是充电锂电池理想的阴极材料。目前研究较多的是MnO2和锰酸盐,常用的制备方法有固相合成法、溶胶凝胶法、沉淀法等。通常MnO2的活性随其所含结晶水的增加而增强,结晶水能促进质子在固体相中的扩散，因此γ- MnO2是各种晶型MnO2中活性最佳的。但在非水溶液中, MnO2 所含的结晶水反而会使它的活性下降。如在Li-MnO2电池正极材料中，以α-MnO2性能最差，含少量水分的γ-MnO2较差，无结晶水的β-MnO2较好，γβ-MnO2(混合)最好。所以γ-MnO2 在作为阴极材料之前，必须对其进行热处理，并且要除去水分，使晶型结构从γ-MnO2 转变为γβ-MnO2相(混合，以β相含量为65%～80%为最优)。再者，在固体二氧化锰有着较为复杂的晶型结构，如α、β、γ等5种主晶及30余种次晶，因此需要深入理解二氧化锰晶型转变机制。MnO2材料的微观形貌对于其应用有着重要的意义。本实验以KMnO4和MnSO4·H2O为原料,采用水热合成法在高温反应釜条件下制备MnO2纳米晶型，并借助XRD、SEM、IR等技术对其进行了表征。 2.实验部分 2. 1 试剂与仪器硫酸锰(分析纯)，中国上海通亚精细化工厂；高锰酸钾(分析纯)，宿州化学试剂厂；盐酸（分析纯），上海博河精细化学品有限公司。

晶型研究

【摘要】目的强调固体药物早期研究与开发阶段进行多晶型研究的重要意义，并介绍药物多晶型研究的几种手段。方法查阅相关文献并结合研究经验，归纳总结了有关药物晶型研究进展，讨论了固体药物晶型的鉴别研究方法、晶型药物对生物利用度的影响、影响固体药物晶型的因素及研究药物多晶型的意义。结果与结论应根据新药晶型的具体情况，选择适当的研究方法，以确定合适的目标晶型。【关键词】固体药物；多晶型；生物利用度固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型（包括假晶型）和无定形。晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等，因此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等［1］。有机药物晶体大多是分子晶体, 可因结晶条件不同而得到不同的晶型，这种现象称为多晶型。药物的多晶型现象极为普遍，晶型不同，它们的物理性质如密度、熔点、硬度、外观、溶解度和溶出速度等方面差异均有显著性［2～3］。在一定温度与压力下，多晶型中只有一种是稳定型，溶解度最小，化学稳定性好，其他晶型为亚稳定型，它们最终可转变为稳定型。一般讲，亚稳定型的生物利用度高，为有效晶型，而稳定晶型药物往往低效甚至无效。因此，药物多晶型的研究已经成为新药开发和审批、药物的生产和质量控制以及新药剂型确定前设计所不可缺少的重要组成部分。 1 药物多晶型的鉴别研究方法对多晶型药物，要确证其结构，除了要确定其分子中各原子的组成、数量及相互间的连接方式外，还要确定各分子在不同晶格中的填充、排列方式。由于分析方法的灵敏度及仪器分辨率的限制, 不同晶型间的差异常常出现在分析范围边缘, 因此同时采用多种方法进行研究。过去几十年中，常用的晶型研究方法有：热分析法、红外分光光度法、热载台显微镜法、溶解度测定法及X-射线衍射法等，近年来又发展了一些新的技术如拉曼分光光度法、固态核磁共振法、近红外分光光度法、热气压测量法以及一些传统方法的联用。 1.1 热分析法热分析法包括差热分析法（DTA）、差示扫描量热法（DSC）及热重分析法（TGA）。同一药物由于晶型不同，在加热（或放热）过程中，吸（或放）热峰会出现差异，因此可以根据吸（或放）热峰的不同来确定不同的晶型。在甲苯磺丁脲多晶型的研究中用DSC 对样品检测，晶型Ⅰ～Ⅳ在80～127 ℃范围内有不同的吸、放热峰［4］。对葛根素［5］采用四种不同溶剂进行结晶，根据DSC和TGA图显示具有四种晶型，熔点分别为206、185、182、211℃。在头孢呋辛酯［6］多晶型的差热分析中，低熔点晶型α则在175℃处出现一个小的吸热峰，而高熔点晶型β在205℃处出现一个尖锐的吸热峰。采用热分析法所需样品量少，方法简便灵敏，重现性好，是药物多晶型研究中常见的一种方法［7］。 1.2 红外光谱（IR）法同一物质的不同晶型，由于分子内共价键的电环境不一样，共价键强度也会有变化，红外吸收光谱是共价键运动能级跃迁的结果，因此必然导致多晶型IR 光谱的改变［8］。红外光谱法较为简便、快速，但同时图谱的差异也可能来自其他方面的原因，如样品纯度不够、同系物的错标、晶体的大小、KBr压片过程的晶型转变等。比如在盐酸丁螺环酮的多晶型研究中，为避免KBr压片时压力可能引起的晶型转变，采用石蜡糊法［9］，很好地测出了A、B两种晶型在红外光谱上的细微差别。当然多晶型也有晶型不同而IR相同的情况，如苯乙阿托品的晶型Ⅰ和Ⅱ的IR 就一样［10］。 1.3 X-射线粉末衍射法因为有机药物不容易得到足够大小和高纯度的单晶，因此多采用粉末衍射法［11,12］，即采用单波长多角度对样品粉末照射,仪器记录衍射强度I/ I0 对2θ（θ为入射角）的变化曲线，不同晶型的晶胞参数如晶面距、晶面夹角等不同，所得到的衍射光谱也必然不一样。近年来发展的小分子衍射区域检测器为分析较小晶体或纯度不够的晶体提供了可能。许多样品在使用热分析法、显微镜检查法或红外光谱法无法分辨出差别的情况下,用X－射线衍射方法却能得到满意的结果［13 ,14］。

第二章晶型转变及其控制方法

第六章位错和面缺陷习题 1 试分析一般陶瓷材料脆性较高的原因。 2 图6–21是张晶体点阵结构的二维图形，内含一根正刃位错和一根负刃位错。试回答：(1)若围绕着这两根位错作柏氏回路，最后所得的柏氏矢量如何?(2)若围绕着每根位错作柏氏回路，其结果又分别是怎样? 图6–20 同一晶体中不同平面上符号相反的两根刃位错的二维模型 3 试分析NaCl晶体在什么方向上最容易发生滑移? 4 请判断在下述情况下位错的类型：(1)柏氏矢量平行于剪切方向并垂直于位错；(2)柏氏矢量垂直于剪切方向并平行于位错[3]。 5 试证明柏氏矢量守恒定律：指向某节点位错的柏氏矢量之和等于离开该点位错的柏氏矢量之和。 6 请简述螺位错可能的运动方式及其特点。 7 试从位错与晶体的几何关系、位错的形成原因、引起位错的外加剪切应力分力与柏氏矢量方向的关系、柏氏矢量与位错和滑移面的关系、滑移面与密排面方向的关系等方面，分析刃位错与螺位错的异同点。 8 设晶体中有一根单位长度的位错，两端被钉扎住，在外加应力作用下，从直线段变为半径为r 的圆弧段。试求此过程中外力所做功的大小[19]。 9 试从与位错有关的一般原理出发，分析导致它产生和存在的可能原因。

10 试分析下述两种位错定义的不足之处：(1)滑移面上已滑移和未滑移部分的分界线；(2)位错是柏氏矢量不为零的线缺陷。 11 试分析在拉制单晶的过程中，在工艺上至少要控制哪两个参数，以尽可能地消除晶体中的位错? 12 试回答：(1)对结晶固体而言，哪种几何形状的缺陷最常见?为什么?(2)非化学计量缺陷可能以哪种几何形状的缺陷出现?为什么? 13 试解释纳米晶粒结构陶瓷高温蠕变性能较差的原因。 14 设某物质在其熔点时结晶，形成边长为10-6m的立方体晶粒。试回答下述两个问题：(1)若晶体在高温时所形成的空位，降温到室温时，聚集在一个晶面上，形成一个空位圆片，以致引起晶体内部的崩塌[2, 19]，结果将转变为何种形式的晶格缺陷? (2)若晶粒为边长为10-6 m 的立方体，求此时每个晶粒中的位错密度。 15 试分析下述两种表面上看来似乎是相反的效应的成因和条件：(1)位错的存在对材料的延展性有利；(2)位错的存在大大地提高材料的强度和硬度。 16 无机非金属材料往往具有氧原子密堆积结构。在这些氧化物系统中，通常观察到滑移是沿着一个原子密排面的方向进行。试从位错的能量和柏氏矢量模的大小来解释上述现象。 17 对于(6–6)式，若θ＞3.49×10–1 rad (20°)，该式还能成立吗?为什么? 18 设有晶胞参数为3.61×10–10 m的面心立方晶体，试计算3.49×10–2 rad (2°)的小角度对称倾斜晶界中的位错间距[21]。

3、药物多晶型的鉴别方法

?综述? ［收稿日期］!""#$#!$!%；［修回日期］!""!$"&$!’［作者简介］王洪亮（#(’)*），男，天津宝坻人，河北医科大学药学院药剂学教研室在读硕士研究生，从事药剂学研究。药物多晶型的鉴别方法王洪亮#，董燕!综述，陈桂兰#，王淑月#审校（#+河北医科大学药学院药剂学教研室，河北石家庄",""#’；!+山东省菏泽地区第三医院，山东荷泽!’%"-!）【主题词】药物；结晶；溶解度；光谱分析；差热分析；显微镜检查，电子，扫描【中图分类号】.(#-【文献标识码】/ 【文章编号】#""’$-!",（!""!）",$"-"’$"- 同一种药物，由于结晶条件的不同，可以生成完全不同类型的晶体（01234566789），这种现象称为药物的多晶型现象（:;62<;1:=73<），亦称同质异晶现象。有机药物中多晶型现象是普遍存在的。药物的晶型不同，会对生物利用度、药效、毒副作用、制剂工艺及稳定性等诸多方面产生影响［#，!］，故对多晶型进行准确、快速的鉴别很有必要。目前鉴别晶型的方法主要是针对不同晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的［-］，现将一些常用且特征性强、区分度高的方法综述如下。!熔点测定法一般而言，由于多晶型晶格能差会使同质异晶体间存在熔点差异，故可用熔点测定法做定性鉴别。例如尼莫地平!种晶型的熔点：>型#!-!#!,?，@型##!!##%?，差异十分显著。一般熔点较高的是稳定型，常用的测定熔点方法主要有以下几种。!"!毛细管法：该法是中国药典的法定方法，它操作简便，使用样品量少，但测得的数值常略高于真实熔点，且主观性较强，需要操作者具有较熟练的实验技能。尽管如此，它的精确度已可满足一般要求，对于晶型间熔点差别较大者，已能完全区分开。!"#熔点测定仪法：该法是借助光学显微镜观察，加热台进行加热，采用不同升温速率或方式持续升温，当样品熔化时，立即观测加热台上温度计温度，即得该样品的熔点。采用这种方法，精确度高，主观性低，且可同时清楚地看到样品的晶体形态和熔化全过程的固相变化。另外，A ;B 691热台偏光显微镜法和热分析法也是测定多晶型熔点的常用方法。#溶解度与热力学参数的关系固体药物的溶解度和温度有关，多数随着温度的升高，溶解度逐渐增大。晶体的溶解度大小和其自由能有关。一般说来，自由能越大，越不稳定，溶解度也越大；反之则小。在实践中，常测定各晶型在不同温度下的溶解度，并绘制出溶解度（C 3）$温度（D ）曲线。通过C 3$D 曲线，可以区分出稳定晶型和不稳定晶型。若有相交曲线亦可得到其热力学转变温度（D : ）。A 17346等［%］通过对无环鸟苷的不同晶型的研究，发现两者之间的溶解度和溶解速度存在很大差异。甲氰米胍的,种晶型溶出速率亦有明显差别［,］。对于难溶性药物，若以68C 3对#／D （绝对温度的倒数）回归，多可获得良好的线性关系。其二者遵循亨利定律：68C 3E*!>／.D F 0;834 。!>为溶解焓，晶型不同，其值不同。一般来讲，!>小者，溶解度大，熔点低，为亚稳定型或不稳定型；!>大者，溶解度小，熔点高，为稳定型［&，’］。王静康等［)，(］采用激光技术和间歇动态法对苄青霉素钠进行了结晶热力学和动力学分析，得到了相应的三相平衡相图和间歇蒸发结晶模型［(，#"］。 $红外分光光度法红外光谱系分子的振动$ 转动能级跃迁引起的吸收光谱，不同的晶型，由于其内部分子的分子间力作用方式和作用强度不同，使形成的晶格能不同，造成红外光谱的差异，如吸收峰位置的移动和缔合、吸收强度的变化、吸收峰数目的增减等。一般来说，同一药物若得到彼此完全不同的红外图谱，几乎可以肯定存在不同的晶型。例如西咪替丁［#"］、吲哚拉新、棉酚、盐酸丁卡因等均如此。测定时，多采用石蜡油糊法（G H I ;6法），以避免在研磨时发生晶型转变，或压片时压力破坏晶胞。对于某些不会因研磨而发生转晶的药物，也可采用A J 1压片法测定。红外分光光度法还可用于测定混晶的相对含量。王绪明等［##］，应用标准曲线法，测定了联苯双酯同质异晶体的相对含量。但也有某些药物不同晶型的K .光谱间无明显 ? ’"-?第!-卷第,期 !""!年(月河北医科大学学报L M N .G /@M O>P J P KQ P R K C /@N G K S P .T K D U S ;6+!-G ;+,T 9: 4+!""!万方数据

药品研发中多晶型分析方法的研究进展综述

方法：以“药物多晶型”“晶型多态性”“测定”“pharmaceutical poly morphs”“polymorphic transition”等为关键词，检索2006 年1 月－2016 年12 月在PubMed、Scifinder、中国知网、维普等数据库中收录的相关文献，然后进行归纳、总结。药品研发中多晶型分析方法的研究进展摘要：固体药物晶型直接影响药物的安全有效性和质量可控性, 对固体药物晶型的研究已经成为研发和生产过程中必须注意的问题之一, 在国内外越来越受到重视。通过查阅国内外有关文献资料, 本文简要介绍了药物多晶型及其对药物质量的相关影响,以及对多晶型药物的各种定量分析测定方法。只有对药物的多晶型进行质量控制, 才能确保药品使用的安全性和有效性。关键字：多晶型新药开发质量控制化学结构相同的药物, 可因结晶条件不同而得到不同的晶型,这种现象称为多晶型。药物的晶型不同, 其物理性质如密度、熔点、溶解度和溶出速度均有不同。多晶型药物根据其稳定性可分为稳定型、亚稳定型和不稳定型。稳定型熔点高、化学稳定性较好，但溶出速率慢，溶解度小；不稳定型则溶出速率快、溶解度大，但化学稳定性相对较差；亚稳定型介于稳定型和不稳定型之间，储存一段时间会向稳定型转变。在一定温度与压力下, 多晶型中只有一种是稳定型, 溶解度最小, 化学稳定性好, 而其他晶型则为亚稳定型, 它们最终可转变为稳定型。但由于从亚稳定型转变为稳定型的过程通常比较缓慢, 因此许多结晶药物都存在多晶现象。亚稳定型的溶解度大, 故溶出速度也较快。一般来讲, 亚稳定型的生物利用度高, 为有效晶型, 而稳定晶型药物往往低效甚至无效。因此, 药物多晶型的研究已经成为新药开发和审批, 药物的生产和质量控制以及新药剂型确定前设计所不可缺少的重要组成部分。 1 药物的多晶型及效应 1.1药物的同质异晶

固体制剂工艺设计对药物晶型的影响的最新进展

固体制剂工艺对药物晶型的影响的最新进展自从开始研究药物晶型至今，晶型与固体制剂的关系愈发密切，一方面，药物的晶型变化会改变制剂的性能和质量，结晶度、晶态会影响药物的松密度性质，进而影响一些制剂过程，如混合、填充、粉碎；另一方面，研究固体制剂是涉及到晶型问题，一些工艺过程会改变多晶型的分子结构、点阵排列，进而影响疗效，所以说，药物晶型和固体制剂相互影响。固体制剂常用的固体剂型有散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等，在药物制剂中约占70 %。固体制剂的共同特点是与液体制剂相比，物理、化学稳定性好，生产制造成本较低，服用与携带方便；制备过程的前处理经历相同的单元操作，以保证药物的均匀混合与准确剂量，而且剂型之间有着密切的联系；药物在体内首先溶解后才能透过生理膜、被吸收入血液循环中。在固体剂型的制备过程中，首先将药物进行粉碎与过筛后才能加工成各种剂型。如与其他组分均匀混合后直接分装，可获得散剂；如将混合均匀的物料进行造粒、干燥后分装，即可得到颗粒剂；如将制备的颗粒压缩成形，可制备成片剂；如将混合的粉末或颗粒分装入胶囊中，可制备成胶囊剂等。药物晶型物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。固体制剂工艺对药物晶型的影响

二氧化锰纳米材料水热合成及形成机理研究进展

二氧化锰纳米材料水热合成及形成机理研究进展许乃才 1刘宗怀2王建朝1郭承育1（1青海师范大学化学系西宁810008；2陕西师范大学化学与材料科学学院西安710062）国家自然科学基金项目（51061016）资助 2011-01-21收稿，2011-05-13接受摘要不同晶型和形貌MnO 2纳米材料由于具有离子筛、分子筛、催化和电化学等许多特殊的物理和化学性质，因而在吸附材料、催化材料、锂离子二次电池的正极材料和新型磁性材料等领域显示了广阔的应用前景。纵观合成MnO 2纳米材料的各种方法，水热合成由于简单、易于控制，并且能够有效控制其晶型、形貌和尺寸，深受研究者的青睐。本文结合国内外的研究进展，综述了不同晶型和形貌MnO 2纳米材料的水热合成规律及形成机理。关键词MnO 2水热合成纳米材料形成机理 Progresses on Hydrothermal Synthesis and Formation Mechanism of MnO 2Nano-materials Xu Naicai 1，Liu Zonghuai 2，Wang Jianchao 1，Guo Chengyu 1 （1Department of Chemistry ，Qinghai Normal University ，Xining 810008； 2School of Chemistry and Materials Science ，Shaanxi Normal University ，Xi an 710062） Abstract MnO 2nano-materials with different structures and morphologies show a wide range of applications in the ion-sieve ，molecular sieve ，catalyst materials ，cathode materials for lithium ion secondary battery and new magnetic materials due to their special physical and chemical properties．In all of the synthesis methods ，hydrothermal technique is highly favored by researchers because it is simple ，controllable ，and can effectively control the crystalline ，morphology and size of MnO 2．In this paper ，the hydrothermal synthesis methods and formation mechanism of MnO 2nano-materials with different morphologies are reviewed． Keywords MnO 2，Hydrothermal synthesis ，Nano-material ，Formation mechanism MnO 2纳米材料由于其结构的特殊性而呈现许多特殊的理化性质，使其在离子筛、分子筛、催化材料、锂离子二次电池的正极材料和新型磁性材料等领域的应用中显示了广阔的前景［1 4］。研究证明，纳米粒子的晶型、尺寸、形貌和维数等因素不同程度地影响着纳米材料的光学、电学和磁学等性能［5，6］。因此，通过控制纳米材料的定向生长，进而实现对纳米材料形貌、组成、晶体结构乃至物性的调控，对于深入研究纳米材料的形貌与物性之间的关系并最终实现纳米材料的可控合成具有重要意义。目前，合成MnO 2纳米材料的方法主要包括固相法、热分解法、溶胶-凝胶模板法、回流法、离子交换法、气-固-液（VLS ，Vapor-Liqiud-Solid ）法、电化学沉积法和水热法［7 16］等。纵观合成MnO 2纳米材料的诸多方法，水热合成由于操作简单且能够有效控制MnO 2的晶型、形貌和尺寸，是目前研究得最多的一种手段。但是，水热合成过程中影响因素较为复杂，其中包括不同的反应体系、反应时间、温度、溶液的pH 、反应物浓度和不同的模板剂等。因此，从中探索出一些规律性的认识，对调控合成MnO 2纳米材料尤为重要。另外，反应机理的研究对于制备不同维数、晶型、形貌和尺寸的纳米材料具有非常重要的指导意义。Suib 、Sasaki 、李亚栋、刘宗怀等课题组在二氧化锰纳米材料的水热制备过程中根据自己的研究结果总结出了一些可能的形成机理，如“卷曲-相转化机理”［17］、“成核-溶解-各向异性生长-重结晶”机理［18］、“压缩-坍塌”机理［19］、“滚汤圆”机理［20］等。

多晶型药物研发及制剂最新研究进展

多晶型药物研发及制剂最新研究进展发表时间：2013-02-22T16:22:04.950Z 来源：《医药前沿》2012年第36期供稿作者：蔡紫阳1 孙燕2 [导读] 药物多晶型与固体制剂相互影响。结论药物多晶型研究与固体制剂的研究意义深远。蔡紫阳1 孙燕2 （1江苏正大天晴药业股份有限公司研究院江苏连云港 222000）（2江苏康缘药业股份有限公司江苏连云港 222047）【摘要】目的介绍药物多晶型与固体制剂的关系研究的进展情况。方法通过参考国内外有关文献,综述药物多晶型对固体制剂的稳定性、溶出度、生物利用度等性质的影响；固体制剂的工艺过程,如干燥、粉碎、研磨、压片等亦会影响药物多晶型的特性。结果药物多晶型与固体制剂相互影响。结论药物多晶型研究与固体制剂的研究意义深远。【关键词】多晶型药物制剂研究进展【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）36-0012-02 物质在结晶时由于受各种因素的影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，所以分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的分子结构。即同一种物质具有两种或两种以上的空间排列或晶胞参数，形成多晶型的现象就称为多晶型现象(polymorphism)。药物多晶型从18世纪20年代开始引起人们的注意，到本世纪60年代以后得到很快的发展。由于药物的晶型不同，可能会影响其在体内的溶出和吸收，进而影响药物的生物利用度、临床疗效和安全性。因此，在多晶型药物研制成固体口服制剂时，对药物晶型进行研究，选择一种在临床治疗上有意义且稳定可控的药物具有重要意义。目前，国内对药物多晶型问题愈来愈重视，在新药申报资料中也有所体现。本文就多晶型药物对理化性质，对生物利用度和在制剂中的影响进行概括总结。 1 药物多晶型的基本概念固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型(包括假晶型)和无定形。晶型基本成分的排立有一定的规律，无定形则相反；所有的晶型可以归结为正方、单斜、三斜等七个晶系。晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等，以此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等。有机药物晶体大多是分子晶体，而且多存在同质异晶即多晶型现象。即是指某个化合物的晶型状态至少有两种或两种以上的不同排列方式，从而形成不同状态的晶体。 2 多晶型对药物理化性质的影响由于晶格不同，内部分子间作用力有差异，晶格能也就不同，造成了同一化合物不同晶体的各种理化性质的变化，如溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、光学性质、电学性质和蒸气压力等。这些差异可反映在热力学稳定性上，药物多晶型可分为稳定型、亚稳型和不稳型。稳定型熵值小、熔点高、化学稳定性最好，但溶出速率和溶解度却最小，因此生物利用度也差；不稳型则相反；亚稳型介于稳定型和不稳型之间，但贮存过久会向稳定型转变。实验表明，尼莫地平的低熔点型在常温下大于高熔点型的溶解度，从而提示了二者生物利用度上的差异。一般药品从生产出厂到药房库藏出售，要求保持至少2年的稳定不变期，这期间如果发生晶型转变，有可能引起生物利用度的降低，造成医疗事故。考虑到稳定型晶体的溶解度和溶出速率均较小，而这两个因素直接影响生物利用度，所以并非越稳定越好，必须平衡各方面的要求，优选出一个热力学稳定，同时又具有较好溶解度和溶出速率的晶型进行开发和生产。 3 药物多晶型对药物生物利用度的影响 3.1 同一药物不同晶型的生物利用度有显著差异药物晶型不同溶解度和溶出速率可能不同，从而影响药物的生物利用度。潘见等研究发现葛根素的四种不同溶剂的结晶在水中的溶解度随晶型的增大而减小。那格列奈的S晶型与临床使用的H晶型溶解度均明显大于B晶型。阿司匹林有晶型Ⅰ和晶型Ⅱ，相同给药剂量下服用Ⅱ型的血药浓度超出Ⅰ型达70％。 3.2 同一药物不同晶型的生物利用度无显著性差异多晶型药物的生物利用度也未必一定存在显著性差异，如西咪替丁和法莫替丁，法莫替丁是一种高效组胺H2受体拮抗剂，由于工艺条件不同，药物有A、B两种晶型，A型稳定，熔点略高于B型，溶解度和溶出速率较B型小。可是对两种晶型的抗胃溃疡作用和在人体内的生物利用度进行了比较研究，结果表明二者无显著性差异。原因可能是法莫替丁分子上带有胍基的碱性化合物，在酸性胃液中能迅速溶出，成为溶液状态，晶体差别的影响已经消失，因此法莫替丁的A、B两种晶型对生物利用度没有显著影响。 4 药物多晶型对制剂稳定性的影响药物多晶型之间存在晶格能差，低能量晶型称稳定型，高能量晶型称亚稳定型；从能量角度看，前者比后者稳定，具体情况又与制剂的辅料、放置环境相关。 5 药物多晶型与剂型选择选择剂型时应考虑晶型问题，近年Abbott公司的抗艾滋病药利托那韦的研发过程中认为它只有一种晶型，生产溶液和半固体两种剂型上市，两年后发现半固体制剂出现一种十分稳定、溶解度很小的新晶型，迫使暂时停止生产半固体制剂。 6 药物多晶型对制剂工艺的要求在药物制剂生产制备过程中，许多因素会影响到药物晶型的转变，如溶剂、温度、湿度、研磨、压力、辅料等，为确保固体制剂中的药物为有效晶型，就需要了解和掌握晶型转变的因素，以利于合理设计处方制定工艺方案，避免产生不希望的晶型，使亚稳定型稳定化，从而保证药品质量及临床药效。片剂生产过程要避免晶型的变化或形成溶剂化物如水合物等。在原药干燥、粉碎、颗粒制作和压片时都要采取有效的措施。制成品在必要时要进行复核，是否仍保持原先的晶型。某些药物的亚稳定晶型生理活性较好，稳定性也较好，也可以通过改进的制剂手段生产符合药典质量要求的成品。但在栓剂和混悬剂的制作和贮藏过程中很容易发生转晶变化，要应用最稳定的晶型。早期的醋酸可的松混悬剂析出的大颗粒晶体容易堵塞注射针孔，甚至溶液剂的磺胺类滴眼液也曾析出颗粒。药品最终是以制剂形式提供医疗应用，药物晶型和疗效关系重大，药物合成和制剂两方面的科研人员应该紧密协作配合，保证质量。