新药创新及模式-陶剑虹

新药创新的模式及发展陶剑虹

“创新是个艰难的过程，但是大道向上，我们需要在创新中另辟蹊径。”7月12日，在“基业长青，论道金陵”2011制药行业品牌峰会论坛上，SFDA南方医药经济研究所副所长、医药经济报总编陶剑虹在谈到选准企业创新战略时，如是表示。

过去35年间，新药开发费用上涨了近10倍。1975年，开发一个新药需要1.38亿美元，现在则需要11亿美元。投入费用上涨与产出效率降低的矛盾已经是全球制药业共同面临的一道难题。

未来的新药研究与创制将何去何从？“既然不能停止创新，就只能迎难而上，”对这个问题，陶剑虹如是回答，“新药研究与创新将向五大模式转变，企业可以结合自身情况选择最适合的创新路径。”

研发演进跟定疾病谱变化

在中国，研发已经越来越被企业所重视，这不仅包括大型国有企业，例如上海医药，也包括一些中小型民营企业，例如山东绿叶、先声药业等。肿瘤、心脑血管系统、中枢神经系统等是这些企业共同关注的治疗领域。在看似各自独立的企业行为背后，其实蕴藏着一个普遍的产业共识：研发结构的调整需要与疾病谱的变化相契合。

陶剑虹指出，新药研发首先需要关注社会需求，其中首要关注的是人口老龄化。预计今年老年人的用药水平将达到620元，全部老年人口的药品消费总额将达到992亿元。老年人口的增长将带动慢性病药物市场需求的发展。慢病防治也恰好是新医改时期的重点。

“世卫组织预测，到2015年中国慢性病造成的直接医疗费用将达5000多亿美元。”陶剑虹指出，未来10年，心脑血管、老年神经系统疾病、泌尿系统疾病、骨质疏松症、内分泌系统疾病等类别的仿制药将具备极大的市场潜力。

与人口老龄化趋势同时变化的是中国的疾病谱情况。近10年来，中国疾病谱中，感染性疾病、消化系统疾病的发病比例逐步下降，恶性肿瘤、心脑血管、关节炎等慢性病、抑郁等中枢神经系统疾病的比重上升。

“这也体现在样本医院品类结构的比重变化上。”陶剑虹指出，根据南方所样本医院的统计数据，全身抗感染药物的销售比重从1999年的30.73%下降至2010年的23.10%，抗肿瘤和免疫调节剂从10.85%上升至17.12%。

疾病谱的演进也使不同阶段药品研发的热点不同。上世纪七八十年代，感染性疾病、消化系统疾病和高血压药物是研发重点，1983年上市的雷尼替丁年销售额曾达到21亿美元，1985年上市的硝苯地平顶峰时销售额为11亿美元，1987年上市的环丙沙星达到16.5亿美元。上世纪90年

代，高血脂、糖尿病、抑郁症为患病率较高的疾病，这期间问世的阿伐他汀、罗格列酮、帕罗西汀分别达到128亿、18亿和27亿美元的年销售规模。本世纪初，肿瘤、慢性病、老年性疾病备受关注，2001年、2004年和2008年，氟替卡松沙美特罗吸入剂、阿瓦斯汀和利伐沙班先后上市，顶峰年销售额分别为78亿、57亿和68亿美元。

“未来，以预防为主的概念以及治疗性疫苗、改善生活质量的药物将成为研发重点，新的重磅炸弹也将产生。”陶剑虹建议有实力的企业可以在这些领域重点关注。

新药创制五大模式

陶剑虹认为，未来的新药研究与创制将向五大模式转变，包括创制新颖的药物分子结构类型，这属于突破性新药研究开发；创制me-too型新药，即模仿性新药研究开发；延伸性新药研发，例如已知药物的进一步研究开发；现有药物的药剂学研究开发，发展制剂新产品等；现有药物的新用途研究，例如具有新适应症的药物的开发。此外还包括应用现代新技术对产品的生产工艺进行避专利工艺研究。

突破性新药研发需要高投入，也能带来高回报。据陶剑虹介绍，1998年，世界药品市场规模为2980亿美元，“重磅炸弹”药物数量为30个。随着市场的发展，2008年世界药品市场规模上涨至7730亿美元，年销售额过10亿美元的“重磅炸弹”的数量也上涨至127个。

模仿创新则带动了通用名药物的产业发展。2008年，专利药、品牌仿制药和普通仿制药产品的销售增速分别为5%、45%和16%，可以看出，具有高生物等效性的仿制药备受市场青睐，增速迅猛。“未来5年专利到期的重磅炸弹品种包括埃索美拉唑（2014年到期）、阿托伐他汀（美国专利2015年6月到期）等，企业现在就可以有所准备。”陶剑虹提醒道。

通过改良原创药、改变药物释放系统、增加安全性、延长商标生命周期、改善患者依从性、在专利到期当年转化为OTC等方法，延长产品生命周期等，这被称之为1.5次开发。

注重1.5次开发也是一条非常好的新药开发之路。陶剑虹举例道，先灵葆雅的氯雷他定2002年专利到期，但其活性代谢物DCL的专利到期则是2004年，使用方法专利要到2014年才到期。阿斯利康的奥美拉唑2001年专利到期，该公司推出左旋奥美拉唑，并把奥美拉唑转化为OTC。同样的还包括日本武田将奥美拉唑改造成兰索拉唑，两者主链相同，但支链不同。日本三共药业将辛伐他汀改造为普伐他汀，使之水溶性更好。“这为我国的新药开发提供了很好的思路。”

高端药物新剂型也是我国鼓励创新的一个重要领域，包括缓释控制制剂、缓释胶囊、缓释骨架片等。靶向制剂包括脂质体、微球制剂、单

抗或受体靶向药物等。“全球大约有400家公司从事释药系统的研究开发。新释药系统药物约占整个医药市场的10%以上。”陶剑虹指出，从已有药物开发出新的制剂也是一个重要的研发策略。开发一个现有药物的新剂型，投入的资金一般为4000~5000万美元，时间在2年左右。此外，高端制剂的前景也非常可观，抗肿瘤疫苗2012年的市场将达到80亿美元。聚乙二醇干扰素注射液所占市场份额增至12%，干扰素普通注射剂降至1%。

释药系统的开发也将为药物研发带来新的机遇。据预测，至2012年美国释药系统市场将达到1310亿美元，全球将达2920亿美元。2009年，全球销售额前100位的药物中，释药系统占16席位，销售总额348.78亿美元。

此外，在我国化药注册分类中，对具有新适应症的药物归为1.6类和3.4类。陶剑虹指出，开发药物新适应症也是药物开发的模式之一。老药新用的著名例子包括阿司匹林抗血栓以及西地那非抗ED等。

她还就国产达菲的例子指出，对产品的生产工艺进行避专利研究也是国内企业可选的道路，国产达菲即军科奥韦，是全球首个被批准的非叠氨路线生产的磷酸奥司他韦，它的诞生说明避专利工艺研究的可行性。国内企业海正药业也正是通过避专利工艺走出由仿到创的国际化道路。

“功夫不负有心人。”陶剑虹最后鼓励国内企业，只要持之以恒，耐得住寂寞并掌握新药开发的规律和技巧，一定能够迎来中国自己的新药时代。