组学大数据平台在肿瘤精准医疗中的应用
项目名称基于肿瘤精准医疗理念的卵巢癌治疗新策略
项目名称：基于肿瘤精准医疗理念的卵巢癌治疗新策略 完成人：程文俊，姜旖，万一聪，周树林，张林，袁琳，罗成燕，徐祎，马小玲 完成单位：江苏省人民医院 项目简介： 卵巢癌的死亡率居妇科恶性肿瘤的首位，5年生存率约40%左右，严重威胁女性生命及健康。精准医疗衍生自个性化医疗，是指以个人基因组信息为基础，结合蛋白质组学、基因组学等信息，针对患者分子生物病理学特征，来为其制定个体化诊断和治疗策略，进行精准诊断，精准处理，以期大幅提高患者的生存率，降低治疗的副作用。因此，结合目前最新的研究成果，本课题组多年来围绕卵巢癌相关研究热点领域，在基础研究和临床治疗方面提出新的卵巢癌诊治管理的新模式，将能够对肿瘤进行更加科学的系统评估、治疗，降低患者的并发症，提高患者的生存率。 卵巢癌精准治疗关键技术：（1）在规范建立的“卵巢癌生物组织样本资源库”和“随访数据库”的基础上，首先从Gene Expression Omnibus数据库下载肿瘤样品和非肿瘤样品的表达谱，使用R软件筛选差异表达的基因（DEG），并采用cluster Profiler进行功能分析。用Cytoscape 软件，分子复合物检测插件和数据库STRING对DEG进行分析，以构建蛋白质-蛋白质相互作用网络。然后利用“limma”软件包来筛选EOC和正常卵巢组织样品之间的差异表达基因（DEG），同时使用Cluster profiler进行功能和途径富集分析，利用搜索工具检索相互作用基因数据库来评估蛋白质间相互作用（PPI）信息和插件分子复合物检测，以筛选PPI网络中的核心模块。我们确定相关的DEG，通过强大的数据库分析得到与卵巢癌发生等相关的重要潜在基因和致病途径，有望为卵巢癌临床靶向治疗开辟新的方向。（2）建立CA125、HE4血清学联合筛查，并通过ROMA模型进行风险评估。对存在高度风险患者进行初次影像学评估或腹腔镜手术检查评估（PIV），判断肿瘤的分期。探讨BRCA基因突变状态与卵巢高级别浆液性癌患者的CT影像学指标之间的关系，并找出会影响BRCA突变型患者的肿瘤细胞减灭术的结局和生存率的CT指标，为术前评估手术风险，指导手术范围等提供影像学理论依据，建立基因-影像组学，最终为达到满意的肿瘤细胞减灭术奠定基础。（3）对于无法施行满意的卵巢癌肿瘤细胞减灭术，则需进行腹腔镜直视下组织活检或超声引导下肿瘤组织穿刺
医学大数据重塑整个精准医疗体系
医学大数据重塑整个精准医疗体系医学大数据的架构具有很强的扩展性,在获取人体的基本数据以后,不仅可以构建人体的解剖结构和生理结构,而且可以从分子层面去构建微观模型。例如,基于一些复杂的数学模型,可以从DNA序列推演到mRNA结构,最后构建这段DNA序列表达的蛋白结构。近年来包括医学在内的多种学科不断交叉融合,学术界的交流以及创业公司都在努力推动多种技术的融合。在医学上不仅仅牵涉到临床医学,同时涉及生物学、分子生物学、细胞生物学、化学等等,以及自动化,包括检测、统计、分析、影像等方面都会涉及。当然,数学肯定是最基础的,建立数学模型、复杂的算法都跟数学基础息息相关。新兴的大数据即数据科学,也离不开基础的计算机科学。所以,未来医学是众多学科融合的综合科学,大数据的价值是众多领域量化的数据融合,这就是技术趋势 市场需求是重要驱动 去解决实际临床问题更多依赖于医生的经验,不论是生理层面还是分子层面许多都还没有被完全的量化,而是记录在医生的经验当中。医院也已经采集到很多数据,存放在不同的计算机系统中,但是基本以数据孤岛的形式存在,并没有被充分利用和挖掘,而这些其实就是做基础研究最重要的数据 医学大数据发展有三大价值驱动力,首先是生活质量的提高,人们对生命质量或者是健康质量的不断追求和高标准的要求,其次是在高品质生命健康需求下促使成的生命科学技术的进步,最后是基于生命科学技术进步的临床手段不断丰富,临床治疗质量不断提高,这就是整个医学大数据价值驱动的核心。此外,巨大的患者人体组织器官替换的市场需求也是重要的驱动因素 整个再生医学行业的大背景是全球每年大概有8000多万的各种组织器官的需求,包括脏器器官、软骨、胰、颅颌面、眼膜等,目前只能通过捐献满足,而捐献所
肿瘤精准医疗探索
我国肿瘤精准治疗的现状和思考 精准医疗的概念来源于个体化医疗，Mirnezami等认为，精准医疗是通过基因组学、蛋白质组学等组学技术和医学前沿技术，对疾病进行精细分类及精确诊断，从而对疾病和特定患者进行个性化精准治疗的新型医学概念与医疗模式。 国较早提出如何构建精准医疗体系的夏锋和韦邦福认为，精准医疗模式以患者最大获益和社会医疗投入的高效配置为宗旨，结合现代流行病学、预防医学、临床诊断学、治疗学、分子医学、医学信息学技术、卫生经济学和医学社会学等，使传统的医疗模式走向整合化，为每个人提供量体裁衣般的疾病预防、筛查、诊断、治疗和康复计划，以最小资源投入获取最大健康保障，从而提高整体人群的健康水平。 2015年，国部分专家对精准医疗的定义达成共识：“精准医疗是集合现代科技手段与传统医学方法，科学认知人体机能和疾病本质，以最有效、最安全、最经济的医疗服务获取个体和社会健康效益最大化的新型医学畴[3]”。 综合以上观点我们认为，精准医疗是一种利用基因组学、蛋白组学等组学技术和医学前沿技术，力图从疾病的预防、检测、诊断、治疗及预后转归等层面，对疾病进行精细分类及精确诊断，进而针对患者个体特征制定并实施医疗
决策和处理方法，以期实现个体和社会健康效益最大化的新型医学概念与医疗模式。 我国之所以也要发展精准医疗，从广义上来说，这个政策最终会减少政府的医疗费用支出，使有限的资金发挥更大的作用，使得资金也能够被“精准”使用。而且，精准医疗所涉及的医疗技术均居当前最先进水平，我国应当紧跟世界科学技术的潮流。从狭义上来说，精准医疗从个人层面实现个体化医疗，对提高国民健康水平有重大意义。 一、在肿瘤方面的发展方向 肿瘤是严重威胁人类健康的疾病之一。据最新统计，全球每年肿瘤新发病例1 400万，死亡820万，全球患肿瘤病例超过2 500万[4]。近20年来，我国癌症发病率和死亡率一直呈上升趋势。2011年，我国新发癌症病例约337.2万，因癌症死亡约221.3万。全国每分钟就有6.4人被确诊为癌症，每天有9 216人成为癌症患者，每7～8人中就有1人死于癌症[5]。当前严峻的现状，促使医疗专家尽快突破传统模式，寻找新的肿瘤治疗方式。因此，精准医疗的理念提出后，肿瘤科学就成为精准医疗最重要的研究领域之一，精准肿瘤医疗的概念也应运而生。 在精准肿瘤医疗模式中，对肿瘤的精准诊断是精准治疗的重要保证。与以往通过特殊染色、光学或电子显微镜、免疫组化等方式对肿瘤进行分类、分型和分期不同的是，精准医疗时代下是利用各种基因测序方法对肿瘤进行诊断。在对肿瘤进行精准诊断的基础上，可以通过以下技术对肿瘤患者进行较好的治疗。
大数据+精准医疗
大数据+精准医疗 2012年全国居民慢性病死亡率为533/10万，占总死亡人数的86.6%。心脑血管病、癌症和慢性呼吸系统疾病为主要死因，占总死亡的79.4%，其中心脑血管病死亡率为271.8/10万，癌症死亡率为144.3/10万（前五位分别是肺癌、肝癌、胃癌、食道癌、结直肠癌），慢性呼吸系统疾病死亡率为68/10过标化处理后，除冠心病、肺癌等少数疾病死亡率有所上升外，多数慢性病死亡率呈下降趋势。慢性病的患病、死亡与经济、社会、人口、行为、环境等因素密切相关。一方面，随着人们生活质量和保健水平不断提高，人均预期寿命不断增长，老年人口数量不断增加，我国慢性病患者的基数也在不断扩大；另一方面，随着深化医药卫生体制改革的不断推进，城乡居民对医疗卫生服务需求不断增长，公共卫生和医疗服务水平不断提升，慢性病患者的生存期也在不断延长。慢性病患病率的上升和死亡率的下降，反映了国家社会经济条件和医疗卫生水平的发展，是国民生活水平提高和寿命延长的必然结果。当然，我们也应该清醒地认识到个人不健康的生活方式对慢性病发病所带来的影响，综合考虑人口老龄化等社会因素和吸烟等危险因素现状及变化趋势，我国慢性病的总体防控形势依然严峻，防控工作仍面临着巨大挑战。 大数据的分析和应用都将在医疗行业发挥巨大的作用，提高医疗效率和医疗效果。 一、临床操作 在临床操作方面，有5个主要场景的大数据应用： 1．比较效果研究 通过全面分析病人特征数据和疗效数据，然后比较多种干预措施的有效性，可以找到针对特定病人的最佳治疗途径。 基于疗效的研究包括比较效果研究(Comparative Effectiveness Research， CER)。研究表明，对同一病人来说，医疗服务提供方不同，医疗护理方法和效果不同，成本上也存在着很大的差异。精准分析包括病人体征数据、费用数据和疗效数据在内的大型数据集，可以帮助医生确定临床上最有效和最具有成本效益的治疗方法。医疗护理系统实现CER，将有可能减少过度治疗(比如避免那些副作用比疗效明显的治疗方式)，以及治疗不足。从长远来看，不管是过度治疗还是治疗不足都将给病人身体带来负面影响，以及产生更高的医疗费用。 2．临床决策支持系统 临床决策支持系统可以提高工作效率和诊疗质量。目前的临床决策支持系统分析医生输入的条目，比较其与医学指引不同的地方，从而提醒医生防止潜在的错误，如药物不良反应。通过部署这些系统，医疗服务提供方可以降低医疗事故率和索赔数，尤其是那些临床错误引
肿瘤的精准医疗：概念、技术和展望
肿瘤的精准医疗：概念、技术和展望 杭渤1,2，束永前3，刘平3，魏光伟4，金健1，郝文山5，王培俊2，李斌1,2，毛建华1 摘要精准医疗是指与患者分子生物病理学特征相匹配的个体化诊断和治疗策略。肿瘤为一复杂和多样性疾病，在分子遗传上具有很大异质性，即使相同病理类型的癌症患者，对抗癌药物反应迥异，因此肿瘤学科成为精准医疗的最重要领域之一。组学大数据时代的来临和生物技术的迅速发展奠定了精准医疗的可行性。本文介绍精准和个体化医疗的概念、基础和意义，简述近年来在此领域的最新进展，以及对实施精准医疗的方法和技术进行分析和归纳，首次将其分为间接方法（生物标志物检测及诊断）和直接方法（病人源性细胞和组织在抗癌药物直接筛选的应用），最后扼要阐述精准医疗的前景和面临的挑战。 关键词：精准医疗个体化医疗分子组学生物标志物检测病人源性细胞和组织 Precision cancer medicine: Concept, technology and perspectives HANG Bo1,2, SHU Yongqian3, LIU Ping3, WEI Guangwei4, JIN Jian1, HAO Wenshan5, WANG Peijun2, LI Bin1,2, MAO Jianhua1 Abstract Precision medicine is defined as an approach to personalized diagnosis and treatment, based on the omics information of patients. Human cancer is a complex and intrinsically heterogeneous disease in which patients may exhibit similar symptoms, and appear to have the same pathological disease, for entirely different genetic reasons. Such heterogeneity results in dramatic variations in response to currently available anti- cancer drugs. Therefore, oncology is one of the best fields for the practice of precision medicine. The availability of omics- based big data, along with rapid development of biotechnology, paves a way for precision medicine. This article describes the concept, foundation and significance of precision medicine, and reviews the recent progresses in methodology development and their clinical application. Then, various current available biotechniques in precision medicine are evaluated and classified into indirect (biomarker-based detection and prediction) and direct (patient-derived cells and tissues for direct anti-cancer drug screening) categories. Finally, perspectives of precision medicine as well as its facing challenge are briefly discussed. Key words: precision medicine personalized medicine omics biomarker detection patient-derived cells and tissue 2011年，美国国家科学院在“迈向精准医疗：构建生物医学研究知识网络和新的疾病分类体系”报告中，对“精准医疗（precision medicine）”的概念和措施做了系统的论述[1]。报告探讨了一种新的疾病命名的可能性和方法，该方法基于导致疾病的潜在的分子诱因和其他因素，而不是依靠传统的病人症状和体征。报告建议通过评估患者标本中的组学（omics）信息，建立新的数据网络，以促进生物医学研究及其与临床研究相整合。美国总统奥巴马在2015年1月20日的国情咨文中正式将“精准医疗计划”作为美国新的国家研究项目发布，致力于治愈癌症和糖尿病等疾病，让每个人获得个性化的信息和医疗，从而“引领一个医学新时代”。此举措很快得到了美国政府研究机构和医学界的热烈响应[2, 3]，当然也包括来自医学界和社会的争议。 1 精准医疗与个体化医疗1.1 定义 什么是精准医疗（又称精确医学），其与通常所讲的个体化医疗（personalized medicine）又是什么关系？精准医疗就是与患者分子生物病理学特征，如基因组信息，相匹配的个体化诊断和治疗策略。个体化医疗利用诊断性工具去检测特定的生物标志物，尤其是遗传性标志物，然后结合患者的病史和其他情况，协助决定哪一种预防或治疗干预措施最适用于特定的患者。通俗地讲，个体化医疗就是考虑患者本身的个体差异，药物治疗因人而异，为理想化的治疗。而精准医疗着眼于一组病患或人群（图1），相对于个性化医疗针对个体病患的情况更为宽泛，更可行。两者有共同的内涵。也有医疗和研究机构将这两个概念放在一起，如杜克大学的“精准和个体化医疗中心”。 图1精准医疗的核心Fig. 1 Heart of precision medicine
精准医疗给了肿瘤患者一个生命奇迹
精准医疗：从此癌症不再是绝症，还肿瘤患者一个生命奇迹 “一些癌症晚期转移的患者，我没有办法治愈他们，但也许我可以将他们的生存周期从6－9个月延长到2－3年，也许这2－3年里面就有新的药物、新的方法被研发出来，能够拯救他们的生命了呢。” ——Dr. Nader Javadi（内德·贾瓦迪） 为所有肿瘤患者带来生存的希望，这就是“精准癌症医学” 先驱Dr Javadi的Hope Health Center中“希望”的意义。癌症 作为危害人类生命健康的头号杀手，其带来的致命威胁是不容 小觑的！据世界卫生组织(WHO)发表的《全球癌症报告2014》 显示，2012年全世界共新增癌症病例1400万例并有820万人死 亡，其中，中国新增307万癌症患者并造成约220万人死亡。世 界上每年有数百上千万人死于癌症，而当前全球癌症患者和死 亡病例还在令人不安地持续增加，更是使得抗癌之路愈显漫长 而崎岖。 在中国，平均每分钟有6人被确诊为癌症，而其中有6成是完全可以预防和避免的！那么在癌症患者逐年上升的情况下，我们该如何更早的知道自身是否存在患癌风险，如何在癌症早期就发现并将其扼杀在摇篮里?也许，癌症基因检测精准医疗可以帮到我们。 精准医疗：如何逆转生命，创造奇迹？ 2015年年初，美国总统奥巴马在国情咨文演讲中正式启动了精准医疗计划，该计划将在基因组层面加快对疾病的认识，并将最新最好的技术、知识和治疗方法提供给临床医生，使医生能够准确了解患者病因。如果说2014年是移动医疗的春天，那2015年便是精准医疗的春天。 虽然精准医疗这个概念早在2011年就已被美国国家研究委员提出过，但今年，在奥巴马的推动下，更是引发全球关注。精准医疗又称为个性化医疗，它是根据个体基因特征、环境以及生活习惯，为病人量身设计出最佳治疗方案，以期达到治疗效果最大化和副作用最小化的一种定制医疗模式。 如今，精准医疗主要着重于癌症的预防与治疗，以及癌症战争新策略的研究和制定上。作为全球医疗技术创新的驱动者，美国早已开始积极推行精准医疗，而且已经成绩斐然！除了为已故苹果公司CEO史蒂芬·乔布斯在胰腺癌确诊后多争取了长达8年的生存时间之外；好莱坞女星安吉丽娜·朱莉也是通过基因测序，在发现罹患乳腺癌风险偏高以后切除乳腺以预防该疾病发生；同时，精准治疗也帮助患有白血
肿瘤精准医疗探索
我国肿瘤精准治疗得现状与思考 精准医疗得概念来源于个体化医疗，Mirnezami等认为，精准医疗就是通过基因组学、蛋白质组学等组学技术与医学前沿技术，对疾病进行精细分类及精确诊断，从而对疾病与特定患者进行个性化精准治疗得新型医学概念与医疗模式。 国内较早提出如何构建精准医疗体系得夏锋与韦邦福认为，精准医疗模式以患者最大获益与社会医疗投入得高效配置为宗旨，结合现代流行病学、预防医学、临床诊断学、治疗学、分子医学、医学信息学技术、卫生经济学与医学社会学等，使传统得医疗模式走向整合化，为每个人提供量体裁衣般得疾病预防、筛查、诊断、治疗与康复计划，以最小资源投入获取最大健康保障，从而提高整体人群得健康水平。 2015年，国内部分专家对精准医疗得定义达成共识：“精准医疗就是集合现代科技手段与传统医学方法，科学认知人体机能与疾病本质，以最有效、最安全、最经济得医疗服务获取个体与社会健康效益最大化得新型医学范畴[3]”。 综合以上观点我们认为，精准医疗就是一种利用基因组学、蛋白组学等组学技术与医学前沿技术，力图从疾病得预防、检测、诊断、治疗及预后转归等层面，对疾病进行精细分类及精确诊断，进而针对患者个体特征制定并实施医疗决策与处理方法，以期实现个体与社会健康效益最大化得新型医学概念与医疗模式。我国之所以也要发展精准医疗，从广义上来说，这个政策最终会减少政府得医疗费用支出，使有限得资金发挥更大得作用，使得资金也能够被“精准”使用。而
且，精准医疗所涉及得医疗技术均居当前最先进水平，我国应当紧跟世界科学技术得潮流。从狭义上来说，精准医疗从个人层面实现个体化医疗，对提高国民健康水平有重大意义。 一、在肿瘤方面得发展方向 肿瘤就是严重威胁人类健康得疾病之一。据最新统计，全球每年肿瘤新发病例1 400万，死亡820万，全球患肿瘤病例超过2 500万[4]。近20年来，我国癌症发病率与死亡率一直呈上升趋势。2011年，我国新发癌症病例约337、2万，因癌症死亡约221、3万。全国每分钟就有6、4人被确诊为癌症，每天有9 216人成为癌症患者，每7～8人中就有1人死于癌症[5]。当前严峻得现状，促使医疗专家尽快突破传统模式，寻找新得肿瘤治疗方式。因此，精准医疗得理念提出后，肿瘤科学就成为精准医疗最重要得研究领域之一，精准肿瘤医疗得概念也应运而生。 在精准肿瘤医疗模式中，对肿瘤得精准诊断就是精准治疗得重要保证。与以往通过特殊染色、光学或电子显微镜、免疫组化等方式对肿瘤进行分类、分型与分期不同得就是，精准医疗时代下就是利用各种基因测序方法对肿瘤进行诊断。在对肿瘤进行精准诊断得基础上，可以通过以下技术对肿瘤患者进行较好得治疗。1．预防性外科治疗方法： 对可导致乳腺癌与卵巢癌得Ⅰ与Ⅱ型乳腺癌易感基因、导致家系结肠腺瘤息肉病得腺瘤性息肉病基因、导致非息肉性结直肠癌（或Lynch综合征）得错配修复基因与导致多发性内分泌腺瘤得RET基因等，均可以基于精准医疗来改善手术
精准医疗时代的肿瘤药理学研究_丁健
Prog Pharm Sci Oct. 2015 V ol. 39 No. 10 2015年10月 第39卷 第10期2721 ???????????e????e E X P E R T F O R U M e??e 精准医疗时代的肿瘤药理学研究 （中国科学院上海药物研究所，上海201203） 丁健 过去20年，生命科学与技术的蓬勃发展推动新药创制理念、技术与研究方法发生革命性变化，也见证了抗肿瘤药物研究史无前例的飞速发展。特别是，对癌基因依赖和肿瘤异质性等肿瘤生物学本质认识的不断深入，推动了分子靶向药物治疗理念和研发格局的变革，肿瘤药物治疗已经进入了“量体裁衣”的精准治疗的新时代。新时期肿瘤药理学研究的核心内涵，是深化肿瘤个性化治疗的理念，以肿瘤分子分型研究为基础，全面诠释分子靶向药物的个性化特征，以支持个性化药物研发的新模式。 本期“肿瘤药理学研究进展”专题，综述了抗肿瘤药物研究在多个领域的最新进展。主要内容包括：当前热点的免疫微环境的重要组成——肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤发生发展中的作用，以及相关的肿瘤治疗策略；传统的细胞周期蛋白激酶（cyclin-dependent kinase ，CDK ）抑制剂经过多年探索未见临床突破之后，如何调整策略，聚焦选择性抑制剂，一举推动CDK4/6选择性抑制剂被批准上市；低氧诱导因子（hypoxia inducible factors ，HIFs ）HIF-1α如何通过同时影响肿瘤细胞和肿瘤微环境，影响肝癌的发生发展和治疗等。希望各位读者在了解这些领域最新进展的同时，通过本文能够放眼肿瘤药理学 2015,39 39 (10):721-722 P ROGRESS IN P HARMACEUTICAL S CIENCES 研究全局，避免“窥豹一斑”，对肿瘤药理学未来的发展方向有所思考。 1 肿瘤个性化治疗新理念推动药理学研究格局改变 肿瘤在发生发展和演进过程中，由于基因组的不稳定性，导致特定细胞亚群发生基因突变，或特定细胞亚群选择性的克隆形成，造成肿瘤的高度异质性。相同的肿瘤表型往往起源于不同的分子信号异常已经成为共识。肿瘤的高度异质性是肿瘤最重要的本质特征，是肿瘤治疗面临的最大挑战。与此同时，肿瘤癌基因依赖（oncogene addiction ）的现象也被逐步证实，即尽管肿瘤中同时存在着多种、不同层面的基因异常，特定的肿瘤亚群往往高度依赖于一个或几个基因维持其生长优势。这一认识则为高度异质性肿瘤的治疗带来希望。 当前，对肿瘤的认识已经突破了以往的组织学、病理学分型，进入了基于基因异常的分子分型新时代。在这一背景下，肿瘤的药物治疗从传统化疗药基于“疾病表型”的治疗模式，逐渐转向以分子靶向药物为主体的、基于“疾病分子分型”的治疗模式，也带来了个性化抗肿瘤药物的可喜进展。2011年上市的针对占恶性黑色素瘤50%~60%的B-RAF V600E 突变分型的激酶抑制剂vemurafenib 的临 [专家介绍] 丁健 :中国工程院院士、肿瘤药理学家、上海药物研究所研究员、博士生导师。现任中国科学院大学药 学院院长，上海药物所学术委员会主任，兼任中国抗癌协会、中国药学会和中国药理学会的常务理事，中国抗癌协会抗癌药物专业委员会、中国药理学会肿瘤药理专业委员会的主任委员。担任Acta Pharmacol Sin 主编和J Biol Chem 、Eur J Pharmacol 、J Ethnopharmacol 和Molecular Pharmacology 等SCI 学术杂志编委。 作为主要发明者之一，领导研发了一批抗肿瘤新药，具有自主知识产权的3个候选新药目前正处于临床研究。其中盐酸希明替康在Ⅰ期临床研究中显示出对当前结肠癌一线治疗耐药的患者有效；Lucitanib 正在欧洲进行Ⅱ期临床试验,对多线治疗失败的乳腺癌患者治疗效果卓著。另外，1个候选新药新近进入临床研究，5个候选药物正在进行系统 临床前研究，其中2个实现成果技术转让。相关成果申请国内外专利160余项，获国内外专利授权42项。 在国际著名杂志J Natl Cancer Inst 、Cancer Res 等发表研究论文240余篇，他引4 000余次。研究成果获国家自然科学奖一等奖（1项）、国家自然科学奖二等奖（2项）、国家科技进步二等奖（1项）、上海市自然科学一等奖（2项）、上海市科技进步一等奖（1项）、何梁何利科技进步奖、吴阶平医学研究奖—保罗·杨森药学研究奖一等奖、上海市十大科技精英等各类重要奖项10余项。
精准医疗面临的挑战及发展建议
一、中国精准医疗发展历程回顾 中国早在20世纪初就开始关注精准医学，2006年首先提出了精准外科的概念，得到了国内、国际的医学界认可后被引用到肿瘤放疗、妇科等医学领域。其目标是通过合理资源调配、全流程的成本调控，获得效益与耗费之比的最大化。精准医疗相比传统经验医学有了长足进步，可以通过将精密仪器、生命科学等先进的现代技术与我国优秀的传统经验整合在一起，大大减小临床实践的不确定性，从而在手术中实现“该切的片甲不留，该留的毫厘无损”，在保证精准的同时尽可能将损伤控制到最低。 图表精准医疗在我国的发展历程 资料来源：产研智库 二、中国精准医疗发展现状分析 造血干细胞移植、基因芯片诊断、免疫细胞治疗等第三类医疗技术临床应用准入审批2015年取消。在此之前，国家卫计委、科技部等多次出台政策，并组织生物医药等领域专家对精准医疗、基因测序等开展研究。在政策利好推动下，精准医疗有希望进入发展快轨。 多项政策支持 政府高层相当重视精准医学，批示国家卫计委和科技部组织专家论证，精准医学也迎来了多项政策支持。 2015年3月，第一批肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点单位名单发布。同月，科技部召开国家首次精准医学战略专家会议，计划在2030年前，在精准医疗领域投入600亿元。其中，中央财政支付200亿元，企业和地方财政配套400亿元。
2015年4月15日，卫计委和科技部组织生物医药等领域专家，同中国科学院等部门共同研讨精准医学研究计划。 2015年5月10日，国务院发布《关于取消非行政许可审批事项的决定》，其中指出，取消第三类医疗技术临床应用准入审批，包括造血干细胞移植、基因芯片诊断、免疫细胞治疗等第三类医疗技术临床应用。 国家政策的支持将对基因测序、细胞治疗、干细胞等精准医疗相关领域构成利好。预计2015-2020年全球精准医疗市场规模增速达15%，是医药行业增速的3-4倍；2013年基因测序市场规模约45亿美元，2013年-2018年复合增长率为21.2%，而中国和印度市场2012-2017年复合增长率为20%-25%。 肿瘤检测市场先行 短期来看，个性化医疗相关技术和产品对相关公司的收入贡献有限，但随着市场的不断拓展，未来将对相关公司带来可观的增量。 目前国家卫计委允许怀12周以上的高危产妇利用基因测序技术进行无创产前筛查。以这一项检查为例，我国每年新生儿数量约1600万，按10%的市场渗透率，3500元/人次计算，市场空间约56亿元/年。随着技术的发展，成本继续下行将进一步打开市场空间。假设成本下行至1500元/人次，渗透率至50%，则市场空间有望上行至120亿元/年。 考虑到每年三四百万的癌症发病人数，基因测序的应用空间巨大。中国癌症发病率正“大幅”上升，2014年中国约有220万人死于癌症，但很多病例本是可预防的。对这类恶性疾病的治疗，一方面是加大治疗药物的研发突破，另一方面应从精准治疗角度进行治疗技术的突破。当前的肿瘤治疗正逐渐从宏观层面对“症”用药向更微观的对基因用药转变，实现“同病异治”或“异病同治”，精准治疗成为肿瘤治疗的一个趋势。 三、实现精准医疗面临的挑战 2015年，“精准医疗”随着奥巴马的宣言一跃成为年度热词。那么，精准医疗的实现目前还面临哪些关键环节的挑战呢？ 临床及生物信息整合 精准医学的基本思想应是将临床信息、患者表型与基因蛋白谱进行整合，从而为患者量身制定精准诊断、预后及治疗策略。基于大规模组学数据和临床医学信息的整合需求，临床信息和信息学是精准医学发展的重中之重。
2021年肿瘤精准医疗探索
我国肿瘤精准治疗的现状和思考 欧阳光明（2021.03.07） 482精准医疗的概念来源于个体化医疗，Mirnezami等认为，精准医疗是通过基因组学、蛋白质组学等组学技术和医学前沿技术，对疾病进行精细分类及精确诊断，从而对疾病和特定患者进行个性化精准治疗的新型医学概念与医疗模式。 国内较早提出如何构建精准医疗体系的夏锋和韦邦福认为，精准医疗模式以患者最大获益和社会医疗投入的高效配置为宗旨，结合现代流行病学、预防医学、临床诊断学、治疗学、分子医学、医学信息学技术、卫生经济学和医学社会学等，使传统的医疗模式走向整合化，为每个人提供量体裁衣般的疾病预防、筛查、诊断、治疗和康复计划，以最小资源投入获取最大健康保障，从而提高整体人群的健康水平。 2015年，国内部分专家对精准医疗的定义达成共识：“精准医疗是集合现代科技手段与传统医学方法，科学认知人体机能和疾病本质，以最有效、最安全、最经济的医疗服务获取个体和社会健康效益最大化的新型医学范畴[3]”。 综合以上观点我们认为，精准医疗是一种利用基因组学、蛋白组学等组学技术和医学前沿技术，力图从疾病的预防、检测、诊断、治
疗及预后转归等层面，对疾病进行精细分类及精确诊断，进而针对患者个体特征制定并实施医疗决策和处理方法，以期实现个体和社会健康效益最大化的新型医学概念与医疗模式。 我国之所以也要发展精准医疗，从广义上来说，这个政策最终会减少政府的医疗费用支出，使有限的资金发挥更大的作用，使得资金也能够被“精准”使用。而且，精准医疗所涉及的医疗技术均居当前最先进水平，我国应当紧跟世界科学技术的潮流。从狭义上来说，精准医疗从个人层面实现个体化医疗，对提高国民健康水平有重大意义。 一、在肿瘤方面的发展方向 肿瘤是严重威胁人类健康的疾病之一。据最新统计，全球每年肿瘤新发病例1 400万，死亡820万，全球患肿瘤病例超过2 500万[4]。近20年来，我国癌症发病率和死亡率一直呈上升趋势。2011年，我国新发癌症病例约337.2万，因癌症死亡约221.3万。全国每分钟就有6.4人被确诊为癌症，每天有9 216人成为癌症患者，每7～8人中就有1人死于癌症[5]。当前严峻的现状，促使医疗专家尽快突破传统模式，寻找新的肿瘤治疗方式。因此，精准医疗的理念提出后，肿瘤科学就成为精准医疗最重要的研究领域之一，精准肿瘤医疗的概念也应运而生。 在精准肿瘤医疗模式中，对肿瘤的精准诊断是精准治疗的重要保证。与以往通过特殊染色、光学或电子显微镜、免疫组化等方式对
浅述肿瘤精准医疗的研究进展
浅述肿瘤精准医疗的研究进展 摘要精准医疗是肿瘤治疗的发展趋势，是一种对肿瘤患者进行个性化精准治疗的新型医疗模式。肿瘤的精准医疗是通过基因及表观遗传学检测、大数据分析和临床药物应用3个步骤，实现从宏观层面对“病”用药向更微观的对“基因、表观遗传”用药转变，具有高效、低毒的特点。随着组学技术、大数据分析技术的提高和更多靶向药物的研发，必将有越来越多的患者受益。现就肿瘤精准医疗的研究进展进行综述。 关键词精准医疗；肿瘤；研究进展；综述 精准医疗是通过基因组、蛋白质组等组学技术和其他前沿科技，依据患者内在生物学信息及临床特点，在分子学水平为疾病提供更加精细的分类及诊断，从而对患者进行个性化精准治疗的一种新型医疗模式[1]。2011 年美国相关学者首次提出精准医疗的概念[2]。2015年美国总统奥巴马在国情咨文中谈到“人类基因组计划”，并宣布实施精准医疗计划将这一研究推向新的高潮[3]。 恶性肿瘤已成为目前全球主要的死亡原因之一，其是一类基因性疾病，大多具有自己独特的基因印记和变异类型，基因组发生的突变，可以影响细胞信号、染色体、表观调节及代谢等过程。这些研究成果很早已被利用在肿瘤的治疗中，许多针对这些特异基因改变及表观遗传学改变的靶向药物已经上市或正在研发。肿瘤的精准医疗通常分为3个步骤：基因及表观遗传学检测、大数据分析和临床药物应用[1]。 1 基因及表观遗传学检测 基因是指携带有遗传信息的DNA或RNA序列，是控制性状的基本遗传单位。基因通过指导蛋白质的合成来表达自己所携带的遗传信息，从而控制生物个体的性状表现。基因检测是通过对血液、其他体液或细胞的DNA检测，获得肿瘤单核苷酸有义突变、拷贝数变异、融合基因等基因变异的信息。弥漫大B 细胞淋巴瘤（DLBCL）曾一度认为是一类性质单一的疾病，但近年发现DLBCL 中具有不同的基因表达亚型，如GCB（germinal-center B-cell-like）、ABC （activated B-cell-like），其起源于B细胞分化的不同阶段，具有不同的生物学特性，ABC亚型中的基因变异可以引起NF-κB的活性改变，导致预后不良[4]，这已被临床实践所证实。 表观遗传学就是研究基因表达的学科，是指基因表达的改变不依赖于基因信息的改变，而是依赖于DNA甲基化和组蛋白的化学修饰。这些异常改变在一定条件下可以向正常逆转。肿瘤发生过程最常见的表观遗传学改变为抑癌基因启动子区CpG岛的甲基化，其引起的表达沉默可以影响肿瘤相关信号通路[5]。DNA甲基化是真核细胞的表观遗传修饰之一，甲基化程度愈高，基因的表达则降低。骨髓异常增生综合征存在p15、p16、降钙素基因等一系列抑癌基因的过度甲基化，使抑癌基因表达受抑制，细胞易于形成恶性克隆[6]。其他表观
医疗大数据的应用
医疗大数据的应用 医疗大数据带给人类的福音早在2009年google公司的一个案例中直接可以体现，google借助大数据技术比美国疾病控制与预防中心提前1到2周预测到了甲型H1N1流感爆发，此事震惊了医学界和计算机领域的科学家。 (1)服务居民。居民健康指导服务系统，提供精准医疗、个性化健康保健指导，使居民能在医院，社区及线上的服务保持连续性。例如，提供心血管、癌症、高血压、糖尿病等慢性病干预、管理、健康预警及健康宣教;同时减少患者住院时间，减少急诊量，提高家庭护理比例和门诊医生预约量。 卢红强调，无论做慢病管理还是随访也好，尤其是做健康管理，都是需要有数据支撑的，没有数据支撑，所有的健康管理都是虚的。她举例表示，单纯从体检数据不可能给患者做到全面的健康咨询和精准健康管理服务的。体检是有限的，一定要结合患者的医疗数据，所以做好这件事情是一定要有一个数据的平台来支撑的，这个数据平台做什么?就是把分散在医院各方面的数据聚集起来，提供一个可视化的展现形式，提供给大夫，大夫透过这些数据、结果来更好的为患者提供健康服务。 (2)服务医生。临床决策支持，如用药分析、药品不良反应，疾病并发症，治疗效果相关性分析，抗生素应用分析，或者是制定个性化治疗方案。 这些都是要以药品质量反映，疾病的并发症，这些在我们的信息系统中都有不同程度的体现。卢红举例说，不良反映，最早以前我们医院是有一套体系，大家报药品的不良反映，但是报完了之后没有反馈，这个信息收集完了之后报给国家，国家没有把这个信息反馈给医院。我们就提出建议：医院作为数据的供给者，非常希望上级可以把数据的结果反馈回来。后来，上级定期把结果反馈回来，我们从内网中体现出来，医生就能够经常看到。 (3)服务科研。包括疾病诊断与预测、提高临床实验设计的统计工具和算法，临床实验数据的分析与处理等方面。在目前的医院里，喜欢做科研的医生对这方面的呼声非常高，第一是希望自己有一个平台，把自己所关注的病例能够及时的放到平台中来进行管理。第二个，当这些数据都放进去以后，他会透过这个数据来设计一些科研的方案，透过这 个平台能够产生一些他认为的指标 出来，反过来这些指标对他的临床工 作又有一定的指导意义。 (4)服务管理机构。对行政管理部门是 有一定的意义的。 (5)公众的健康服务。包括危及健康因 素的监控与预警、网络平台，社区服 务等方面。大家都知道，上海在卫生 医疗领域积累了大量的数据，行业专 家通过诊疗数据作相关疾病的分析， 最后得出一个分布图，在浦东这个区 域里，糖尿病的患者究竟是聚集在哪 一个区域，高血压的患者又是在哪一 个区域，肝癌的患者在哪一个区域， 得到了这样一个分析数据以后，再进 一步分析这个区域里的人的饮食习 惯，或者是这个区域的人群来源结 构，这一个地区的人群饮食习惯，都 做了进一步的分析，去找到他患糖尿 病或者是高血压的一个因素在哪里， 这就是一个很典型的大数据分析得 到的结果，反过来为公共决策部门进 行服务的典型案例。 大数据平台让医生从录入者变成使 用者 卢红认为信息化推行这么多年仍有 很多问题的一个非常重要的原因，就 是医生只是数据的录入者，没有真正 成为数据的使用者、利用者。 随着大数据技术的不断成熟，通过建 立大数据平台、数据的支撑，让医生 在治疗、随访等实际工作中受益。让 医生的角色真正从录入者向使用者 转变。 卢红将大数据平台带来医疗服务及 医生的益处主要归于以下几类： 1、精准医疗。 比如说抗菌药物的使用，抗菌药物需 要控制，但是大家总也找不出很好的 方法去控制。我们有很多的规定，但 是这些规定如果没有平台支撑的控 制，这种规定都是空的。第一没办法 执行下去，第二没有办法核查。比如 说这位患者用某一个抗菌药物，理论 上用了3天就不能用了，必须要做抗 菌药物的耐药性的检测，耐药性的检 测是送给微生物检查，微生物室得到 一个结论，这个患者对哪个菌种耐 药，马上就要换。但是实际的工作中 常常是这个大夫可能用了这个抗菌 药物用了10天，觉得没有效果了又 换，又用了几天没有效果，才想起来做耐 药性的检测，但是如果系统在这方面能够 很好的把控的话，我相信抗菌药物使用， 按照国家的标准，抗菌药物的使用是一定 能够控制下来的。 2、个人治疗计划。 通过对历次住院信息的分析，制定本次治 疗计划，为医生提供参考。这就是对一个 个体，上次有公司到医院来讲课，他说我 能够把患者历次的信息都看得到，我说你 看到只是仅仅展现出来，大夫所需要的不 仅仅是把这些信息看到，而是需要能够把 历次的住院信息中的某个专科疾病所关 注的指标，用一种时序的方式展现出来， 这就是需要大数据的分析手段来给大夫 提供这样的展现形式，只有这样，我们的 大夫才能一目了然。前面关注的指标是透 过什么发生了这样的变化，他就非常清晰 了。 如果简单的展示，上次看他的病情是什 么，第二次是什么，第一次用了什么药， 第二次用了什么，其实这个没有太大的意 义。只有对这些数据进行分析，透过时序 的方法展现出来，对我们的大夫才会有指 导意义。 3、为医生和科研服务。 通过对某个专科疾病的分析提供可参考 的治疗方案，为科研提供分析数据。 举个例子不同的医院疾病不一样，比如说 某个医院有10个前10位的看病最多的， 就把这10个看病最多的医院病案搜索出 来，用大数据的方法分析好，就能为医生 提供非常好的服务。 4、为患者健康服务提供数据支撑。 健康管理，慢病管理，病人随访等等。尤 其是健康管理，如果没有一个数据支撑的 管理都是空话，包括慢病管理也好，因为 慢病管理虽然是糖尿病，但是有可能产生 了一个并发症，肯定到医院治疗过，这些 数据都是要被收集到这个平台里的，提供 给管理慢病的大夫。包括社康的大夫他也 是非常需要这些数据的，透过这样的数据 支撑，就可以提供很好的服务。 大数据可以带给医院、医生、患者这么多 好外，如何让这一切能为现实，医院能做 些什么呢?卢红谈到，目前医院在尝试通 过一些数据分析公司来做平台建设的工 作，通过平台提供数据服务，包括健康管 理、慢病管理、病人随访，包括转诊、科 研等等，都要建立在这个平台上。透过底 层的大数据分析支撑，来为这些所有的业 务提供数据支撑的服务。
《二代测序技术在肿瘤精准医学诊断中的应用专家共识》要点
《二代测寤技术在肿瘤精准医学诊断中的应用专家共识》要点 二代测序（NGS ）又称大规模平行测序，能同时对上百万甚至数十亿个DNA 分子进行测序，实现大规模、高通量测序的目标，时继Sanger测序之后的革命性进步。目前在临床肿瘤实践中,NGS主要用于驱动基因测序, 是肿瘤精准诊疗的重要环节。 NGS有明显的通量优势及发现未知基因变异的优势,但是在使用中也存在包括检测技术、数据管理、分析与报告、解读与临床咨询等方面的各种挑战。 在我国现阶段，肿瘤患者数目庞大,驱动基因诊断和检测应用需求巨大。 但在实际应用中会出现因为检测技术的准入门槛低、缺乏临床公认的NGS 指导规范，肿瘤诊疗中可能存在检测质量低下、结果准确性差，检测结果解读不专业，甚至盲目追求基因检测结果的现象。 本共识文中的"声明"是专家组讨论的各个要点，也即专家组形成的共识或推荐。 —、NGS在临床肿瘤诊断中的质量需求 声明1 :临床肿瘤诊断应用的NGS项目应符合相应的诊断技术标准.
声明2 : NGS检测项目的目的和临床益处应明确 二NGS在临床肿瘤应用的检测内容 声明3 : 如果NGS用于临床分子诊断，应明确至少哪些基因需纳入检测名单中 声明4: 可靶向作用基因的变异可能会影响临床决策,医师需要根据基因分型的检测结果来指导临床诊疗方案 声明5 : 应根据实际情况需对检测内容进行更新 声明6 : 应对每个基因变异点进行明确定义注释 声明7 : NGS项目的检测流程和生物信息学分析需针对特定平台和分析项目进行充分优化和标准化 三、NGS应用中的样本处理 声明8:为提高NGS检测肿瘤驱动基因的准确性，应提供高质量的临 床生物材料样本
肿瘤的精准医疗-概念、技术和展望
收稿日期：2015-05-08；修回日期：2015-06-08 作者信息：杭渤（通信作者），首席科学家，博士，研究方向为肿瘤生物学及其在环境毒理和临床诊断领域的应用，电子信箱：Bo_hang@https://www.360docs.net/doc/fd11189786.html, ；毛建华（通 信作者），首席科学家，博士，研究方向为肿瘤生物学及其在临床诊断和药物开发领域的应用，电子信箱：jhmao@https://www.360docs.net/doc/fd11189786.html, 引用格式：杭渤,束永前,刘平,等.肿瘤的精准医疗：概念、技术和展望[J].科技导报,2015,33(15):14-21. 肿瘤的精准医疗肿瘤的精准医疗：：概念概念、、技术和展望 杭渤1,2，束永前3，刘平3，魏光伟4，金健1，郝文山5，王培俊2，李斌1,2，毛建华1 1.美国能源部劳伦斯伯克利国家实验室，伯克利，加州94720 2.南京卡迪奥密生物技术有限公司，南京211106 3.江苏省人民医院肿瘤科， 南京210029 4.山东大学医学院，济南250100 5.江苏省南京高新生物医药公共服务平台有限公司，南京210032 摘要精准医疗是指与患者分子生物病理学特征相匹配的个体化诊断和治疗策略。肿瘤为一复杂和多样性疾病，在分子遗传上具有很大异质性，即使相同病理类型的癌症患者，对抗癌药物反应迥异，因此肿瘤学科成为精准医疗的最重要领域之一。组学大数据时代的来临和生物技术的迅速发展奠定了精准医疗的可行性。本文介绍精准和个体化医疗的概念、基础和意义，简述近年来在此领域的最新进展，以及对实施精准医疗的方法和技术进行分析和归纳，首次将其分为间接方法（生物标志物检测及诊断）和直接方法（病人源性细胞和组织在抗癌药物直接筛选的应用），最后扼要阐述精准医疗的前景和面临的挑战。 关键词精准医疗；个体化医疗；分子组学；生物标志物检测；病人源性细胞和组织 中图分类号R730.5文献标志码A doi 10.3981/j.issn.1000-7857.2015.15.001 Precision cancer medicine:Concept,technology and perspectives Abstract Precision medicine is defined as an approach to personalized diagnosis and treatment,based on the omics information of patients.Human cancer is a complex and intrinsically heterogeneous disease in which patients may exhibit similar symptoms,and appear to have the same pathological disease,for entirely different genetic reasons.Such heterogeneity results in dramatic variations in response to currently available anti-cancer drugs.Therefore,oncology is one of the best fields for the practice of precision medicine.The availability of omics- based big data,along with rapid development of biotechnology, paves a way for precision medicine.This article describes the concept,foundation and significance of precision medicine,and reviews the recent progresses in methodology development and their clinical application.Then,various current available biotechniques in precision medicine are evaluated and classified into indirect (biomarker-based detection and prediction)and direct (patient-derived cells and tissues for direct anti-cancer drug screening)categories.Finally,perspectives of precision medicine as well as its facing challenge are briefly discussed.Keywords precision medicine;personalized medicine;omics;biomarker detection;patient-derived cells and tissue HANG Bo 1,2,SHU Yongqian 3 ,LIU Ping 3,WEI Guangwei 4,JIN Jian 1,HAO Wenshan 5,WANG Peijun 2, LI Bin 1,2,MAO Jianhua https://www.360docs.net/doc/fd11189786.html,wrence Berkeley National Laboratory,United States Department of Energy,Berkeley,CA 94720,USA 2.Nanjing Cardiomicx Inc,Ltd.,Nanjing 211106,China 3.Department of Oncology,Jiangsu Province Hospital,Nanjing 210029,China 4.Medical College,Shandong University,Jinan 250100,China 5.Nanjing Biopharmaceutical Innovation Platform Co.,Ltd.,Nanjing 210032,China