药物分析专论有机溶剂残留量分析共44页PPT资料

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残留溶剂质量制定原则.ppt

Ⅳ、残留溶剂的限度
1：应避免的溶剂
表１药物制剂中含第一类溶剂的限度
溶剂浓度限度(ppm)
苯
2
四氯化碳
4
1.2－二氯乙烷
5
1.1－二氯乙烷
8
1.1.1-三氯乙烷
1500
备注致癌物
毒性及环境公害毒性毒性
环境公害
2：应限制的溶剂
表２药品中第二类溶剂
━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
1.1-二乙氧基丙烷
甲基异丙基
1.1-二甲基甲烷
甲基四氢呋喃
2.2-二甲丙烷
石油醚
异辛烷
三氯乙酸
异丙醚
三氟乙酸
━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
Q3：杂质
完
二零零四年五月
附件1
每日最大报告阈值鉴定阈值界定阈值剂量
≤2克/天 0.05% >2克/天 0.03%
Ⅴ、各批次产品杂质含量的报告附件1 附件2
所有批次（临床、安全性研究、稳定性试验、模拟上市产品）分析结果。
所有大于报告阈值的任何杂质及总和，并附分析方法；定量结果报数字、有效位数、峰的表示。
如分析方法有变化，应重新论证。
有代表性的色谱图。
提供用于安全性和临床研究中每个批次的各单。
Ⅵ、规范中所列的杂质检查项目
0.15%
返回
新药制剂中降解物质每日最大剂量的鉴定、界定和报告阈值图解返回
返回
LOEL NOEL
有反应无反应
日接触量或（浓度）
小
否
0.12
0.12*
是

药物分析Ⅱ(药物分析专论)PPT课件

总结词
药物分析的方法包括化学分析法、光谱分析法、色谱分析法等。
详细描述
药物分析的方法有多种，包括化学分析法、光谱分析法、色谱分析法等。这些方法可以根据不同的药物和不同的分析需求进行选择和应用，以达到最佳的分析效果。其中，光谱分析法和色谱分析法是目前药物分析中最常用的方法。
02
药物分析的基本原理
05
药物分析的应用和发展趋势
药物分析的应用
药品质量控制
通过药物分析方法，对药品进行质量检测和控制，确保药品
的安全性和有效性。
药物代谢研究
通过药物分析方法，研究药物的代谢过程，了解药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄情况。
药物相互作用研究
通过药物分析方法，研究不同药物之间的相互作用，了解药物之间的相互影响和作用机制。
生物信息学与药物分析的结合，能够从海量数据中挖掘出有价值的信息，为药物研发提供有力支持。
多组分分析
多组分药物分析方法能够对复杂样品中的多个组分进行同时检测和分析，提高了分析的全面性和准确性。
药物分析的未来展望
01
02
03
创新药物研究
随着新药研发的需求不断增加，药物分析在创新药物研究中的作用将更加重要。
个性化医疗
随着个性化医疗的发展，药物分析将更加注重个体差异和个性化需求，为个体化治疗提供科学依据。
精准医疗
精准医疗的发展需要更加精准的药物分析方法，为疾病的精准治疗提供有力支持。
谢谢观看
药物分析ⅱ(药物分析专论)ppt课件
目录
• 药物分析概述 • 药物分析的基本原理 • 药物分析的方法和技术 • 药物制剂分析的特点与注意事项 • 药物分析的应用和发展趋势

有机溶剂残留量资料

药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。
残留溶剂的分类：
类别第一类毒性为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物 PED(m g/天）小于0.1
（1，1，1 －三氯乙烷除外）
常见残留溶剂苯四氯化碳乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷、甲醇、甲苯、正己烷乙醇、丙酮、醋酸乙酯
药物中有机溶剂的来源：
原料药与辅料中有机溶剂主要来源于合成过程中的引入，包括：

作为合成原料或反应溶剂引入
作为反应副产物
由其他合成原料或其他溶剂带入
药物中有机溶剂的来源：
制剂中有机溶剂主要来源于:

原料药或辅料的带入制剂制备过程中的引入
薄膜衣片、透皮贴剂剂、胶囊剂、微囊剂
药物残留溶剂研究对象的确定原则：
6%氰苯基聚乙二醇 -94% 聚二 20M 甲基聚硅氧烷 AT-1301, DB-24, DB-1301, Rtx-624, HP-1301, Rtx-1301 等 DB-Wax, HP-Wax, HPINNOWax, BP-20,CBP20, SUPEROX-2 Supelco-Wax
注意问题：
进样方式：
直接进样

顶空进样
第一类溶剂考虑到其毒性，建议做
相应的替代研究，尽量避免使用。如不得不使用，建议严格控制残留量，且无论在任何步骤使用，均需进行检测。
药物残留溶剂研究对象的确定原则：
第二类溶剂
应限制使用，无论在任
何步骤使用，均需进行检测。
药物残留溶剂研究对象的确定原则：
第三类溶剂建议在合成过程的最后三
步使用，特别是在产品精制过程中使用时，进行残留量的测定。

药品中有机溶剂残留量及其测定

药品中有机溶剂残留量及其测定天津药学2001年6月第13卷第3期3讨论本文所收集的9项研究已证实氟西汀对强迫症有显着疗效.与氯米帕明比较没有显着性差异.本研究则是运用Mete分析方法进一步综台和加强了上述论文的观点,更进一步证实飘西汀对强迫症疗效确切,与目前被认可的氯米帕明没有较大的差异,差异的效应也比较小在1O种不良反应的比较中,氟西汀组出现失眠和恶心的机率为氯米帕明的4倍上,2组差异显着.而氯米帕明组的排尿困难,便秘,锥外反应,口干及其他不良反应明显多于氟西汀组,病因分析也提示,它们是飘西汀的几倍乃至几十倍导致这种差异的原因可能与药物结构特征和剂量有关.在临床使用上,可根据氟西汀与氯米帕明的不同特点,针对病人的体质恰当地选择以减少其不良反应和联用其它药物.参考文献1向虎.杜悔英,邦崇芬,等国产氟西打治疗强迫症的对照研究临床精神医学杂志.1997,7(1):342苏中华,王健一韩鹏,等.氟西汀治疗强迫症的双盲对照研究临床精神医学杂志,1997,7(1):363王健,王希凤,张吉营,等.氟西汀与氯米帕明治疗强迫症的双盲对照研究中国神经精神疾病杂志,1997,23(4):2344陈挂兵,蔡则环盐醴氟西汀治疗强迫症临来开放性对照研究.中原精神医学学刊,1998,4(4):2165刘绍梅,孙良是.氟西汀与氯米帕明治疗强迫症对照研究上海精神医学,1998,新10(3):1736王树阳,牛倥鸿,张英杰,等.奥西汀与氯丙眯嘛治疗强迫症的对照研究.实用精神医学,1999.6(2):887胡华,张安t张永芳,等.氯丙咪嚷及氟西汀治疗强迫症疗效与5一羟色胺吉量的动态观察,中国神经精神疾病杂志,19g9.25(2)658崔承英,各广臣t泰金兰,等氟西汀与氯丙咪啼治疗强迫症的对照研究.四川精神卫生,2000,13(1);529王健军氟酉订与氯米帕明治疗强迫症的对照研究医药导报, 2000,19f4):32610盘卫东数理精神医学(三)Meta分析lI精神医学,1996,9(】)62(收稿日期2061041) ComparativeStudyollFluxetineandClomiprBmineinTreatmentof ObsessiveCompulsiveDisorder:Mela—analysisTangGanyi.FanHede(ShenzhenLiuhunHospltal,Shenzhen 5180021;WenYuguan(GuangzhouMenlalHospital,Guangzhou 510370);DuZeguangfShenzhenKangningHospitalShenzhen51SO01)ABSTRACIObjectire:Tostudythedifferenceso1f[uoxetine(Flu) andclomipramine(CIo)intherapeuticeffectsandsideeffectsMeth ads?Meta—ana[ysiswascarriedfor9pubtishedpapersoncompara—tirestudyofFluandClo,Results:ThesignificantdifferenceofFlu groupirtpre—andpost—tre&tmeratwasfound(Z1—2964,P< 0?O1),anditstherapenficeffectsize…(dl=5.73)?in dicatingthe therapeuticeffectwasgreat.NodifferencewasfoundbetweenStoup FluandCloaftertreatmefit(Z2=123,P<0.n5),anddifferenceef—fieacpwasnotsignificant(d2—0.2j)Theincidenceofinsomniaand nauseationingroupFlu~-presignKican[pdifferentfromStoupClo (x2=14.58,P<0吼?x2=1232,P<O01),anditseffectsizewas verygreat(d=O.86,d=0.790),theiroddratic(OR1~-ereB.41and4.26,respectivelyTheothersideeffects~-ereloweringroupFlu thanthatingroupClo(x2=18.1O～7313,P<OO1)Theeffectsize ofothersideeffectsingroupClom1.0l～373withhighlevel ConclusionsTherea托differencesbetweenFluandCloinsideef.1eers,buthotintherapeuticeffectsKEYWORDSfluoxetine,c[omipramine,obsessivecompu[swediaor der,Meta,——ana[ysh药品中有机溶剂残留量及其测定王卫(天津市药品检验所天津300070)中图分类号:R9271文献标识码:A文章鳙号:1006—5687(20,31)03—0026--,35药品中的残留溶剂是指在原料药或赋形剂的生产中,以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物,他们在工艺中不能完全除尽.由于残留溶剂没有疗效,故所有残留溶剂均应尽可能除去,以符台产品规范.GMP或其他基本的质量要求.近年来,药品中残存有机溶剂的毒性和致癌作用日益引起各方面的关注.为了保护患者免受药品中残留有机溶剂的伤害,对药品在生产过程中引八的有机溶剂残留量需进行测定1ICH中关于有机藩剂残冒■的规定ICH(TnternatlonalConferenceonHarmonizarionofY echnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticals forHumanUse:人用药品注册技术规范国际协调会)是由日美欧三方的管理当局(MHW,厚生省,FDA,CPMP)以及制药团体(JPMA:日本制药协会,PHRMA,EFPIA)其6个单位组成的.目的是为将最新研制出的新药尽快应用于全球的医疗临床机构,消除由于各国间药品注册技术规范不同而形成的贸易壁垒ICH为了协调统一各国对药品残留溶剂的限量,从l994年起就开始着手编撰关于有机溶剂残留量的指导原则,日.美,欧盟三方组织了多次会议,目前已进入具体实施阶段.根据残留有机溶剂对人体可能造成危害的程度,ICH关于有机溶剂残留量的指导原则将有机溶剂分为3类第1类:避免使用的溶剂——对人体有致癌性,或有较大致癌嫌疑及对环境造成危害的溶剂=这类溶剂共有5种.由于它们不可接受的毒性,应当避免在原料药,辅料以及制剂的生天津药学2001年6月第l3卷第3期产过程中使用.然而为了生产一种有特殊疗效的药品,不可避免要使用这类溶剂时.除非经过其他论证.其用量应限制在表1所示的范围内表1药品中残留的第一类溶耕第2类:限制使用的溶剂一一可能引起神经中毒或畸变等不可逆毒性,或怀疑具有其他严重的但可逆的毒性.因其固有的毒性.应限制使用.共26种(见表2).为限制药品中残留溶剂的水平并避免与其他术语相混淆.在ICH美于有机溶剂残留量的指导原则中,采用了一个新的术语”允许每日暴露量(permitteddabexposure.PDF)计算公式为:PDF—N()EL(最合适的动物试验中的最大安全量)/F1×F2xF3×F4×F5在公式中假定人的体重为50.修正因子F1～F5是用束将动物试验的数据适用于人的固于.表2药品中残留的第2类溶剂上袁中.有机溶剂在药品中的限量,有两种方法计算.其中方法1是:原料,辅料或制剂中残留溶剂的浓度限量.以百万分之几(10)来表示,计算公式为:浓度(10一)一l000xPDE/剂量此公式计算药品假设的剂量为10g/日.其中PDErag/日计.剂量以g/日计.日剂量不超过10g时.不需再计算日剂量超过10g时,应考虑采用方法2计算,即不需要考虑药品中每种成分都要符台方法1中给的限量值.而是将药品各组分中存在的某些残留溶剂的量相加,每日所接受的该残留溶剂的总量应低于PDE的量.第三类:具有低毒性的溶剂～这类溶剂包括人们认为在药物中一般量存在肘对人体无害的溶剂,但该类溶剂中许多尚未进行长期毒性或致癌研究急性毒性或短期毒性试验表明.这类溶剂几乎无毒,无遗传毒性.每日允许暴露量为50mg/日(按方法1计算,为5000×10或0.5)或更高些.它们包括:乙酸,丙酮,苯甲醚,l一丁醇,2一丁醇,乙酸乙脂,甲基特丁基醚.异丙苯,二甲基亚砜,乙醇,乙醚,甲酸乙酯,甲酸,庚烷,乙酸异丁酯,乙胺异丁酯,乙酸甲酯,3一甲基l丁醇,甲基乙基酮,甲基异丁基酮,2一甲基一l,丙醇,戊烷,l一度醇, l一丙醇,2丙醇.乙酸丙酯及四氢呋喃,共28种.除了上述3类残留溶剂外.ICH在关于有机溶剂残留量的指导原则中,还提到了第4类溶剂,这类溶剂还没有适当的毒性数据来得出其PDE值.需要生产厂家提供使用这类溶剂的安全数据.原辅料及制剂中的残留溶剂均包括在这一指导原则的范围内,但不包括尚在临床研究阶段的新药及已上市的药品指导原则适用于所有剂型及给药途径.在某些情况下如短期(<30天)服用或局部给药:允许残留溶剂的限量略高,但必须提出使用该限量的正当理由.而且要具体问题具体处理.ICH建议使用一些低毒性的溶剂并对某些残留溶剂提出可接受毒性水平保证用药安全.对原辅料以及制剂生产中所用的大多数有机溶剂的安全指数作出了评价,并提出了限量和分析方法.2各国药典中收裁有机溶剂残留■检童的情况药品中残留溶剂检查常用的方法是气相色谱法中国药典l995年版,英国药典1998年版(BP1998)咀及美国药典第23版(USPXXIII,1995),分别开始在附录中收载了有机溶剂残留量检’日本药局方截止到第19版尚未收载有机溶剂残留量检查.2-1在中国药典2000年版附录的有机溶剂残留量项下.28天津药学2001年6月第l3卷第3期对某些溶剂的残留量限度,按照ICH的标准进行了修订(见表3).目前,中国药典要求必须控制的玻留有机溶剂包括苯,氯仿,二氧六环,二氯甲烷,吡畦,甲苯及环氧乙烷如生产过程中涉及其他需要检查的有害有机溶剂,则应在各品种项下另作规定.有机溶剂残留量的测定方法为气相色谱法,氢火焰离子化检测器(FID)采用填充柱,以二乙烯苯一己基乙烯苯型高分子多孔小球(0,25～018mm)为固定相.进样方式为溶液直接进样或顶空进样.以内标法测定时,内标物与待测物的2个色谱峰的分离度应大于1.5,每个标准溶被进样5 次,所得待测物与内标物峰面积之比的相对标准差应不大于5{若以外标法测定时,所得待测物峰面积的相对标准差不大于10裹3中国药典1995年版与中国药典2000年版有机溶剂残叠■项下收藏溶剂的隈魔比较()22D)≤15.2.3美国药典第24板中有机挥发性杂质(ChemicalTests 467,OrganicV olatileImpurities)项下收载了5种必须控制的有机溶剂:苯,氯仿,1,4-二氧六环,二氯甲烷和三氯乙烯采用气相色谱法测定,氢火焰离子化检测器(FID),毛细管柱,进样方式为溶液直接进样或顶空进样.按外标法进行计算,各成分峰的分离度应≥1,连续进样时.各成分色谱峰面积的相对标准差(RSD)≤15.2.4各国药典中收载有机溶剂残留量检查的比较(表4).裹4各国药典中收藏有机溶剂残冒■检查的比较中国药典2000年版,USPXXI’~及BPZO00中,对有机溶剂残留量的限量均与ICH一致.与BP1998收载的7种残留有机溶剂相比,BP2000中收载了TcH中规定的第1,2,3类溶剂3残留溶剂检聋的分析方法验证有机溶剂豉留量的测定.应属于杂质的定量测定根据中国药典2000年版附录XIXA”药品质量标准分析方法验证”中的要求,在有机溶剂残留量测定的方法学研究过程中,应对杂质测定的准确度,重复性,专署性,定量限,线性,范围和耐用性进行考察.4有机溶剂残留量的测定在苟糟分析中的应用目前t随着科学技术的进步,国内外陆续有大量的新药上市.为保证用药安全,各国对新药在研究过程中的质量控制均有严格的规定,其中规定药物原料或制剂中有机溶剂残留量必须进行检查国内关于有机溶剂残留量分析的报道日益增多,多采用气相色谱法畏『定有机溶剂残留量,按进样方式的不同,可分为溶液直接进样法及顶空进样法}按所使用色谱柱的类型,可分为填充柱测定及石英毛细管柱测定4?l溶液直接进样为通常采用的方法,适用于受热不易分解的样品.此{去的绝对进样量大,对于测定残留量的有机溶剂,天津药学2001年6月第13卷第3期29可弥补检测器灵敏度的不足,操作简便易行.另一方面,由于进样量太,使得溶剂峰响应很大(除水,氧仿等以外),增加了分析时间一般应采取程序升温的方法,将溶剂快速除去42嘎空进样法一般用于测定低沸点(沸点在i00C以下)的残留溶剂,其优点是可以使其气化后进样,气化的残留有机溶剂的浓度与溶液中相比有很太增加.进样室在较低温度下操作,可避免组分分解顶空进样可相对地减少用于溶解样品的沸点较高的溶剂(如二甲亚砜,二甲基甲酰胺)的进样量,缩短分析时间.但对溶剂的纯度要求较高,尤其不能含有低沸点的杂质,否则会严重干扰测定.顶空进样可减少样品本身可能对色谱系统带来的干扰或严重圬染.采用自动的顶空进样器进样.内标法计算,样品的重现性较好目前,采用嘎空进样法测定有机溶剂残留量的报道日渐增多沙棘油是从沙棘(HippophaerhamnoidesL.)果实或种子中经正已烷提取得到的植物油,其中混有很多不易挥发的植物油.为了测定残留的正已烷,同时避免了色谱柱的污染. 高海等建立了顶空进样法测定沙棘油中正已烷的含量,色谱柱采用Chromasorb担体,以0.25TCP为固定液,方法的回收率为100.2,正已烷的浓度在0.04～O.2mg/ml范围内线性关系良好,最低检出限为1蒋文强等采用嘎空进样法测定了佐匹克隆中异丙醚的残留量,采用外标法,最低捡出限为0.16,g,方法重现性好,适用于药厂生产中的质量控制.高立勤等川采用GDX一401柱,以二甲基亚砜为溶剂,测定了辛伐他汀中残留溶剂甲苯和环已烷的含量,方法的线性和回收率良好.另据报道,窦爱兰”等采用顶空进样法测定了甲硝唑原料中环氧乙烷的残留量.王伟Ⅲ等采用顶空进样法测定了伊索拉啶中乙醇的残留量.胡连生等采用顶空气相色谱法测定了子仁霜中丙酮的残留量.扬绍英等t采用顶空进样法测定了心痛停片中二氧甲烷残留量.4.3填充柱包括玻璃柱及不错钢柱.填充柱的成本低,不易损坏.但柱教低.一般理论扳数在1×10.左右.采用填充柱测定有机溶剂残留量是较常用的方法.莫匹罗星(mopiroxin).又名假单孢菌酸A,是由荧光假单孢菌发酵而获得.在其精制工艺中需使用多种有机溶剂,为控制成品中的有机溶弃吐残留量,袁文玮等tto:建立了采用填充柱同时测定莫匹罗星中5种有机溶剂残留量的气相色谱方法.以甲氧基乙醇为溶剂,色谱柱为20PEG一20M,各组分均有良好的线性及回收率.头孢哌酮为广谱抗生素,目前生产工艺上多采用有机溶剂结晶法生产,为保证用药安全,降低毒副作用,韩国玲等”采用GDX一102柱,建立了头抱哌酮针剂中残留溶剂异丙醇的测定方法,用无水乙醇提取样品.以正丙醇为内标,异丙醇的浓度在3.I9×10～1.28×10～g/ml范围内.线性关系良好,r一0.9998,方法的回收率为94.4=另据报道,王卫等-采用GDX一4Ol柱测定了西沙必利中残留甲醇的含量,以二甲基甲酰胺为溶剂.线性范围是19.9～3187~g/ml回归方程:y5383×10+7.542×10一,r09998.方法简单,实用,结果准确.狱平平l_采用GDX一102柱测定盐酸氟丁打中异丙醇残留量,以水为溶剂,叔丁醇为内标,异丙醇在12～300 g范围内线性关系良好,回收率为102.0霍秀敏等划采用GDX-4Ol柱.以二甲基亚砜为溶剂,测定了卡维地蓿中甲醇,异丙醇及甲苯的含量,方法的城性及回收率良好,44石英毛细管柱的柱效很高,理论板教一般在I×10左右.但成本也较高,易损坏.鉴于毛细管柱优良的分离效能,因此在有机溶剂残留量的分析中有着不可替代的优势.王卫采用毛细管柱测定了盐酸多尼倍齐中醋酸乙酯和甲苯的含量,以水为溶剂,甲基异丁酮为内标,以lOO二甲基聚硅氧烷为固定相一柱温95C.实现了各组分的基线分离,乙酸乙酯在lo～100~g/m|浓度范围内,甲苯在I.78～I78~g/m]浓度范围内绒性关系良好,方法的回收率均为IO1.j绦新元等采用毛细管柱测定了吡喹酮中的乙醇,丙酮,二氧甲烷,醋酸乙酯和苯共5种有机溶剂残留量.以NN二甲基乙酰睦为溶剂,采用CP—Si]5CB石英毛细管柱.方法的线性及回收率良好.5部分药物中有机溶剂残留■的定(见裹5)襄5部分药物中有机溶剂残留■的谢定天津药学2001年6月第13卷第3期6小结5I1CH中规定的3类溶剂并非详尽无遗+其他可能使月I的溶剂还有待日后补充列八.第1,2类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着获得新的安全性资料而调整.原科或制剂中仅存在低毒性的第3类藩剂也可采用测定干燥失重的方法控制(例如规定该品种的干燥失重<05)62在中国药典2000年版附录中有机溶剂硅留量项下还未收载毛细管柱测定方法,如采用石英毛细管柱测定有机溶剂残留量+其色谱分辨率会明显优于填充柱.英国药典2000年版中,残留溶剂项下采用石英毛细管柱及2个色谱系统.已可将多达2O种有机溶剂进行有效分离.在中国药典2000年版修订时应考虑在附录的有机溶剂残留量项下增加采用毛细管柱测定方法.63因所测定的为溶剂在药品中的残留量.浓度均为10级.故要求测定仪器具有很高的灵敏度,在此灵敏度下对用于溶解样品所使用的溶剂.也提出很高的纯度要求.国产的分析纯(A.R)或优级纯(GR)试剂.在用于测定有机溶剂残留量时.均有不同程度的杂质干扰现在国内尚无专用于气相色谱测定有机溶剂残留量的溶剂.希望国内试剂生产厂家,能提供用于测定有机溶剂残留量的气相色谱专用的高纯度试剂6.4原料或制剂中的有机溶剂残留量+多使用气相色谱法及FID检测器测定,因仪器的灵敏度所限,对于ICH规定的毒性大限度低的第1类溶剂(如苯≤2×10)很难达到准确定量.氯化物的毒性一般都较大,在第1类溶剂中除苯以外均为氯化物.其所允许使用的限量也较低,又由于氯化物的FID检测器上的响应也低,因此用FID检测器来测定氯化nisation1997.Jul 16～18,BrusselsStep4draftpage24中国药典1995年版.附录ⅧP.有机溶剂残留量测定法英国药典1998版(BP1998f.AppendixYII,ResidualSolvems美国药典第23版(USPXXlll,1995)ChemicalTests467~rganieV oLatiLelmpurites中国药典2000年版.附录ⅧP有机溶剂残留量测定法英国药典2000版(BP2000AppendicesⅧIResidua【Solvents美国药典第24版(USPXXIII,1998)ChemicalTests467,”OrganicV otadtelmpurkes高海.孙文基静态顶空进样法测定沙棘油中溶剂残留量中草药.1992,03(5):243蒋文强.李迎秋佐匹克隆中溶剂残留量的气相色谱测定.中国医药工业杂志.1999.30(6):272高立勤.气相色谱法测定辛伐他汀中有机溶剂残留量现代药物分析论坛香港:世界医药出版杜.1999.12:168窦爱兰,郝丽晓.用顶空色谱法测定甲硝唑中环氧己烷的残留量.山西医科大学,1999,30(】):32王伟,韩光智.顶空法测定伊索拉啶中乙醇的残留量山东医药工业,1994.13(4):14扬绍英.陈志华气相色谱法检测药物中的残留溶剂天津药学.1996.8(4):71胡莲声,朱丹.用顶空气相色谱内标法测定子仁霜中藩剂残留量现代仪器.1999.(6):30袁文玮,王延明气相色谱法测定奠匹罗星中的几种硅留藩剂药物分析杂志.1995.1j(21:46郭国砖.姜春刚气相色谱法测定头孢娠酮粉针剂中溶煤残留量.中国药科大学.1998,29t2):112王卫.高立勤气相色谱法测定西沙必利中有机溶剂残留量天津药学,1999,11(3):55驮平平.气相色谱法分析盐酸氟丁订中异丙醇残留景药钎分析杂志,1995.15(增刊):154晷秀敏,王卫,袁文玮.等.气相色谱法测定卡维地祥}中有机藩剂残留量.2000中国药学会学术年会论文集(下册)王卫.气相色谱法测定盐酸多尼倍齐中有机溶剂残留量20bC中国药学会学术朵具有镇痛作用较强,持续时间较长,依赖性潜力较低的特点.不能替代阿片类毒品起戒毒作用:曲马朵1次用量≥100mg的剂量及多次给药时.不仅有常见的,也可能出现严重的不良反应.结论:曲马朵可用于缓解临床各种中度至敞重度疼痛.应加强管理,防止滥用美蕾词曲马朵临床应用药物不良反应中圈分类号:R97I文献标识码:A文章编号:1006—5687(2001)03—0030--03 34_0618g01234—67890l2。

有机溶剂残留量的测定培训课件

5000
▪ 乙酸异丙酯 Isopropyl acetate
5000
▪ 乙酸甲酯 Methyl acetate 5000
▪ 3－甲基－1－丁醇 3-Methyl-1-butanol
▪ 丁酮 Methylethyl ketone
5000
▪ 甲基异丁基酮 Methylidobutyl ketone 5000
合成化学发展水平
判断使用是否合理
合理不合理
严格控制残留量替代研究
临床研究前临床研究期间
产品上市后
有机溶剂残留量的测定
13
确定何种溶剂需进行研究的原则
▪ 意义和目的
保障临床用药安全，控制产品质量
▪ 与其他方面研究工作密不可分
进一步验证工艺控制的合理性为确定合理可行的质量标准提供数据支持
▪ 思考的出发点
▪ 1，2－二氯乙烯 1,2-Dichloroethene
1870
▪ 二氯甲烷 Dichloromethane 600
▪ 1，2－二甲氧基乙烷 1,2-Dimethoxyethane 100
有机溶剂残留量的测定
22
第二类溶剂（应该限制使用）
▪ N,N-二甲氧基乙酰胺N,N-Dimethylacetamide 1090
顶空进样法直接进样法 ▪ HPLC法：例如测定吡啶 ▪ 离子色谱法：测定N-甲基吡咯烷酮 ▪ 气质联用
有机溶剂残留量的测定
28
有机溶剂残留量测定方法分类
▪ 1.直接进样法适用范围：沸点高溶剂或受热不易分解样品。优点：简便、无需专用设备，绝对进样量大。缺点：污染进样口及柱子，溶剂峰响应大，样
▪ N,N-二甲氧基甲酰胺N,N-Dimethylformamide 880

《农药残留分析》课件

培训与交流
加强培训和交流，提高分析人员的技能和素质，确保分析结果的准确性和可靠性。
质量控制
加强质量控制，建立有效的质控体系，确保分析数据的准确性和可靠性。
谢谢
THANKS
高效液相色谱法
适用于检测除草剂、杀菌剂等农药残留。
免疫分析法
利用抗体与抗原之间的特异性结合反应来检测农药残留。
生物传感器法
利用生物传感器对农药残留进行快速检测。
农药残留标准与限量
国际食品法典委员会（CAC）
欧盟
制定全球统一的食品中农药残留限量标准。
对食品中农药残留实施严格限量标准。
美国
中国
数据整理
对实验数据进行整理，包括计算农药残留量、绘制图表等。
结果分析
根据实验数据，分析农药残留量是否符合标准要求，评估农药对环境和人体的影响。
结论总结
总结实验结果，提出相应的建议和措施，为农药残留控制提供科学依据。
04 农药残留标准与法规
CHAPTER
国际农药残留标准
国际食品法典委员会（CAC）
我国农药残留标准
《食品安全国家标准食品中农药最大残留限量》（GB …
我国政府制定的一项强制性标准，规定了365种农药在350种食品中的最大残留限量。
《农药登记管理条例》
规定了在我国境内生产、经营、使用的农药必须经过登记管理，未经登记管理的农药不得生产、经营、使用。
《农药合理使用准则》
规定了农药在农作物上的使用方法、使用量和使用次数，确保农药的安全使用。
挑战
随着农药使用量的增加和农药种类多样化，如何实现快速、准确、高通量的农药残留分析仍是一个挑战。
机遇

药物中有机溶剂残留的研究与检测

合临床特ｌ生来分析。原料药制备工艺中可能涉及的残留溶剂主要有三数要超过两次，最终测得峰面积。（２）计算法：在检查限度的时候，除了有要按照品种类型要求的溶液浓度来测试。使用内标法种来源：合成原料反应溶剂、反应副产物、由合成原料或反应溶剂引入。特殊的规定之外，有很多的要素都会影响到残留溶剂。的时候，供试品溶液所得被测溶剂峰面积与内标峰面积之比不得大于对照品溶液的相应比值。使用外标法的时候，供试品溶液所得被测溶剂１．２类型划分结合溶剂对我们的身体和生态带来的负面效益，可将其分成四个峰面积不得大于对照品溶液的相应峰面积。类型：第一种溶剂对人体和生态的危害较高，毒性较强。由于它的毒性２．６注意事项非常高，而且会对生态带来很恶劣的影响，所以在原料的生产过程中严２．６．１除非是有单独的规定，否则在选取顶空条件的时候要按照如（１）要结合供试品里的残留溶剂本身的沸点选取平衡温。针对禁使用。如果在分析的时候，牵扯到该类物质的话，要弃用此类方案或下来进行：是用别的代替。假如必须要使用的话，就要认真的掌控好残留数。第二那些沸点很高的溶剂，要选取较高温度。不过这时候要考虑到供试品本２）通常顶空平衡的时间控制在３０至４５分钟。假如种溶剂的毒『生和上述类型比对来看要小一些，也要限制应用。第三类溶身的热分解性质。（就会导致顶空瓶本身的气密性受到影响，进而影响到剂的毒ｆ生是低毒的，对人和生态的负面影响不大。第四种是目前还没有超过该时间的话，被证明有毒性的溶剂。此类溶剂在生产活动中会应用，不过如今并没有定量的精准眭。深人的毒性学分析。所以研发人员最好是结合生产步骤以及溶剂的性２．６．２验证定量法则质，在需要的时候对其分析。如果使用顶空进样的话，此时两种物品所处的基质是不一样的，所２测试残留量以要分析基质效益。因为使用标准加入措施的话能够降低两种液体的基质不一样而导致的后果，因此一般使用标准加入措施。２．１仪器与用具ＧＣ一１４Ｃ气相色谱仪ｌ台、色谱柱、ｌＯｕｌ微量注射器１支、０ — １００ ℃ ２．６．３排除干扰温度计１支、容量瓶、移液管若干。供试品中未知杂质易对残留溶剂的测定产生干扰。干扰作用包括２－２测试系统的适应能力在测定的色谱系统中未知杂质与待测物的保留值相同。如果测试的残２．２．１用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数要大于存溶剂大于规定的数值，但是不能明确供试品里是不是有未知物质的时候，要通过测试来降低干扰。对第一类干扰作用，通常采用在另一种５０００；填充柱的理论板数要大于１０００。２．２．２色谱图中，待测物的色谱峰与相邻色谱峰的分离度应大于极性不同的色谱柱系统中对相同供试品在进行测定，比较不同色谱系１．５。统中测定结果的方法。假如得到的数值相同，那么就能够排除共出峰产２．２．３使用内标法分析的时候，对照品溶液连续进样５次，所得待测生的影响。假如不同，就表明存在共出峰影响。针对第二类，一般是测试物与内标物峰面积之比的标准偏差应不大于５％；如果使用外标措施的已知没有该溶剂添加的对照品进行测定。２．６Ａ含氮碱Ｉ生化合物的测定话，所得待测物峰面积的ＲＳＤ应不大于１０％。常见的测试仪器中的零件会吸附含氮碱性的物质，导致灵敏性不２．３配制供试品２．３．１顶空进样：除非有特殊的要求，一般是用水溶解。结合供试品高，所以要使用惰性的零件。如果用溶液直接的测试的话，要确保其不防止发生反应。以及溶剂溶解指数等，选取合理的溶液，它的浓度要合乎体系测定规是酸胜的，２．６．５选取检测设备定。２．３．２溶液直接进样：认真的称重供试品，然后用水等将其溶解。结对含卤族元素的残留溶剂，应使用电子类型的设备，这样能确保灵合规定的溶剂指数调配溶液，保证浓度合乎体系规定。敏性优秀。２．６．６因为不一样的实验中心在测试相同产品的时候或许用到的２．４调配对照品认真称量规定的溶剂。假如使用的是水的话，要按照规定的溶解指措施不一样，如果结局处在合格和不合格之间的话，最好是使用内标数对其溶解。假如是限度检查的话，要结合相关要求明确对照品液体的法。浓度。假如是定量测定的话，为了确保其结局的精准性，应根据供试品２．６．７顶空平衡温度一般应低于溶解供试品所用溶剂的沸点ＩＯ￣Ｃ以下，可以确保检测设备的灵敏陛就行。针对那些有着较高沸点的溶剂中残留溶剂的实际残留量确定对照品溶液的浓度。２．５测定法来讲，使用该措施的效果不是很好。２．６．８利用保留值定是气相色谱中最常用的定洼方法。体系里的２．５．１第一法：毛细管柱顶空进样等温法。该措施适合用到溶剂的总载气流速以及气温等的改变都会作用于保留数，进而影响定性内容。校数较少，而且级『生差别不是很大的时候。（１）色谱条件：柱温一般为４０～１００￣；常以氮气为载气，流速为每分正相对保留时间只受柱温和固定相性质的影响，以此作为定性分析参钟１．０－－２．Ｏｍｌ；以水为溶剂时，顶空瓶平衡温度为７０￣８５￣Ｃ，顶空瓶平衡时数较可靠。间为３０－－６０分钟；进样口温度为２００￣１：。３结束语（２）Ｎ定法：取对照品溶液和供试品溶液，分别连续进样不少于２当进行药物合成的时候，一般会用到许多的溶剂，如今对其开展的次，测定待测峰的峰面积。在鉴定色谱图里的不明溶剂的时候，可以对控制活动一般是确保单一溶剂的残存低于本身的溶度。不过因为如今的浓度限度是以每日摄取量为１０ｇ计算得到的，但真实情况中该摄取比２０１０版《中国药典》中的相关内容分析。２．５．２第二法：毛细管柱顶空进样系统程序升温法。此法适用于溶剂数要低于上述数值，因此如今的控制措施也是合理的。不过如果溶剂较总数较多，并且级性差别很高的时候。多的话，要分析到多类溶剂的共同作用。（１）色谱条件：如为非极性色谱系统，柱温一般先在４０％维持８分参考文献１１溶剂残留课题研究组ＧＰＨ７ — １．药物残留溶剂研究技术指导原则『ｓ］．钟，再以每分钟８ｃＣ的升温速率升至１２０￣Ｃ，维持１０分钟；以氮气为载ｆ体，流速为每分钟２．Ｏａｒｌ；以水为溶剂时，顶空瓶平衡温度为７０￣８５￣Ｃ，顶ｆ２１杂质分析课题研究组．ＧＰＨ３ — １．化学药物杂质研究的技术指导原则空瓶平衡时间为３０－￣６０分钟；进样口温度为２００％；（２）Ｎ定法：取对照［ｓ］．品溶液 �

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23
三、有机残留溶剂研究方法
2. 有机残留溶剂的分类第二类溶剂
乙腈氯苯三氯甲烷环己烷二氯甲烷二氧六环乙二醇甲酰胺正己烷甲醇吡啶四氢呋喃甲苯等26种
第二类溶剂限度0.0050.3%
24
三、有机残留溶剂研究方法
2. 有机残留溶剂的分类第二类溶剂
如合成过程中所使用了第二类溶剂,要进行残留量的研究.
第四讲
化学药物有机溶剂残留量研究
一、残留溶剂的定义
指在原料药或辅料的生产中, 以及在制剂制备过程中使用或产生的,但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂.
2
一、残留溶剂的定义
2019年,人用药物注册技术要求国际协调会(ICH）首次对药物中残留溶剂研究的相关问题进行了总结,形成了“残留溶剂的指导原则”,对残留溶剂进行了定义,并对常见的有机溶剂进行了分类.
39
六、需要关注的几个问题
2. 中间体的有机溶剂残留量
目前,国外有通过控制中间体的第一、二类有机溶剂残留量进而控制终产品质量的方法,这种方法尤其适用于合成路线比较长的产品.
国内一般是直接控制终产品的有机溶剂残留量.
40
六、需要关注的几个问题
3. 制剂工艺对制剂有机溶剂残留的影响
在制剂制备过程中,有时也会使用到有机溶剂,如包衣过程,透皮制剂制备、脂质体的制备等.
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三、有机残留溶剂研究方法
2. 有机残留溶剂的分类
第四类溶剂
是指在药物的生产过程中可能会使用到,但目前尚无足够的毒理学资料的溶剂.
对于这类溶剂,可根据生产工艺和溶剂的特点,必要时进行残留量的研究.
31
三、有机残留溶剂研究方法 2. 有机残留溶剂的分类第四类溶剂
石油醚异辛烷异丙醚三氯醋酸三氟醋酸等10种
1. 第一类溶剂
指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂.
因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害,在原料药、辅料以及制剂生产中应该避免使用.
18
三、有机残留溶剂研究方法
2. 有机残留溶剂的分类
第一类溶剂
苯
四氯化碳
1,1,1-三氯乙烷 1,2 -二氯乙烷 1,1 -二氯乙烯
限度
2ppm 4ppm 0.15% 5ppm 8ppm
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五、方法学验证
采用的方法是否具有准确测定出待检测的有机溶剂残留量的能力.
考察所采用的方法能否将残留的少量或微量的有机溶剂检出.
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五、方法学验证
1. 专属性 2. 检测限 3. 定量限 4. 线性与范围 5. 准确度 6. 耐用性
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六、需要关注的几个问题
1. 多种有机溶剂的综合影响
在药物合成过程中,通常会使用多种有机溶剂,目前对有机溶剂残留量的控制基本是控制每种溶剂的残留量不超过各自规定的浓度限度,也就是说暂时没有考虑多种有机溶剂的综合影响.5源自二、有机溶剂残留控制的依据
1.人用药物注册技术要求国际协调会（ICH）的有机溶剂残留量研究指导原则 2. 美国药典（USP）35版 3. 英国药典 (BP)2019年版 4. 欧洲药典 (EP)2019年版 5. 中国药典 2019年版
6
二、有机溶剂残留控制的依据
在以上相关指导原则的基础上 ,结合我国药物研发的特点,通过研究有机溶剂残留与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系,科学合理的进行有机溶剂残留方面的研究.
21
三、有机残留溶剂研究方法 2. 有机残留溶剂的分类第二类溶剂
指有非遗传毒性致癌（动物实验）、或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性或致畸性）、或可能具有其他严重的但可逆毒性的有机溶剂.
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三、有机残留溶剂研究方法 2. 有机残留溶剂的分类第二类溶剂
此类溶剂具有一定的毒性,但和第一类溶剂相比毒性较小,限制使用,以防止对病人潜在的不良影响.
三、有机残留溶剂研究方法
2. 中国药典有机溶剂的分类
5种应避免使用的第一类溶剂; 26种应限制使用的第二类溶剂; 28种低毒性的第三类溶剂; 以上三类溶剂均规定了浓度限制.
还有10种尚无足够毒性资料,但在生产过程中可能用到的溶剂.
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三、有机残留溶剂研究方法
2. 有机残留溶剂的分类
根据有机溶剂对人体及环境可造成的危害的程度,分为以下四类：
如果检测结果提示某有机溶剂
仍有残留,那么质量标准中需要保
留或增加其残留量检查.
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三、有机残留溶剂研究方法
2. 有机残留溶剂的分类第三类溶剂
GMP或其他质量要求限制使用. 本类溶剂属于低毒性溶剂,对人体或环境的危害较小,人体可接受的粗略浓度限度为0.5%, 因此可仅对用于终产品精制的第三类溶剂进行研究.
根据临床前有机溶剂残留量研究的结果将其残留量检查订入临床用质量标准,限度需符合规定.
25
三、有机残留溶剂研究方法 2. 有机残留溶剂的分类
第二类溶剂的研究要根据多批中试和工业化生产规模产品的有机溶剂残留情况制定质量标准.
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三、有机残留溶剂研究方法
2. 有机残留溶剂的分类第二类溶剂
中试和工业化生产规模产品的检测结果充分提示某有机溶剂已无残留,那么其残留量检查可不订入质量标准；
(1) 有机残留溶剂与制备工艺
① 合成路线的长短,有机溶剂在其中使用的步骤; ② 后续步骤中使用的有机溶剂对之前使用的溶剂的影响; ③ 中间体的纯化方法、干燥条件, 粗品精制方法和条件等.
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三、有机残留溶剂研究方法
(1) 有机残留溶剂与制备工艺
制剂的工艺可能引入新的溶剂, 也可能使原料药和辅料中的残留溶剂水平降低.
9
三、有机残留溶剂研究方法 1. 有机残留溶剂的确定
一方面合理有效的控制产品质量；另一方面又要有利于降低药物研究的成本,避免不必要的浪费.
10
三、有机残留溶剂研究方法 1. 有机残留溶剂的确定
目前国内主要是对原料药进行残留溶剂的检查（有机溶剂的使用大部分是在原料药的合成过程中）.
11
三、有机残留溶剂研究方法
19
三、有机残留溶剂研究方法 2. 有机残留溶剂的分类
当根据文献或其他相关资料确定合成路线涉及到第一类溶剂的使用时,建议重新设计,尽可能不使用第一类溶剂的合成路线,或者进行替代研究.
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三、有机残留溶剂研究方法 2. 有机残留溶剂的分类
如第一类溶剂不可替代时,无论在合成工艺中哪一步骤使用,均需将残留量检查订入质量标准,限度需符合规定.
3
二、有机溶剂残留控制的依据
ICH的这份指导原则在世界范围内被广泛采用, 欧盟、美国、日本、加拿大等国家都在套用ICH 指导原则, 美国FDA在ICH指导原则基础上制订了残留溶剂指导原则.
4
二、有机溶剂残留控制的依据
根据国际化学品安全性纲要、美国环境保护机构、世界卫生组织等一些国际组织的研究结果证明,很多有机溶剂对环境、人体有一定的危害,因此,为保障药物的用药安全,控制产品质量,需要进行有机溶剂残留量的研究和控制,我国2019年版药典也增加了残留溶剂的控制项目。
因此在制剂的质量研究中,也涉及到的有机溶剂进行残留量的研究和控制.
41
六、需要关注的几个问题 4. 辅料有机溶剂残留的研究
辅料作为制剂的重要组成部分,其残留溶剂情况直接影响制剂的质量.
42
六、需要关注的几个问题 5. 有机溶剂残留的研究
原料制剂辅料
43
END
32
四、研究方法的建立
在确定了需要进行残留量研究的溶剂后, 需要通过方法学研究, 建立合理可行的检测方法. 常用的检测方法:
GC; HPLC; LC-MS; GC-MS 干燥失重法等.
33
四、研究方法的建立
GC法特点: 检测灵敏度较高；选择性好；样品用量少；
GC法基本可以满足所有有机溶剂残留量测定的要求；但要注重采用同样的检测条件, 同时控制多种类的有机溶剂.
7
三、有机残留溶剂研究方法
首先；是如何确定哪些溶剂需要进行残留量检测;
其次；怎样建立有机溶剂残留量的检查方法;
最后；对建立的分析方法,验证其合理性和可行性;
根据以上研究结果建立质量标准.
8
三、有机残留溶剂研究方法 1. 有机残留溶剂的确定
从理论上讲,药物制备过程中所使用的有机溶剂均有残留的可能,均应进行残留量的研究.
28
三、有机残留溶剂研究方法
2. 有机残留溶剂的分类第三类溶剂
乙酸丁酯丙酮正丁醇乙醇乙醚甲酸异丙醇等28种
29
三、有机残留溶剂研究方法
2. 有机残留溶剂的分类第三类溶剂
根据临床前产品的残留量研究结果制定临床用质量标准.
根据中试和工业化生产规模产品的检测情况进一步修订质量标准.
例如素片包衣可能引入新的残留溶剂,干燥工艺可能降低残留溶剂水平等.
13
三、有机残留溶剂研究方法 (2) 剂型、给药途径
不同制剂发挥疗效的机理不同, 对其有机溶剂残留量的要求也可能有所不同. 例：对于注射剂,与口服制剂相比更关注有机溶剂残留量的研究.
14
三、有机残留溶剂研究方法 (3) 处方
34
四、研究方法的建立
需要注意的问题
(1) 进样方法
直接进样法
顶空进样法
沸点高的溶剂可以采用溶液直
接进样法,
沸点低的溶剂建议采用顶空进
样法
当样品本身对测定有影响时,
也建议采用顶空进样法.
35
四、研究方法的建立
需要注意的问题
(2) 供试品溶液的制备
采用溶液直接进样法用水或合适的溶剂使固体原料药溶解; 采用顶空进样法 a:通常以水作溶剂； b:不溶于水时,用不挥发的酸或碱液为溶剂(不能用盐酸溶液或氨水) c:非水溶性药物, 用N,N—二甲基甲酰胺或二甲基亚砜为溶剂.