特发性肺纤维化急性加重的研究进展

综述特发性肺纤维化急性加重的研究进展张娟娟综述，张英为，邱玉英审校［摘要］特发性肺纤维化（IPF）是特发性间质性肺炎最常见的类型，近几年的研究发现其发病率远被低估，已引起研究者的广泛关注。

IPF急性加重（AE-IFP）是IPF患者预后的独立危险因素和最常见的死亡原因，其病死率高，预后凶险。

文章对AE-IPF流行病学、病因和危险因素、临床表现和诊断标准、治疗以及预后等方面进行了综述，并对其诊断和治疗的研究趋势进行展望。

［关键词］特发性肺纤维化急性加重；诊断标准；治疗［中图分类号］R563［文献标志码］A［文章编号］1008-8199（2019）04-0418-05［DOI］10.16571/ki.1008-8199.2019.04.016Research progress on acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosisZHANG Juan-juan reviewing，ZHANG Ying-wei，QIU Yu-ying checking（Department of Respiratory Medicine，Nanjing Drum Tower Hospital，Affiliated to Nanjing Medical University，Nanjing210008，Jiangsu，China）［Abstract］Idiopathic pulmonary fibrosis（IPF）is the most common type of idiopathic interstitial pneumonia.In recent years，studies have found that the morbidity of IPF is significantly underestimated.Therefore，IPF has caused widely concern.Acute exacer⁃bation of IPF（AE-IFP）is an independent risk factor for IPF prognosis and the most common cause of death in IPF patients.Due to the high mortality of AE-IPF，its prognosis is devastating.In this review，many aspects of AE-IPF，such as the epidemiology，etiology，risk factors，clinical manifestations，diagnostic standards，management and prognosis，etc，are described according to the latest re⁃search，and prospects for research trends in diagnosis and management are provided.［Key words］acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis；diagnostic standard；management0引言特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种病因不明，局限在肺部的纤维化型间质性肺炎［1］。

临床表现主要是咳嗽、气喘伴进行性加重的呼吸困难，肺功能多提示限制性通气功能障碍、弥散功能减退，胸部高分辨率CT（high-resolu⁃tion computed tomography，HRCT）特征性表现是双侧胸膜下、基底部分布为主的网格影和蜂窝影，伴或不伴牵拉性支气管扩张［2-3］。

IPF急性加重（acute ex⁃acerbation of idiopathic pulmonary fibrosis，AE-IFP）是指IPF患者在短期内出现病情急剧恶化，临床表现为气喘、呼吸困难等症状急剧加重，肺功能快速下降，HRCT在原有影像学特征的基础上出现弥漫性磨玻璃影或实变影［4］。

AE-IPF的概念是2007年由国际专家共识首次提出并详细描述，当时强调“没有明确诱因的情况下”出现IPF临床表现的快速进展。

随着临床资料的积累和认识的深入，2016年国际专家共识对AE-IPF相关内容进行了部分修订，此次不再强调“无明确病因”，而是强调“病理特征为弥漫性肺泡损伤（diffuse alveolar damage，DAD）”［5］。

据统计，每年大概有5%～15%的IPF患者发生AE，而AE-IPF病死率高达50%以上、预后极为凶险，给基金项目：国家自然科学基金（81570055）作者单位：210008南京，南京医科大学附属鼓楼医院呼吸科[张娟娟（医学硕士研究生）、张英为、邱玉英]通信作者：张英为，E-mail:yingwei16@临床诊疗工作提出了严峻的挑战［6］。

因此，本文对其流行病学、病因和危险因素、临床表现和诊断标准、治疗以及预后等方面的最新进展综述如下。

1流行病学目前AE-IPF确切的发病率尚不清楚，既往文献报道的发病率差别迥异，这与病情严重程度、是否存在并发疾病、研究人群的种族和遗传背景、诊断标准、以及统计学方法等的不同有关。

在尼达尼布三期临床试验的安慰剂对照组，AE-IPF一年的发病率为7.6%［7］；在STEP-IPF试验的回顾性分析中，确诊的IPF患者每人每年AE的发生率仅为4%，若将疑似IPF患者包括在内时，每人每年AE的发病率则可增至20%［8］，这提示在临床试验中AE-IPF的发病率可能被低估。

除临床试验外，尚有队列研究对AE-IPF的发病率进行报道。

例如，一项美国注册研究提示，AE-IPF发病率为每人每年13%［9］；一项日本的队列研究报道，AE-IPF1、2和3年的发病率分别为9.6%、19.2%和31.0%［10］。

由此可见，队列研究所报道的AE-IPF发病率总体上高于临床试验中安慰剂组所报道的发病率。

当然，这可能与临床试验中纳入的患者病情偏轻有关。

2病因和危险因素AE-IPF的病因目前并不清楚。

Simon-Blancal 等［11］的一项AE-IPF回顾性分析发现75.7%的AE发生在12月至5月，仅有24.3%的AE发生在6月至11月。

一项泼尼松、硫唑嘌呤和乙酰半胱氨酸联合治疗IPF的双盲随机对照临床试验中，在32周的治疗期内联合治疗组的AE发生率为6%，而安慰剂对照组无AE的发生［12］。

由此可见，AE-IPF多发生在冬春季节和接受免疫抑制剂治疗的患者中，提示不明原因的感染可能是AE的诱因。

Molyneaux等［13］报道了IPF患者支气管肺泡灌洗液中的高细菌负荷是肺功能下降和死亡风险的预测因子，之后Molyneaux 等［14］发现AE-IPF患者BALF中的细菌数量明显高于稳定期IPF患者。

Ushiki等［15］利用PCR对14例AE-IPF患者的BALF进行病毒核酸的检测，发现其中3例患者有病毒感染的证据［16］。

最近文献报道了一名IPF患者因肺部烟曲霉菌感染而导致了AE的发生。

因此，肺部细菌、病毒和真菌感染是AE-IPF可能的病因。

其次，肺部机械应力的增加可能导致AE-IPF的发生，如支气管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage，BAL）、肺活检术等有创的诊断操作、胸外科手术、胸部以外的手术、以及机械通气等。

再次，既往研究发现AE-IPF患者BALF中的胃蛋白酶平均水平明显高于稳定期的IPF患者，推测胃食管反流可能是AE-IPF的病因。

但目前关于胃食管反流是否能引起AE-IPF仍有争议，有学者指出由于胃食管反流的严重程度与AE-IPF的严重程度并无相关性，因此认为，胃食管反流可能不是AE-IPF的病因［17］。

两者之间的关系还需进一步研究来阐明。

此外，药物也可能是AE-IPF的病因，常见的包括生物制剂（阿那白滞素，依那西普，英夫利昔）、非生物制剂（安倍生坦）、免疫调节剂（干扰素α/β，依维莫司，来氟米特）以及抗癌药物。

最近Qiu等［18］的一篇荟萃分析评估了AE-IPF 的14项危险因素，其中明确的危险因素有低水平的肺活量、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、肺总量、PaO2和高水平的肺泡-动脉氧分压差（alveolar-arterial oxygen difference，AaDO2），可能的危险因素包括有创操作，高水平的Ⅱ型肺泡细胞表面抗原（krebs von den lungen-6，KL-6）和肺动脉高压等。

3临床表现和诊断标准3.1临床表现AE可发生在IPF病程中的任意时段，少数患者甚至以AE为首要临床表现而诊断为IPF［4，19］。

病情的急剧恶化大多发生在30d内，AE最突出的临床表现是进行性加重的呼吸困难，还可出现干咳、发热等症状。

多数患者双下肺可闻及吸气末爆裂音，超过半数可见杵状指（趾），终末期可出现发绀、肺动脉高压、肺心病和右心功能不全的征象，血气分析常提示呼吸衰竭。

HRCT是AE-IPF诊断过程中最基本的检查方法，所有怀疑AE-IPF的患者都应及时进行HRCT检查。

HRCT显示双肺网格或蜂窝影，符合普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonitis，UIP）的表现，在此基础上新出现磨玻璃影和（或）实变影。

一项回顾性研究根据AE-IPF患者胸部HRCT上磨玻璃影和实变影的分布将病变划分为3种模式：外周、多灶性和弥漫性的病变，其中弥漫类型者的预后较另外两种类型者差，证实了HRCT上病变模式是AE-IPF生存的预测因子［20］。

AE-IPF常见的组织病理学特点是UIP和DAD 同时存在，可以出现机化性肺炎和显著的成纤维细胞灶。

UIP在低倍镜下主要表现为纤维化的程度和分布不均一，同时可见蜂窝肺改变的瘢痕纤维化区域和病变较轻甚至正常的肺组织交替出现，以间隔下和胸膜旁肺实质为主。

叠加DAD的证据为成纤维细胞和肌成纤维细胞增生所致的弥漫性的肺泡隔的扩张和变形。

3.2诊断标准2007年IPF临床研究网（the Idio⁃pathic Pulmonary fibrosis Clinical Research Network，IPFnet）提出了AE-IPF的诊断标准，具体如下：①过去或当前诊断为IPF；②近30d内出现无法解释的呼吸困难或呼吸困难快速恶化；③高分辨率CT显示在原有IPF影像学表现的基础上新发双肺磨玻璃样改变，伴或不伴实变；④气道分泌物或支气管肺泡灌洗液中无肺部感染的证据；⑤排除肺栓塞、心力衰竭或其他致急性肺损伤的因素。