知柏地黄丸对瘦素诱导特发性性早熟模型小鼠的影响
知柏地黄丸治疗对部分性性早熟转为中枢性性早熟比率的影响
• 论 著 •1知柏地黄丸治疗对部分性性早熟转为中枢性性早熟比率的影响郑怜玉 杨文庆 李淑闽（福建省第二人民医院，福建 福州 350003）【摘要】目的 探讨知柏地黄丸治疗对部分性性早熟转为中枢性性早熟比率的影响。
方法 选取78例部分性性早熟儿童，随机分为对照组（39例，不给予任何干预）与研究组（39例，给予知柏地黄丸治疗），比较两组部分性性早熟转为中枢性早熟的比率、乳房Tanner 分期变化。
结果 研究组部分性性早熟转为中枢性早熟的比率为7.69%，明显低于对照组17.95%，有显著差异（χ2=6.678，P <0.05）。
治疗后，研究组乳房Tanner 分期变化情况优于对照组，有显著差异（P <0.05）。
结论 知柏地黄丸治疗部分性性早熟儿童疗效确切，能够降低中枢性性早熟发生率。
【关键词】知柏地黄丸；部分性性早熟；中枢性性早熟中图分类号：R585 文献标识码：B 文章编号：1671-8194（2019）19-0001-02Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｚｈｉｂａｉ Ｄｉｈｕａｎｇ Ｐｉｌｌ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｎ ｔｈｅ Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ Ｒａｔｅ ｏｆ Ｐａｒｔｉａｌ Ｐｒｅｃｏｃｉｏｕｓ Ｐｕｂｅｒｔｙ ｔｏ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｅｃｏｃｉｏｕｓ ＰｕｂｅｒｔｙZHENG Lian-yu, YANG Wen-qing, LI Shu-min (Fujian Second People's Hospital, Fuzhou 350003, China)[Abstract] Objective To explore the effect of Zhibai Dihuang pill on the ratio of partial precocious puberty to central precocious puberty. Methods Seventy-eight children with partial precocious puberty were randomly divided into control group (39 cases without any intervention) and research group (39 cases with Zhibai Dihuang pill). The ratio of partial precocious puberty to central precocious puberty and the change of Tanner stage of breast were compared between the two groups. Results The percentage of partial precocious puberty to central precocious puberty in the study group was 7.69%, which was significantly lower than that in the control group (17.95%, χ2= 6.678, P <0.05). After treatment, the Tanner stage of breast in the study group was better than that in the control group (P <0.05). Conclusion Zhibai Dihuang pill are effective in treating partial precocious puberty and can reduce the incidence of central precocious puberty.[Key words] Zhibai Dihuang pill; Partial precocious puberty; Central precocious puberty性早熟根据发病机制可分为真性、假性及部分性，真性也称之为中枢性早熟，假性也称之为外周性早熟，部分性性早熟也称之为不完全性性早熟[1]。
观察知柏地黄丸化裁方治疗特发性性早熟的临床疗效
观察知柏地黄丸化裁方治疗特发性性早熟的临床疗效摘要：目的观察知柏地黄丸化裁方治疗特发性性早熟的临床疗效。
方法选择从2014年到2018年被我院收入进行治疗的64例特发性性早熟患儿为研究对象，采用随机数表法将他们分为对照组（患儿32例）及观察组（患儿32例）。
对照组患儿采用知柏地黄丸治疗，观察组采用知柏地黄丸化裁方治疗，然后对患儿在治疗前、后的骨龄与生活年龄比值（BA/CA）、最大卵泡直径、左右乳核长径以及血清成长素（LH）、卵泡刺激素（FSH）水平进行对比。
结果两组患儿治疗前的各项指标水平无明显差异，不具统计学意义（p<0.05）；治疗后，观察组患儿的最大卵泡直径、左右乳核长径均较对照组小，差异性具有统计学意义（p<0.05），两组患儿治疗前、后BA/CA比值变化不大，差异性无统计学意义（p>0.05）。
观察组血清成长素（LH）水平较对照组明显降低，比较差异具有统计学意义（p<0.05）。
结论知柏地黄丸化裁方治疗特发性性早熟临床效果确切，疗效较知柏地黄丸更佳，能够明显改善患儿的性激素水平，值得临床广泛应用。
关键词：知柏地黄丸化裁方；特发性性早熟；特发性性早熟有些儿童在很小的时候就开始出现某些第二性征现象，既无家族史，也无器质性疾病，临床上将其成为特发性性早熟（ICPP），主要是由于下丘脑-垂体-卵巢轴提前行使功能[1]，最早出现性早熟的患儿可为出生后数月的女婴。
ICPP的危害很大，可造成患儿生长期缩短，使其成年后身高较矮[2]；而且患儿心理发育往往与同龄人无异，过早的出现性征和生殖器官发育可能会引起患儿心理障碍，影响其生活和学习；ICPP还有可能引起患儿成年后对雌激素敏感的靶器官肿瘤的患病率增加，对其身体健康产生威胁。
因此，如小孩出现了ICPP，应尽快进行规范治疗，以免产生更多的不良影响。
本研究观察和分析了知柏地黄丸化裁方治疗特发性性早熟的临床疗效，现将报告如下。
1一般资料与方法1.1一般资料选择从2014年到2018年被我院收入进行治疗的64例特发性性早熟患儿为研究对象，采用随机数表法将他们分为对照组（患儿32例）及观察组（患儿32例）。
知柏地黄丸
知柏地黄丸知柏地黄丸主要成分：知母、黄柏、熟地黄、山茱萸（制）、牡丹皮、茯苓、泽泻、山药。
知柏地黄丸是一种常用中成药，是由补阴经典代表方剂六味地黄丸（熟地黄山萸肉山药泽泻牡丹皮和茯苓）加知母黄柏而成，加强了滋肾阴清相火的作用。
传统应用于阴虚火旺，潮热盗汗，口干咽痛，耳鸣遗精，小便短赤等症。
近年来经中医辨证后灵活使用，对慢性咽炎、急性尿路感染等几种疾病也有较好疗效。
处方处方源于明·张景岳《景岳全书》，原名为滋阴八味丸，是由六味地黄丸加知母、黄柏而成。
知母40g 黄柏40g 熟地黄160g 山茱萸(制)80g牡丹皮60g 山药80g 茯苓60g 泽泻60g治阴虚火盛，下焦湿热等证。
此方变丸为汤，即名滋阴八味煎。
山药（四两）丹皮（三两）白茯苓（三两）山茱萸（肉，四两）泽泻（三两）黄柏（盐水炒，三两）熟地黄（八两，蒸捣）知母（盐水炒，三两）上加炼蜜捣丸，梧桐子大。
或空心，或午前，用滚白汤，或淡盐汤送下百余丸。
知柏地黄丸[成份]知母、黄柏、熟地黄、山茱萸（制）、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻。
辅料为蜂蜜、糊精、滑石粉。
[功能主治]滋阴降火。
用于阴虚火旺，潮热盗汗，口干咽痛，耳鸣遗精，小便短赤。
[性状]本品为棕黑色的水蜜丸；味甜而带酸苦。
[用法用量]口服。
一次8克（约五分之四瓶盖），一日3次。
[注意事项]1.忌不易消化食物。
2.感冒发热病人不宜服用。
3.有高血压、心脏病、肝病、糖尿病、肾病等慢性病严重者应在医师指导下服用。
4.儿童、孕妇、哺乳期妇女应在医师指导下服用。
5.服药4周症状无缓解，应去医院就诊。
6.对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。
7.本品性状发生改变时禁止使用。
8.儿童必须在成人监护下使用。
9.请将本品放在儿童不能接触的地方。
10.如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。
[包装]塑瓶包装，每瓶装60克，每盒1瓶。
[有效期]24个月[执行标准]《中国药典》2005年版一部[批准文号]国药准字Z44020255药理研究具有抗菌，抗炎，镇静，降血糖，降血压等作用。
知柏地黄丸联合曲普瑞林治疗特发性性早熟的疗效及不良反应分析
知柏地黄丸联合曲普瑞林治疗特发性性早熟的疗效及不良反应分析【摘要】：目的：分析知柏地黄丸联合曲普瑞林治疗特发性性早熟的疗效及不良反应。
方法：选择2006年5月至2012年5月我院儿科门诊收治的确诊为ICPP的女童102例，随机分为治疗组及对照组，各51例。
治疗组给予曲普瑞林+知柏地黄丸；对照组仅给予曲普瑞林。
统计两组患儿使用曲普瑞林的总疗程；比较两组患儿治疗前、治疗6个月、12个月时子宫容积、卵巢容积、卵泡直径、血清LH及FSH水平的变化；每12个月复查一次X射线骨龄，计算治疗前后骨龄（BA）差值/治疗前后实际年龄（CA）差值（△BA/△CA）；治疗期间严密观察两组药物相关性不良反应。
结果：治疗组曲普瑞林总疗程平均为（22.51±5.90）个月，对照组则为（25.12±6.51）个月，治疗组显著短于对照组，P<0.01。
两组患儿治疗6个月时子宫容积、卵巢容积和卵泡直径均较治疗前显著减少，但两组间无显著差异，治疗12个月时，治疗组下降程度显著大于对照组。
两组患儿治疗6个月时LHRH兴奋试验中注射60min后LH及FSH水平均较治疗前显著下降，但两组间无显著差异，治疗12个月时，治疗组下降程度显著大于对照组。
两组不良反应发生率无显著差异，均为局部注射部位疼痛。
结论：与单用曲普瑞林相比，联合知柏地黄丸治疗ICPP女童可更为有效地改善第二性征提前发育，降低性激素水平，抑制骨龄提前，值得临床推广。
【关键词】：知柏地黄丸 曲普瑞林 促性腺激素释放激素 性早熟 女性 中西医结合女性在8岁之前、男性在9岁之前出现青春期提前征象（第二性征发育、性腺增大、身高及体重增长幅度超过正常水平等）成为性早熟。
随着社会生活水平的不断提高，儿童性早熟的发生率逐年上升，同时该病给儿童生理及心理发育所带来的危害也越来越受到重视。
性早熟分为中枢性性早熟、外周血性早熟。
其中，由下丘脑-垂体-性腺轴功能过早启动而引发的称为中枢性性早熟（CPP），又称为促性腺激素释放激素（GnRH）依赖性性早熟或真性性早熟，而CPP女童中大多数为特发性性早熟（ICPP）。
知柏地黄丸化裁方治疗特发性性早熟疗效观察
知柏地黄丸化裁方治疗特发性性早熟疗效观察孙凤平;韩雪;葛国岚【期刊名称】《中医药学报》【年(卷),期】2018(046)002【摘要】目的:观察知柏地黄丸化裁方治疗特发性性早熟(ICPP)的临床疗效.方法:将50例ICPP患儿随机分为观察组和对照组各25例,观察组给予知柏地黄丸化裁方口服,2次/天,对照组给予知柏地黄丸口服,2次/天.分别比较治疗前后患儿身高(H)、体重(W)、身体质量指数(BMI)、骨龄/年龄比值(BA/CA)、生长速度(GV)、乳核长径、最大卵泡直径,以及血清黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)和血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平.结果:治疗前后两组患儿H、W、BMI、BA/CA、GV比较无统计学意义(P>0.05),治疗后观察组双侧乳核长径、最大卵泡直径和治疗前、对照组比较有显著性差异(P<0.05或P<0.01),血清LH水平和治疗前、对照组比较有显著性差异(P<0.05或P<0.01),治疗前后两组患儿IGF-1水平比较无统计学意义(P>0.05).结论:知柏地黄丸化裁方在抑制ICPP患儿发育方面优于知柏地黄丸,抑制LH分泌可能是其作用机制之一.【总页数】4页(P86-89)【作者】孙凤平;韩雪;葛国岚【作者单位】河南省儿童医院,河南郑州500053;河南省儿童医院,河南郑州500053;河南省儿童医院,河南郑州500053【正文语种】中文【中图分类】R272【相关文献】1.知柏地黄丸联合曲普瑞林治疗特发性性早熟的疗效及不良反应分析 [J], 傅宏2.知柏地黄丸联合大补阴丸治疗女童特发性性早熟58例 [J], 邹婧3.知柏地黄丸化裁方治疗儿童特发性性早熟的疗效分析 [J], 张穗洪4.知柏地黄丸治疗特发性性早熟症患儿的治疗效果 [J], 赵彤;白华;袁迎第;刘运翠5.知柏地黄丸结合西医治疗阴虚火旺型特发性女童性早熟的有效性探究 [J], 李绮玲;邱少珍;范琳琳;林翠兰因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
加减知柏地黄丸对特发性中枢性性早熟患者骨相关指标的影响
果 。方法
【 摘要 】 目的 探讨特发性 中枢性性早熟 女童骨相关 指标异常 的规律及加减 知柏地黄丸 治疗 的效 对不 同年龄水平 的性早 熟女童进行 Ｎ — ＭＩ Ｄ骨钙素 片段 （ Ｎ — ＭＩ Ｄ Ｏ Ｃ Ｔ）、Ⅲ型前胶原氨基末端
前肽 （ Ｐ Ｉ ｌ ｆ Ｎ Ｐ）和 胃促生长 素 （ Ｇ ｈ ｒ ｅ ｌ ｉ ｎ ）含量 的测定 ，将各项 指标与正常 同龄儿作 比较 ，以探 讨患儿骨
国际医药卫生导报 ２ ０ １ ７年 第 ２ ３卷 第 ７期
Ｉ ＭＨ Ｇ Ｎ，Ａ ｐ ｒ ｉ ｌ ２ ０ １ ７ ，Ｖ ｏ １ ． ２ ３ Ｎ ｏ ． ７
加减知柏地黄丸对 特发性 中枢性 性早熟患者骨相关 指标 的影 响
黄桢 曾博煌 朱秀梅 张泳 ５ １ ０ １ ３ ０ 广 州 市 中医 医院 卢靖怡 王修银
骼发育异常 的规律 。其 中 ６ Ｏ例患儿随机单盲分成 两组 ，分配无 差异 ，经加减知柏地 黄丸治疗 和亮丙瑞林
西药对照组 治疗 ，病情缓解后 观察骨相关 指标。结果
治疗 组与对照组 治疗前后 比较 差异无统计学 意义
（ Ｐ ＞０ ．பைடு நூலகம்０ ５），治疗组治疗前 Ｎ — ＭＩ ＤＯ Ｃ Ｔ、ＰⅢ Ｎ Ｐ、Ｇ ｈ ｒ ｅ ｌ ｉ ｎ分别为 （ １ １ ０ ． ５ １ ±１ １ ． １ ６）、 （ ３ １ ． ７ ３±０ ． ３ ０）、
ｉ ｎ ｐ ｒ ｅ ｃ ｏ ｃ ｉ ｏ ｕ ｓ ｇ ｉ ｒ ｌ ｓ ｗｉ ｔ ｈ ｄ ｉ ｆｅ ｒ ｅ ｎ ｔ ａ ｇ ｅ ｓ ｗｅ ｒ ｅ ｄ ｅ ｔ ｅ ｃ ｔ ｅ ｄ ｔ ｏ ｅ ｘ ｐ ｌ ｏ ｒ ｅ ｔ ｈ ｅ ｒ ｅ ｇ ｕ ｌ ａ ｒ ｉ ｔ ｙ ｏ ｆ ｓ ｋ ｅ ｌ ｅ ｔ ａ ｌ ｄ ｙ ｓ ｐ ｌ ａ ｓ ｉ ａ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｃ ｈ ｉ ｌ ｄ ｒ ｅ ｎ ．
加减知柏地黄丸拮抗抑那通诱导小鼠特发性性早熟的实验研究_刘孟渊
领域的系统认识，尚待进一步研究。
参考文献：
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基于网络药理学的知柏地黄丸治疗性早熟机制研究
·基础研究·［通信作者］ 黄钢花，硕士生导师，主任中医师，研究方向：中医儿科学；Ｅ ｍａｉｌ：ｈｙ１３０９＠１２６ ｃｏｍ基于网络药理学的知柏地黄丸治疗性早熟机制研究蔡锶１，黄钢花２１ 广州中医药大学，广东 广州 ５１００００；２ 广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 ５１００００［摘要］ 目的：采用网络药理学方法研究知柏地黄丸治疗性早熟的关键靶点和潜在分子机制。
方法：通过中药系统药理学数据库与分析平台（ＴＣＭＳＰ）以吸收、分布、代谢和排泄（ＡＤＭＥ）参数筛选活性化合物，并预测活性成分靶点；通过ＧｅｎｅＣａｒｄｓ、ＯＭＩＭ数据库获取性早熟相关靶点，两者相互映射得到交集靶点；采用Ｃｙｔｏｓｃａｐｅ３ ３ ０软件构建成分 靶点网络；采用ＳＴＲＩＮＧ数据库构建蛋白质相互作用网络；采用Ｒ软件进行基因本体（ＧＯ）功能和京都基因与基因组百科全书（ＫＥＧＧ）通路富集分析。
结果：共获得知柏地黄丸中与性早熟相关的潜在活性成分６３个［槲皮素、山柰素、β 谷甾醇、脱水淫羊藿素、（Ｓ） 氢化小檗碱等］，潜在靶点７０个［前列腺素内过氧化物合酶２（ＰＴＧＳ２）、ＰＴＧＳ１、β ２肾上腺素能受体（ＡＤＲＢ２）、孕酮受体（ＰＧＲ）、雄激素受体（ＡＲ）等］，主要涉及信号通路７条，包括色氨酸代谢、类固醇激素生物合成信号通路等。
结论：知柏地黄丸通过多成分、多靶点、多途径综合调控性早熟。
［关键词］ 知柏地黄丸；儿童；性早熟；网络药理学［中图分类号］ Ｒ２８５ ５ ［文献标识码］ Ａ ［文章编号］ １６７３ ４８９０（２０２１）０３ ０４７５ １０ｄｏｉ：１０ １３３１３／ｊ ｉｓｓｎ １６７３ ４８９０ ２０２００３２８００２ＭｅｃｈａｎｉｓｍｆｏｒＺｈｉｂａｉＤｉｈｕａｎｇＰｉｌｌｓｉｎＴｒｅａｔｉｎｇＰｒｅｃｏｃｉｏｕｓＰｕｂｅｒｔｙＢａｓｅｄｏｎＮｅｔｗｏｒｋＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙＣＡＩＳｉ１，ＨＵＡＮＧＧａｎｇ ｈｕａ２１ ＧｕａｎｇｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１００００，Ｃｈｉｎａ；２ ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＧｕａｎｇｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１００００，Ｃｈｉｎａ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ＴｏｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｋｅｙｔａｒｇｅｔｓａｎｄｌａｔｅｎｔｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＺｈｉｂａｉＤｉｈｕａｎｇＰｉｌｌｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐｒｅｃｏｃｉｏｕｓｐｕｂｅｒｔｙｂｙｎｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ：ＴｈｅａｃｔｉｖｅｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓａｎｄｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇｔａｒｇｅｔｓｗｅｒｅｃｏｌｌｅｃｔｅｄｂｙｕｓｉｎｇｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｓｙｓｔｅｍｓｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｄａｔａｂａｓｅａｎｄａｎａｌｙｓｉｓｐｌａｔｆｏｒｍ（ＴＣＭＳＰ）ａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｅｘｃｒｅｔｉｏｎ（ＡＤＭＥ）ｐａｒａｍｅｔｅｒ Ｔｈｅｄｉｓｅａｓｅ ｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅｓｗｅｒｅｒｅｔｒｉｅｖｅｄｆｒｏｍＧｅｎｅＣａｒｄｓａｎｄＯＭＩＭｄａｔａｂａｓｅｂｙｕｓｉｎｇｔｈｅｋｅｙｗｏｒｄ″ｐｒｅｃｏｃｉｏｕｓｐｕｂｅｒｔｙ″ Ｔｈｅｎｔｈｅｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇｔａｒｇｅｔｓｗｅｒｅｍａｐｐｅｄｔｏｔｈｅｓｅｔｏｆｄｉｓｅａｓｅ ｒｅｌａｔｅｄｇｅｎｅｓｔｏｏｂｔａｉｎｉｎｔｅｒｓｅｃｔｉｏｎｔａｒｇｅｔｓ ＴｈｅＣｙｔｏｓｃａｐｅ３ ３ ０ｓｏｆｔｗａｒｅｗａｓｕｓｅｄｔｏｂｕｉｌｄ″ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ ｔａｒｇｅｔｓ″ｎｅｔｗｏｒｋ ＵｓｉｎｇＳＴＲＩＮＧｄａｔａｂａｓｅｔｏｃｏｎｓｔｒｕｃｔｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｎｅｔｗｏｒｋ Ｇｅｎｅｏｎｔｏｌｏｇｙ（ＧＯ）ｆｕｎｃｔｉｏｎｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔａｎｄＫｙｏｔｏｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆｇｅｎｅｓａｎｄｇｅｎｏｍｅｓ（ＫＥＧＧ）ｐａｔｈｗａｙｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔｗｅｒｅａｎａｌｙｚｅｄｂｙｕｓｉｎｇＲｓｏｆｔｗａｒｅ Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ａｔｏｔａｌｏｆ６３ｐｏｔｅｎｔｉａｌａｃｔｉｖｅｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ［ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｑｕｅｒｃｅｔｉｎ，ｋａｅｍｐｆｅｒｏ，ｂｅｔａ ｓｉｔｏｓｔｅｒｏｌ，ａｎｈｙｄｒｏｉｃａｒｉｔｉｎ，（Ｓ） ｃａｎａｄｉｎｅａｎｄｓｏｏｎ］ｗｅｒｅｓｃｒｅｅｎｅｄａｎｄ７０ｔａｒｇｅｔｓ［ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎＧ／Ｈｓｙｎｔｈａｓｅ２（ＰＴＧＳ２），ＰＴＧＳ１，β ２ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＡＤＲＢ２），ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＧＲ），ａｎｄｒｏｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＡＲ）ａｎｄｓｏｏｎ］ｗｅｒｅｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ Ｔｈｅｒｅａｒｅ７ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｄｉｓｅａｓｅ，ｓｕｃｈａｓｔｒｙｐｔｏｐｈａｎｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄｓｔｅｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓ Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：ＺｈｉｂａｉＤｉｈｕａｎｇＰｉｌｌｓｓｙｓｔｅｍｉｃａｌｌｙｒｅｇｕｌａｒｍａｔｅｒｉａｌｂａｓｉｓａｎｄｂｉｏｌｏｇｉｃｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｐｒｅｃｏｃｉｏｕｓｐｕｂｅｒｔｙｔｈｏｕｇｈｍｕｌｔｉ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ，ｍｕｌｔｉ ｔａｒｇｅｔａｎｄｍｕｌｔｉ ｃｈａｎｎｅｌ［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ ＺｈｉｂａｉＤｉｈｕａｎｇＰｉｌｌｓ；ｃｈｉｌｄ；ｐｒｅｃｏｃｉｏｕｓｐｕｂｅｒｔｙ；ｎｅｔｗｏｒｋｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ性早熟是指女性在８岁前、男性在９岁前开始出现第二性征发育的疾病，根据是否启动下丘脑垂体 性腺轴（ＨＰＧＡ）可分为中枢性性早熟（促性腺激素释放激素依赖性性早熟，ＣＰＰ）或外周性性早熟（非促性腺激素释放激素依赖性性早熟，ＰＰＰ）。
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544 广州中医药大学学报J o u r n a l o f G u a n g z h o u U n i v e r s i t y o f T r a d i t i o n a l C h i n e s e M e d i c i n e 2008年11月第25卷第6期N o v e m b e r 2008,V o l .25,N o .6收稿日期:2007-09-20作者简介:刘孟渊(1965-),女,主任医师文章编号:1007-3213(2008)06-0544-05知柏地黄丸对瘦素诱导特发性性早熟模型小鼠的影响刘孟渊1, 徐 雯2, 肖柳英1, 韩 超1(1.广州市中医中药研究所,广东广州 510130;2.广州市中医医院,广东广州 510130)摘要:【目的】观察知柏地黄丸对瘦素(l e p t i n )诱导的特发性中枢性性早熟(I C P P )模型小鼠的影响。
【方法】选用18日龄B A L B /c 雌性小鼠,随机分为6组:正常对照组,I C P P 模型组,知柏地黄丸高、低剂量组(剂量分别为101.4、50.7g ·k g -1·d -1),甲地孕酮对照组(剂量为3.9m g ·k g -1·d -1),促性腺激素释放激素类似物(G n R H -A )组(首次剂量为1573.5μg /k g ,第2、3次剂量均为1180μg /k g ,隔日1次;除正常对照组外,其他各组均腹腔注射l e p t i n(20m g /k g )复制模型;检测各组小鼠阴道开口数,体质量,子宫、卵巢质量及血清黄体生成素(L H )、雌二醇(E 2)含量,并计算子宫与卵巢指数。
【结果】知柏地黄丸高剂量组于造模第4～6天对l e p t i n 所致阴道开口提前有抑制作用(均P<0.05或P<0.01);知柏地黄丸低剂量组可降低模型小鼠的子宫质量,抑制l e p t i n 所致子宫指数与卵巢指数升高(均P<0.05或P<0.01);知柏地黄丸高、低剂量组可降低模型小鼠的L H 水平(均P <0.01),但对模型小鼠的体质量及血清E 2水平无显著影响(均P>0.05)。
【结论】知柏地黄丸治疗I C P P 的作用可能与其能抑制下丘脑—垂体—性腺轴的提前发动有关。
关键词:知柏地黄丸/药理学; 性早熟/中药疗法; 黄体生成素/血液; 雌二醇/血液; 疾病模型,动物; 小鼠中图分类号:R 285.5 文献标识码:A性早熟为一种生长发育异常,表现为青春期特征提前出现。
性早熟以女童为多见,其中特发性中枢性性早熟(I C P P )占女孩性早熟的80%～90%,男童性早熟的40%。
I C P P 的发病机理尚未完全清楚,可能系下丘脑—垂体—性腺轴(H P G A )功能的提前发动所致。
由于其确切原因未明,因而无法复制出理想的I C P P 动物模型。
一般认为青春期的发动需要一定体质量和体脂的积累,瘦素(l e p t i n )可能涉及获得临界体脂总量的神经内分泌通道的信号作用,这可能是青春期启动的一个允许因子[1]。
本实验拟采用l e p t i n 刺激未成熟雌性B A L B /c 小鼠诱导I C P P 动物模型,观察知柏地黄丸对抗I C P P 的作用,现报道如下。
1 材料与方法1.1 动物 选用18日龄B A L B /c 雌性小鼠61只,由中国医学科学院上海实验动物中心提供(合格证号:中科动管会第001号),常规分笼饲养,自然照明,随意取食和饮水。
1.2 主要药物、试剂与仪器 知柏地黄丸由知母、黄柏、熟地黄、山萸肉、牡丹皮、淮山药、茯苓、泽泻等中药组成,所有灌胃中药均选用购自广东一方药厂生产的颗粒剂,用蒸馏水溶解,密封蒸浴加热消毒;醋酸甲地孕酮片由上海信谊康捷药业有限公司生产,批号:030101;抑那通针剂由日本武田药品工业株式会社生产,批号:368;l e p t i n 购自P e p r o T e c h 公司;雌二醇(E 2)、黄体生成素(L H )检测试剂盒购自D R l a b .C a l i f o r n i aU S A ;M e t t l e r T o l e d o 电子天平(1/1000);贝克曼G S -15R 台式冷冻高速离心机;C l i n i c B i o 128C 酶标仪。
1.3 动物分组、造模[2]与给药 选用18日龄B A L B /c 雌性小鼠61只,常规分笼饲养,自然照明,随意取食和饮水。
19日龄时称体质量,随机分为6组:正常对照组,IC P P 模型组,知柏地黄丸高、低剂量组,甲地孕酮对照组,促性腺激素释放激素拟似物(G n R H -A )组;20日龄时开始造模给药。
正常对照组给予生理盐水腹腔注射(i .p ),同时给予蒸馏水灌胃(i .g );其他各组均腹腔注射L e p t i n(2m g /k g )复制模型,同时,知柏地黄丸高、低剂量组分别给予101.4、50.7g ·k g -1·d -1剂量的知柏地黄丸药液i .g ,甲地孕酮对照组给予甲地孕酮药液(剂量为3.9m g ·k g -1·d -1),均为上午给药,连续7d ;此外,G n R H -A 组给予G n R H -A 制剂即注射用醋酸亮丙瑞林(商品名抑那通),在造模同时以抑那通于右后肢处肌注,隔日1次,首次给药剂量为1573.5μg /k g ,第2、3次给药剂量DOI :10.13359/j .cn ki .gzxbtc m .2008.06.021第6期刘孟渊,等.知柏地黄丸对瘦素诱导特发性性早熟模型小鼠的影响545为1180μg/k g,共给药3次。
1.4 观察指标及方法1.4.1 阴道开口 据预试验观察正常B A L B/c雌性小鼠阴道开口时间一般在日龄26～28d,以27d较为集中。
本实验于造模后第3天(即22日龄)开始每天下午4点观察各组阴道开口,29日龄时结束。
1.4.2 体质量变化 每天记录各组小鼠体质量变化,实验结束时,取实验前后体质量进行比较。
1.4.3 血清黄体生成素(L H)、雌二醇(E2)含量测定 实验结束时,各组动物称体质量后,摘取眼球眼眶取血,3500r/m i n、4℃离心15m i n,取上清,采用酶联免疫吸附法分别测定L H、E2含量。
1.4.4 子宫、卵巢质量 各组动物眼眶取血后,摘取子宫、卵巢分别称质量,计算脏器指数(w): w=m脏器/m b o d y。
1.5 统计学方法 采用S P S S11.5统计软件包进行数据处理,计数资料用列联表的C r o s s t a b s过程进行统计学处理,计量资料采用独立样本t检验、及非参数统计的两独立样本秩和检验。
2 结果2.1 各组小鼠阴道开口情况比较 各组小鼠开始出现阴道开口的天数及小鼠数见表1,正常对照组于造模第5天才有2/9小鼠出现阴道开口,阴道开口的平均天数是6.3d。
I C P P模型组于造模第3天即有2/10小鼠出现阴道开口,阴道开口的平均天数是4.6d,比正常对照组提前1.7d(P<0.05)。
从造模第4天开始,I C P P模型组与正常对照组的阴道开口小鼠数比较出现差异,造模第4、5、7天,I C P P模型组小鼠的阴道开口较正常对照组提前(P<0.05),提示L e p t i n可促进未成熟雌性小鼠阴道开口提前。
G n R H-A组于造模第3天即有4/10小鼠出现阴道开口,阴道开口的平均天数是3.1d,比正常对照组提前3.2d(P<0.01),比I C P P模型组提前1.5d(P>0.05)。
造模第4～7天,G n R H-A组与正常对照组的阴道开口小鼠数比较,差异均有显著性意义(P<0.05或P<0.01),表明G n R H-A 组小鼠阴道开口较正常对照组提前,尤其于造模第4、5天时,提示抑那通短期使用亦可能促进未成熟雌性小鼠阴道开口提前,并与l e p t i n有协同促进作用。
知柏地黄丸高剂量组于造模第5天才有2/11小鼠出现阴道开口,与模型组比较,于造模第4～6天对l e p t i n所致阴道开口提前均有抑制作用,尤以造模第5、6天抑制作用明显(P<0.05或P< 0.01);知柏地黄丸低剂量组及甲地孕酮对照组于造模第4天均有2/10小鼠出现阴道开口,与正常对照组比较,造模后不同时间点知柏地黄丸低剂量组及甲地孕酮对照组与正常对照组比较,阴道开口数之间差异均无显著性意义(P>0.05),提示低剂量知柏地黄丸及作为临床使用的阳性对照药甲地孕酮,在本实验中对抗l e p t i n诱导的开口提前的作用不明显。
表1 各组小鼠阴道开口数比较T a b l e1 C o mp a r i s o no f v a g i n a l o p e n i n gf r e q u e n c y i nd i f f e r e n t g r o u p s N开口/只 组别N r a t s t=3d t=4d t=5d t=6d t=7d正常对照组900245I C P P模型组1025①8①910①知柏地黄丸高剂量组1100③2④3④7知柏地黄丸低剂量组1002356G n R H-A组1048②10②10①10①甲地孕酮对照组1002468 统计方法:用列联表分析的C r o s s t a b s过程进行计算;①P<0.05,②P<0.01,与正常对照组比较;③P<0.05,④P<0.01,与I C P P 模型组比较2.2 各组子宫、卵巢质量及体质量比较 表2结果显示,与正常对照组相比,I C P P模型组小鼠的子宫、卵巢质量有增加趋势,但两组差异无显著性意义(P>0.05);知柏地黄丸高剂量的子宫、卵巢质量较I C P P模型组均有降低趋势,但两组之间差异均无显著性意义(P>0.05)。
知柏地黄丸低剂量组子宫质量较I C P P模型组降低(P<0.05),卵巢质量与I C P P模型比较差异无显著性意义(P >0.05)。
阳性对照药甲地孕酮能抑制l e p t i n所致子宫质546 广州中医药大学学报2008年第25卷表2 各组子宫、卵巢质量及体质量比较T a b l e2 C o m p a r i s o no f t h ew e i g h t o f u t e r u s,o v a r i e s a n dt h eb o d yi nd i f f e r e n t g r o u p s (x±s)m/g 组别N子宫卵巢体质量正常对照组90.01933±0.008460.01089±0.0032611.844±1.4732I C P P模型组100.02410±0.007140.01200±0.0016311.090±0.7767知柏地黄丸高剂量组110.01973±0.004470.01164±0.0021111.227±0.09727知柏地黄丸低剂量组100.01690±0.00530③0.01070±0.0028711.540±0.8181G n R H-A组100.21370±0.08540②④0.01520±0.00424①③12.080±0.9886①③甲地孕酮对照组100.01720±0.00561③0.00989±0.0036611.010±0.9712 统计方法:独立样本t检验;①P<0.05,②P<0.01,与正常对照组比较;③P<0.05,④P<0.01,与I C P P模型组比较量的增加(P<0.05),但对卵巢质量影响不明显(P>0.05)。