海洋天然药物

15R-PGA2 及其衍生物
Punaglandin 具有抗肿瘤活性
第六节生物碱及其他类化合物
C15乙酸原化合物
• 由乙酸乙酯或乙酰辅酶A生物合成。 • 截至目前海洋生物中发现的该类化合物主要为非 萜类C15乙酸原化合物。 • 结构比较简单，往往含有OH或其他卤素元素。 • 有直链型和环状之分。如：直链型
二、简单大环内酯类化合物
特点： 仅有一个内酯环、环上仅有OH或烷基取代、为长链脂肪 酸形成的内酯。 如aplyolide A、B、D
• 为海洋动物的化学防御物质，有强的毒鱼活性。
又如(-)-macrolactin A、(+)-macrolactin E
• 具有抗病毒活性。
三、内酯环含有氧环的大环内酯类
第十章 海洋天然药物
药学教研室 周志昆教授
zhouzhkun@
第一节
一、海洋知多少？
概
述
• 海洋占地球表面积的71.2%；海洋生物量占 地球总生物量的87%； • 海洋生物种类达1000多万种； • 我国海岸线长1.8万多公里，海域面积约 500万平方公里； • 海洋药用资源蕴藏十分丰富，涉及海洋生 物5个生物界、44个生物门、20278种。
等近30 种。
（二）神经作用物质
• 神经作用物质主要为海洋生物毒素。 • 海洋生物毒素分为肽类、聚醚类、胍胺类、萜类、大环 内酯类等，很多同时有抗肿瘤特性，但价格非常昂贵。 • 按照来源分有可分为微生物、微藻、动物毒素等。 • 如：石房哈毒素、海兔毒素、河豚毒素、海参毒素、芋 螺毒素等。
• 毒素中研究最多的芋螺毒素，已作为镇痛药物上市。
• 海洋天然药物化学已经成为天然药物研究中最为 活跃的分支。 • 目前已发现3万多种海洋天然产物，每年有600900个新的海洋天然产物被发现。 • 21世纪我国海洋药物研究与开发将有重大突破。
四、海洋天然产物的化合物类型
• 已有的研究表明：海洋天然产物的结构千差万别，新的 骨架结构不断被发现。 • 海洋天然产物常见的化合物有：萜类、甾体、多糖、蛋 白质、脂肪烃以及海洋生物特有的结构类型。 • 目前发现的海洋天然产物中结构特殊、生物活性明显的 化合物类型有：大环内酯、聚醚、肽类、C15乙酸原化 合物、前列腺素类似物等。
目前全合成的分 子量最大，手性 碳最多的一个聚 醚类化合物。它 目前最强的冠脉
收缩剂。其他一
些海葵毒素肽还 具有强心、抗癌 作用等。
三、聚醚三萜 特点：高氧化度，由角鲨烯衍生而来。
如sipholenone B、sipholenol、sipholenone A
sipholenone B
Sipholenol R1=H, R2=OH sipholenone A R1=R2=O
日本东北大学的安元健等1993年发现MTX。是典型的钙通道激动剂。
甘比尔藻
西加毒素(cigatoxin)
热带珊瑚礁生态系中海洋涡鞭毛藻
二、线性聚醚（水溶性聚醚） 特点：有高度氧化的碳链、仅部分羟基成醚环、多数
羟基游离、多为线型，极性较大、为水溶解性聚醚。
• 如palytoxin
岩沙海葵毒素是
• 1978年全国科学大会上提出“向海洋要药” 的战略设想。 • 成立了中科院海洋所、植物所、农业部黄 海所、青岛海洋大学、中山大学、北京大 学等一批海洋生物研究和药物开发基地。
• 中科院的新芋螺毒素，具有强力的镇痛作用和 较高的用药安全性； • 草苔虫内酯19（Bryostatin 19），已基本完成 了临床前研究； • 抗肿瘤新药K-001也已完成了全部临床前研究； • 甲壳质衍生物916抗动脉粥样硬化新药也已申报 了临床研究； • 中山大学从南海的海绵、海藻、珊瑚等生物中 获得100多种新化合物。
4
Cys Cys Lys Gly Ser
24 16
6
5 14 13
15
Asp
Tyr
Thr Gly Ser
17
Lys Cys
7 8
Met Ser
9
12
23
18
Arg
10
Leu
11
22 21
19
Arg
Cys 20
骨肽胶囊是广东天然药物研究与开发 重点实验室研制的一项专利产品，其功能 是促进成骨细胞分化和骨胶原形成，增加 骨密度、骨强度和骨韧性，预防中老年人 骨质疏松症和骨折。骨肽胶囊是运用现代 生物技术，提取动物骨活性小分子肽研制 成的口服肠溶靶向胶囊制剂。
抗 肿 瘤 活 性 物 质 举 例
是一种环状多
肽，通过抑制蛋 白质和DNA的合成，
直接杀死癌细胞,
杀伤力是紫杉醇 的80 倍。也有被
认为是第二个最
有希望进入医药 市场的海洋药。
苔藓虫素
抗 肿 瘤 活 性 物 质 举 例
美国亚利桑那 州大学pettit小组 研究。此大环内 酯化合物不但可 杀死癌细胞，还 具有促造血功能， 是极有希望的抗 癌候选药。
Hale Waihona Puke 海 洋 动 物 生 物 活 性 物 质 的 主 要 种 类
其他 （脂肪酸、糖脂、 小分子化合物 吲哚类等） （甾体、萜类、
酰胺类、酚类 皂苷等）
肽类 （缩酚肽、 环肽等）
胍胺类
多糖
主要种类
聚醚
生物碱
大环内酯
核苷
第二节
大环内酯类
一、特点 是海洋生物中最常见的一类化合物； 结构中均含有内酯环； 环的大小差别较大，从八到六十二元 都有； 多具有明显的抗肿瘤活性。
二、海洋生物的特点
• 生活环境与陆生生物迥然不同：有一定的水 压、高盐度、小温差、有限的溶解氧、有限 的光照及化学缓冲海水体系； • 较陆生生物独特新颖：新陈代谢、生存繁殖 方式、适应机制具有显著特性； • 次生代谢产物结构独特、生物活性多样。 • 海洋生物在样品采集、前处理、提取与分离 等方面都有别于陆生生物。
• 芋螺毒素具有高度的组织专一性，作用于神经细胞的
毒素并不作用于肌肉细胞， 用作晚期癌症的镇痛药
物。将有可能广泛适用于镇痛、抗癫痫及其它神经性
疾病的治疗。 • 中科院获得了一种含25个氨基酸、3对二硫键的新芋 螺毒素，该毒素具有强力镇痛作用和较高的用药安全 性。
（三）抗病毒活性物质
• 第一个抗病毒海洋药物—阿糖孢苷（海绵），于1955 年被美国FDA批准用于治疗人眼单纯疱疹病毒感染。
其他：刺参黏多糖、大田软海绵素、珊瑚甾醇、
海胆糖脂、海星皂苷等
Ecteinascidin 743 ( Et743)
抗 肿 瘤 活 性 物 质 举 例
从加勒比海
红树海鞘中提取，
对晚期软组织癌 特别是乳腺癌疗
效好，且不易产
生耐药性，有望 成为第一个现代
海洋抗癌药物。
膜海鞘素B (dehydrodidemnin B)
第五节
前列腺素类似物
• 前列腺素是一类生理活性很强的化合物。 • 获得较大量的前列腺素十分困难。 • 从海洋生物中寻找前列腺素资源，是各国科 学家广泛关注的问题。
• 1969年Weiheimer从佛罗里达柳珊瑚 (Plexaura homommalla)中首次分离得到前 列腺类似物15R-PGA2，这一发现在世界上引 起广泛的注意。 • 从海洋生物中分离得到的前列腺素类化合物， 除具有前列腺素样的活性外，往往还具有一 些特殊的生物活性，如抗肿瘤作用等。
• 芋螺毒素作为一类具有神经药理 活性的多肽,存在于芋螺属软体
ziconotide
Cys
25 1
动物中,具有高度的组织专一性， 作用于神经细胞，副作用小，又 H2N
不成瘾，将有可能广泛适用于镇 痛、抗癫痫及其它神经性疾病的 H2N 治疗。 • 现已发现有5万多种芋螺毒素。
Lys
2
Gly Ala
3
Lys Gly Cys
A:X=Cl,R1=R2=Ac B:X=Br,R1=R2=Ac C:X=H,R1=R2=H cinactryolide A: X=Cl,R1=Ac,R2=H 是目前抗瘤谱特殊、细胞毒活性最高的一类
大环内酯环含有N原子
如ecteinascidin 743(ET743)。
为一特殊烷化剂，作用于DNA双螺旋间的沟槽，表现出特 殊的抗肿瘤作用机理。对晚期软组织癌症具有较好的疗效。
特点：大环内酯环上含有氧环，氧环可为三元、五元、六元 不等。 氧环的生物合成可能为大环内酯环上双键、羟基在代谢 过程中氧化、脱水所致。 如bryostatin-1 （苔藓虫素 ）
• 具有免疫增强、诱导分化、增强其他细胞毒药物活性
• bryostatin 1是1982年美国亚利桑那州大学 pettit小组从海洋苔藓虫(总合草苔虫,又称 多室草苔虫)中分离提取的一种具有抗肿瘤活 性的大环内酯类化合物。 • 体外试验表明：对P388淋巴细胞白血病细胞 具有一定的活性(ED50为0.89 μg/ml)。 • 体内试验以10～70 mg/kg剂量给药，延长寿 命率达52%～92%。 • 已完成了80例Ⅱ期临床研究。 • 不但可杀死癌细胞，还具有促造血功能，是 极有希望的新型抗癌症药物。
• 又如swinholide A、B、C
1985年从红海 海绵中分离
• 具有抗肿瘤和抗真菌活性。
四、多聚内酯类
特点：大环内酯环上具有两个以上的酯键。 如15G256γ和15G256 δ
• 具有抗真菌活性。
五、其他大环内酯类
大环内酯环含有氢化吡喃螺环的化合物。 如altohyrtin A、B、C和cinactryolide A等。
第四节
肽类化合物
• 是海洋生物中另一大类生物活性物质。 • 组成海洋多肽化合物的氨基酸除常见的外， 尚有大量特殊氨基酸，如软骨藻酸(domoic acid)海人酸(α-kainic acid)等。 • 常见的海洋肽类化合物有直链肽、环肽等。 如海兔毒素(dolastatin 10)