81-第四代头孢菌素研究进展及合成综述
第四代头孢菌素-科室讲座(共21张PPT)
渗透压, 从而引起溶菌, 导致细菌死亡。
青霉素结合蛋白( Penicillin binding
proteins, PBPs) , 是B内酰胺类抗生素的主要
靶位。
青霉素结合蛋白(PBPs)是广泛存在于细菌表面的一
种膜蛋白，但各种菌种的PBPs又有许多类似的结构
本品对多数寡养单胞菌本无活性。
对大肠杆菌、绿脓杆菌、阴
沟杆菌、流感杆菌和淋球菌
（产酶株）均高效
对G+球菌作用增强
对弗劳地枸橼酸杆菌、摩根杆菌
、产气杆菌抗菌活性强
MRSA、MRSE耐药
可适用于下述由未知病原菌或已知敏感菌造成的感
染的治疗
下呼吸道感染（支气管肺炎及大叶性肺炎）
合并上（肾盂肾炎）及下泌尿道感染
说明书提示可用于静脉滴注或深部肌肉注射给药。
合并上（肾盂肾炎）及下泌尿道感染
在第四代头孢菌素中头孢匹罗对G
+ 球菌的抑菌作用最强。
头孢菌素的基本结构:
7-氨基头孢烷酸
皮肤脓肿及伤口感染）。
革兰氏阳性需氧微生物：表皮葡萄球菌（仅针对甲氧西林敏感的菌株）、腐生性葡萄球菌、无乳链球菌（B 组链球菌）。
通过抑制D- 丙氨酰- D- 丙氨酸转肽酶来抑制细菌细胞壁的合成。
与功能，在细菌生长、繁殖中发挥重要作用。PBPs
结构与数量的改变是产生细菌耐药的一个重要机制
。
革兰氏阴性需氧微生物：肠杆菌属、肺炎克雷伯
杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、绿脓杆菌。
革兰氏阳性需氧微生物：金黄色葡萄球菌（仅针对甲氧
1头孢菌素类抗菌药物的开发历程与研究近况.pdf
·医药综述·头孢菌素类抗菌药物的开发历程与研究近况孟现民1*董平1姜旻1张永信2**（1. 复旦大学附属公共卫生临床中心上海 201508；2. 复旦大学附属华山医院上海 200040）摘要头孢菌素类抗菌药物因具有抗菌作用强、临床疗效高、耐青霉素酶、毒性低、过敏反应较青霉素少等优点，经过半个多世纪的发展，已有近70个品种广泛应用于临床。
目前通常将头孢菌素类药物分为四代，每代药物都有其各自特点和不同的临床适应证。
不过，随着头孢菌素类药物的广泛应用，细菌耐药问题也如影随形。
因此，通过对头孢菌素类药物的母核7-氨基头孢烷酸的改造，寻找对耐药菌有效、作用更强的新型头孢菌素类药物成为医药工作者近年来关注的热点。
ceftbiprole medocaril和ceftaroline fosamil是最近开发的两个注射用头孢菌素类药物新品种，体内、外研究表明，两药对G+、G-菌及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌均具有较好的活性，部分国家已开始上市销售。
关键词头孢菌素类药物抗菌药物中图分类号：R978.11文献标识码：A文章编号：1006-1533(2011)05-0218-04Development history and current research status of cephalosporinsMENG Xian-min1*，DONG Ping1，JIANG Min1，ZHANG Yong-xin2**(1. Shanghai Public Health Clinical Center Affiliated to Fudan University，Shanghai，201508 ；2. HuashanHospital Affiliated to Fudan University，Shanghai，200040)ABSTRACT Due to their advantages such as strong antibacterial activities，good clinical efficacy，activities against penicillinase production bacteria，low toxicities，and fewer allergic reaction compared with penicillin，there are nearly seventy cephalosporins widely used in clinical works during the past half century. Cephalosporins are usually divided into four generations and each generation has its own characteristics and different clinical indications.Bacteria resistance always accompanyies with the continual development of cephalosporin. Therefore，development of new cephalosporins through modifying the cephalosporin nucleus 7-ACA becomes the research focus of medical researchers in recent years. Ceftbiprole medocaril and ceftaroline fosamil are two new parenteral cephalosporins with good activities against gram positive bacteria including MRSA，and gram negative bacteria. Now phase 3 clinical trials of the two cephalosporins have completed，these new cephalosporins will provide us with new options for the treatment of infectious diseases caused by MRSA and mixed bacteria.KEY WORDS cephalosporins ；antibacterials头孢菌素类药物（cephalosporins）是一大类半合成抗感染治疗药物中占有重要地位。
头孢菌素类药物中间体GCLE的合成研究进展
头孢菌素类药物中间体GCLE的合成研究进展
魏文珑;程渊;邢俊德;常宏宏;王志忠
【期刊名称】《应用化工》
【年(卷),期】2009(28)2
【摘要】综述了头孢菌素类药物中间体7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯的合成工艺.其合成路线主要有闭环前卤化法和闭环后卤化法两种,其中闭环前卤化法是先将青霉素亚砜酯开环后与捕捉剂作用,然后再进行烯丙位的氯化,最后闭环,该法应用广泛,但氯化采用电解饱和食盐水,条件不易控制;闭环后卤化法可分为3-环外亚甲基头孢烷酸直接卤化法、7-ADCA光溴化法、3位的-CH2OH直接卤化,该法研究较早,但成本偏高.
【总页数】5页(P277-281)
【作者】魏文珑;程渊;邢俊德;常宏宏;王志忠
【作者单位】太原理工大学,化学化工学院,山西,太原,030024;太原理工大学,化学化工学院,山西,太原,030024;太原理工大学,化学化工学院,山西,太原,030024;太原理工大学,化学化工学院,山西,太原,030024;太原理工大学,化学化工学院,山西,太原,030024
【正文语种】中文
【中图分类】R914.5
【相关文献】
1.头孢类药物中间体氨基噻肟酸合成研究进展 [J], 崔晓雪;孙娜;杨静;曹晓霞
2.普利类药物中间体ECPPA合成工艺研究进展 [J], 陆海波;季友卫;黄小庭;李坚军
3.头孢菌素类药物中间体GCLE和GCLH的合成技术 [J], 杨艺虹;张珩;杨建设
4.头孢菌素类药物中间体GCLE的合成研究 [J], 苏鑫;韩相恩
5.药物中间体4-甲磺酰基苯乙酸合成研究进展 [J], 王坤;唐婧;王芬
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头孢类抗生素研发历程及进展
此外：非典型头孢类品种，氧头孢类
1、氟氧头孢 Flomoxef
注射
2、拉氧头孢 Latamoxef 注射
三代 三代
F2HC
S
H2 O H CCN
OCH3
O
HO
NN
N
O
CH2 S
N
N
COOH
CH2CH2OH
氟氧头孢，未国产
O H
CN
COOH O
OCH3
O
N CH2
COOH
NN
S
N
N
CH3
拉氧头孢，已国产
• 抗菌谱：对各种β—内酰胺酶高度稳定，对多数耐药菌株的活性普遍 超过第三代头孢菌素。对青霉素结合蛋白有高度亲和力，可通过革兰
阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周围并维持高浓度；对染色体介导的 和部分质粒介导的β一内酰胺酶稳定，故对革兰阳性菌、革兰阴性菌、 厌氧菌显示了广谱抗菌活性，特别对链球菌、肺炎链球菌等具有很强 活性。 • 结构特点：3-位均为C-N键，且与2-COOH形成内翁盐, C3—位引入的 含正电荷的季胺基团，增加了药物对细胞膜的穿透力，因此显示出比 第三代头孢更强的活性。
裂解后，某些副产物，应综合利用，如去乙酰—7—ACA可用于制备头 孢呋辛
国内产能已经过剩：威奇达、联邦、科伦药业等
• 制备方法：
• 1、酶法裂解 • 2、化学法裂解（五氯化磷） • 现状：已基本上过渡为酶法裂解，绿色环保，收率高，污染少。 • 3、酶法直接发酵得到（有开展这方面的研究）
7-ACA的质量控制
• 由于技术的发展、人类的认识及科技水平，三者往往相互联系在一起 的。
一、 头孢类品种分析
1. 第一代头孢菌素
开发时间：20世纪60年代-70年代初
头孢菌素类抗菌药物研究进展
・
北方药学 ２ ０ １ ５年第 １ ２卷第 ９期
综
述・
头孢菌素 类抗 茵药物研究进展
郭 岚 马丽梅 张发明 （ 内 蒙古刚立 善 盟中 心医院 刚立 善 ７ ５ ０ ３ ０ ６ ）
关键词 ： 头孢 菌素类抗茵药物 研 究进展 中图分类号 ： Ｒ ９ ７ ８ ． １ 文献标识码 ： Ａ 文章编号 ： １ ６ ７ ２ — ８ ３ ５ １ （ ２ ０ １ ５） ０ ９ — ０ ０ ７ ４ — ０ ２
孢克洛（ 口服制剂 ） 、 头孢尼西等。 从而表现出对 Ｐ Ｒ Ｓ Ｐ的抗菌活性 。 头孢吡普 与 Ｐ Ｂ Ｐ ｓ 的高 亲和力 １ ． ３ 第三代头孢菌素类抗生素嘲 的抗菌谱更广 ， 抗 菌活性更强 ， 对 形成的稳定 的酰基酶复合物这一特点正是其对耐药革 兰阳性球 Ｂ 一 内酰胺 酶更 稳定 ， 对革 兰阴性 菌的作用和抗菌谱 比前两代更 菌表现出强效抗菌活性 的原因＿ 】 ０ １ 。 为优越 和广泛 ； 但与第一代 相 比， 对革 兰阳性菌 的活性较差 ， 对 头孢吡普 由于对包括 ＭＲ Ｓ Ａ、 Ｖ Ｉ Ｓ Ａ和 Ｖ Ｒ Ｓ Ａ在 内的广谱抗 铜绿假单胞菌及厌氧菌具 有抗 菌作用 ； 对于粪链 球菌、 难辨梭状 菌活性 ， 已广泛应用 于皮肤及 软组织 的感 染［ １ ２ １ ， 也是单用治疗 医 芽胞杆菌等无效。多数品种具有很好 的组织穿透 陛，广泛分布 疗保健相 关性肺 炎 （ Ｈ ｅ ａ ｈ ｈ ｃ ａ ｒ ｅ — ａ ｓ ｓ ｏ ｃ ｉ ａ ｔ ｅ ｄ ｐ ｎ ｅ ｕ ｍ ｏ ｎ ｉ ａ ， Ｈ Ｃ Ａ Ｐ ） 的 于体 内 ， 在脑膜炎 时可到达脑脊液 （ 头孢哌酮 除外 ） 。代表 药物 首选药物『 ｌ 】 ］ 。 有头孢噻肟 、 头孢 哌酮 、 头孢曲松 、 头孢他啶等。 ２ ． ２ ． ２头孢洛林 ： 头孢菌素类药物发展 的另一个重要方 向就 是通 １ ． ４第四代头孢菌素类抗生素 对超广谱质粒酶 （ ｅ ｘ ｔ ｅ ｎ ｄ ｅ ｄ ｓ ｐ ｅ ｃ — 过对头孢菌素的结构 改造【 ｔ 锵 其制备成前药。头孢 洛林㈣（ 商品
头孢类药物的研究方向与发展
头孢类药物的研究方向与发展头孢类药物的研究方向与发展摘要：头孢类药物由于具有抗菌作用强、临床疗效高、毒性低、过敏反应较青霉素少等优点，目前已有近 70个品种广泛应用于临床。
通常将头孢类药物分为四代，每代药物都有各自的特点和局限性。
因此，近年来关注的热点在于通过对头孢类药物的母核7-氨基头孢烷酸的改造，制造对耐药菌有效的新型头孢类药物。
关键词：头孢类药物结构特点研究方向发展趋势头孢是头孢类抗菌药的总称。
头孢菌素类是用冠头孢菌培养出来的天然头孢菌素C 作为原料，经改造其侧链得到的一类抗生素。
常用的头孢类抗菌药约30种，按其合成年代的先后和抗菌性能的不同分为一、二、三、四代。
抗感染药物占我国药品市场份额的四分之一，是使用量最大的一类药物。
按理化性质和作用类别可将其分为15大类，头孢类抗感染药在抗感染药物中间占到50%以上的比例。
一、头孢类抗菌药的结构特点和作用机制头孢菌素类的作用机制：与各种青霉素结合蛋白（PBP ）（如转肽酶、内肽酶和羧肽酶等）结合，抑制革兰氏阳性菌和革兰氏阳性菌中细胞壁的合成，从而杀灭细菌。
二、头孢类抗菌药的分类第一代头孢菌素，主要应用于革兰阳性菌感染，同时包括部分阴性菌如大肠杆菌、克雷伯杆菌等，但对假单胞菌属、肠杆菌属和沙雷氏菌等感染无效。
第二代头孢菌素保留了第一代头孢菌素的抗革兰氏阳性菌活性，并增加了抗革兰氏阴性菌的活性，特别是其抗流感嗜血杆菌较第一代为优。
N X H NR 2COOR 3R 4C O R 1O I IIIII IVV I （7a-位）抗菌谱决定基团 II （7b-位）可以耐酶 III （3-位）可以影响生物利用度和给药方式 IV （4-位）可以影响效力和改变药物动力学 V （O 、S 、C ）增加抗菌效力第三代头孢菌素的特点是对革兰氏阴性菌，特别是肠杆菌科细菌有很好的活性，但对脆弱类杆菌和绿脓假单胞菌效果较差；抗革兰阳性菌的作用与氨肟头孢烯相似，但抗革兰阳性菌作用较弱。
头孢菌素类抗生素聚合物杂质研究进展
头孢菌素类抗生素聚合物杂质研究进展摘要：β-内酰胺类抗生素中的聚合物杂质易诱发过敏反应，在临床用药过程中威胁患者的生命健康。
随着分离技术的发展，人们对聚合物杂质结构、反应机理认识加深，聚合物杂质的质控理论由总量控制转为对指针性聚合物杂质进行精准控制。
本文综述了近年来该领域的发展，探讨了头孢菌素类抗生素聚合物杂质质控的分析方法、结构研究的进展，提出了仍需进一步思考和研究的问题。
关键词：头孢菌素类；抗生素；聚合物杂质；研究进展引言头孢菌素抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、耐酸碱性强、抗腰鞭毛虫能力强、敏感性低、副作用少，被广泛应用于临床，但过敏反应严重影响了患者的用药安全。
过敏反应的发生与头孢菌素的研究和生产过程、污染程度和难以避免的污染类型密切相关。
本文综述了近年来头孢菌素类抗生素的过敏反应机理和过敏反应的初步安全性评价方法。
1头孢菌素类抗生素概况头孢菌素类抗生素是将7-ACA具有弱抗菌作用的天然头孢菌素c分离后化学修饰而形成的半合成抗生素，临床上用于治疗金黄色葡萄球菌感染、革兰氏阴性杆菌感染等。
1945年首次发现，经过一段时间的实验研究，于1963年正式应用于临床实践，并根据临床应用情况不断改进，目前已经经历了四代。
第二代头孢菌素在第一代基础上添加氧基，大大提高了β-内酰胺酶的稳定性，第三代头孢菌素延长了抗铜绿假单胞菌的半衰期，大大提高了其活性。
同时也降低了对肾脏的毒性和副作用。
第四代头孢菌素是与前三代相比进步最大的一代，以第三代为基础进行了改进，不仅具有前三代的优点，而且对革兰氏阴性杆菌的外膜穿透速度更快，比β-内酰胺酶更稳定，与pbps的亲和力更强。
新一代头孢菌素在抗菌活性和抗菌谱上都取得了很大进展，在临床上广泛应用于脓毒症和严重感染的治疗。
2过敏反应的发生机制过敏又称抗原性物质，主要是指由于药物分子分解或聚合而形成的不纯化合物和大分子(如多肽、蛋白质和聚糖)所产生的有害影响。
头孢菌素类母核是7-氨基磷酸，两个侧链活性取代基R1和R2，水解后的主要产物是侧链R1，因此我们认为侧链R1是头孢菌素过敏的主要抗原决定因素，已得到许多研究者的证实。
头孢呋辛钠的合成研究
头孢呋辛钠的合成研究一、绪论1.1 背景和研究意义1.2 头孢呋辛钠的概述1.3 国内外相关研究现状1.4 研究目的和内容二、头孢呋辛钠的合成途径2.1 传统的头孢呋辛钠合成途径2.2 新型头孢呋辛钠合成途径的研究进展 2.3 合成途径的优劣分析三、头孢呋辛钠的关键合成步骤3.1 酰胺化反应3.2 环化反应3.3 后续的步骤优化与改进四、合成工艺的改进和优化4.1 反应条件的改进4.2 催化剂的选择和优化4.3 反应的机理和影响因素分析五、结论与展望5.1 研究工作总结5.2 存在问题及改进措施5.3 发展前景和应用前景一、绪论1.1 背景和研究意义头孢菌素是β-内酰胺类抗生素中最重要的一类，拥有广谱抗生素活性，并且对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均具有较强的抑菌作用。
其中头孢呋辛钠是一种广谱抗生素，可用于治疗多种细菌感染病症，如肺炎、中耳炎、皮肤软组织感染等。
然而，头孢呋辛钠的合成一直面临着诸多问题：传统合成途径反应步骤繁琐、产率低、不环保；大量使用有毒有害试剂和污染物导致环境问题愈加突出等。
因此，开发一种高效、环保的头孢呋辛钠新合成途径就具有重要的研究价值和实际应用价值。
1.2 头孢呋辛钠的概述头孢呋辛钠（Ceftriaxone Sodium）化学名为(6R,7R)-7-[(2Z)-(2-Aminothiazole-4-carboxy)methylene]-8-oxo-3-[(1,2,5,6- tetrahydro-2-methyl-5,6-dioxo- as triazin-3-yl)thio]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate disodium salt，分子式为C18H16N8Na2O7S3，分子量为661.59。
头孢呋辛钠是一种第三代头孢菌素，属于β-内酰胺类抗生素，可抑制β-内酰胺酶对药物的降解，能够对众多细菌感染有效，包括肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、沙门氏菌、葡萄球菌等病原菌。