973 蛋白质主要降解途径-细胞自噬的分子机制及功能
自噬与泛素化蛋白降解途径的分子机制及其功能
自噬与泛素化蛋白降解途径的分子机制及其功能一、本文概述自噬与泛素化蛋白降解途径是细胞内蛋白质降解的两种主要方式，它们在维持细胞稳态、调控细胞生命周期、促进细胞适应环境变化等方面发挥着至关重要的作用。
本文旨在深入探讨这两种降解途径的分子机制及其功能，以期更全面地理解细胞内蛋白质降解的过程及其生物学意义。
我们将对自噬的分子机制进行详细介绍。
自噬是一种通过形成自噬体，将细胞内受损、变性或多余的蛋白质及细胞器运输至溶酶体进行降解的过程。
我们将从自噬体的形成、自噬底物的识别与选择、自噬体与溶酶体的融合以及降解产物的利用等方面，全面阐述自噬的分子机制。
同时，我们还将讨论自噬在细胞自稳、免疫应答、疾病发生发展等方面的生理功能。
我们将对泛素化蛋白降解途径的分子机制进行阐述。
泛素化是一种蛋白质翻译后修饰方式，通过泛素分子与底物蛋白的共价连接，标记底物蛋白以进行降解。
我们将从泛素化过程、泛素化底物的识别与降解、泛素化在细胞周期调控、信号转导等方面的作用等方面，深入探讨泛素化蛋白降解途径的分子机制。
我们还将讨论泛素化蛋白降解途径在细胞生长、分化、凋亡等过程中的生理功能。
我们将对自噬与泛素化蛋白降解途径的交叉点进行探讨，分析它们在蛋白质降解过程中的相互作用与协同作用，以及它们在维持细胞稳态、调控细胞生命周期等方面的共同功能。
通过对这两种降解途径的深入研究，我们有望为理解细胞内蛋白质降解的复杂过程提供新的视角，并为相关疾病的治疗提供新的思路和方法。
二、自噬途径的分子机制自噬是一种细胞内自我消化的过程，通过降解和回收细胞内受损、变性或多余的蛋白质及细胞器，来维持细胞的稳态和生存。
自噬过程涉及多个分子机制的协同作用，主要包括自噬体的形成、自噬体与溶酶体的融合以及底物的降解等步骤。
自噬体的形成是自噬过程的关键步骤。
在饥饿、压力等自噬诱导信号的作用下，细胞内的自噬相关基因（ATG）被激活，启动自噬体的形成。
ATG基因编码的蛋白质参与自噬体膜的形成和延伸，其中，ATG5和ATG12形成的复合物以及ATG8（也称为LC3）的脂化修饰是自噬体形成的关键事件。
细胞自噬的分子机制与调控研究
细胞自噬的分子机制与调控研究
细胞自噬是一种通过降解细胞内受损或多余的蛋白质和细胞器，以维持细胞内稳态的过程。
它的分子机制和调控涉及多个步骤和复杂的信号网络。
一、分子机制
1. 自噬泡的形成：自噬泡是由双层膜结构形成的，包括内层膜和外层膜。
内层膜通常是由溶酶体或内质网等细胞器的一部分形成的，而外层膜则是由细胞膜的一部分形成的。
2. 自噬泡与目标物的结合：自噬泡会识别并包裹细胞内受损或多余的蛋白质和细胞器。
这个过程需要一系列的蛋白复合物和信号分子的参与。
3. 自噬泡的成熟和降解：自噬泡在形成后，会逐渐成熟并降解其内容物。
这个过程需要一系列的酶和蛋白参与，包括溶酶体酶、自噬相关蛋白等。
二、调控
1. mTOR和AMPK途径：mTOR和AMPK是细胞自噬过程中的重要调控因子。
mTOR可以通过抑制自噬的起始阶段来调节自噬，而AMPK则可以通过激活自噬相关蛋白来促进自噬。
2. ULK1和Beclin-1：ULK1和Beclin-1是自噬过程中的关键蛋白，它们在自噬的起始阶段发挥重要作用。
ULK1可以促进自噬相关蛋白的聚集，而Beclin-1则可以促进自噬泡的形成。
3. 营养和压力状态：细胞营养和压力状态也是影响自噬的重要因素。
在营养缺乏或应激条件下，细胞会启动自噬以适应环境变化。
总之，细胞自噬的分子机制和调控是一个复杂而精细的过程，需要多个步骤和信号网络的参与。
对这一过程的研究有助于我们更好地理解细胞的稳态维持机制，并为疾病治疗提供新的思路。
细胞自噬的机制和功能研究
细胞自噬的机制和功能研究细胞自噬是一种通过溶酶体降解额外或有害的细胞成分的重要细胞内保护机制。
这个过程可以通过一些细胞器或胞质的生物发生来实现。
细胞自噬的机制和功能在细胞学、生物学和医学中具有重要意义。
在过去几十年中，研究者通过在各种器官和组织中观察细胞自噬的现象，实现了对这个过程的深入了解。
以下是对细胞自噬机制和功能的研究的总结。
细胞自噬的机制细胞自噬是由多种信号途径和分子机制调控的。
其中，根据形成位置和机制不同，细胞自噬被分为宏自噬和微自噬两种。
在宏自噬中，细胞通过形成双层膜来捕获或包裹细胞成分，将其转运到溶酶体，然后把其分解成单独的物质。
在微自噬中，呈膜结构的细胞成分被直接构成或毛细管系统被伪标记，然后融合到溶酶体中。
宏自噬的过程可以分为几个步骤：分别是加载、分泌、合并、淋巴酯酶（LIPA）降解、高分子碎片溢出。
细胞首先通过酪氨酸蛋白激酶mTOR抑制信号途径，启动细胞自噬过程。
ATG1-ATG13复合物（ATG：细胞自噬相关蛋白）会被蛋白酶范围B1（PRRB1）所磷酸化，并被解离成单独蛋白。
然后ATG9将蛋白质袋射向源液泡，ATG16L继续补充包翅膀袋的蛋白酶，形成汽车路线。
ATG16L 会与ATG7蛋白修饰酶结合，产生膜的存在。
接着，ATG9/ATG8与LC3/AA定量招聘，从而形成包囊。
包囊可通过光刻版等工具精确制备，并且可以清晰的观察。
一旦包袱出现，加载ATG9/ATG16L和LC3/AA的途径也变得更加显著。
通常，这些被指定为夹克球（topology-specific index），并且在细胞中具有非常强的存在感。
最后，细胞通过LIPA将细胞成分降解成单独的物质。
微自噬涉及的许多因子与宏自噬相同。
然而，微型成分的组织和细胞可以与宏自噬的物质不同。
这个过程通常与固定成分有关，包括蛋白，DNA人差一点没打成原来的去氧核糖核酸（DNA）。
在微自噬过程中，每个微自噬小囊泡是由内部单层囊泡贯穿对向的两个细胞膜创造的。
细胞自噬机制的分子机理与功能
细胞自噬机制的分子机理与功能细胞自噬是一种细胞内分解废旧物质的重要过程。
自噬是一种细胞自我消化的途径，通过此途径，细胞可以将其无用或者受损的组分分解成基本营养物质并循环利用，同时还能帮助免疫系统清除病毒、细菌和癌细胞等有害物质。
自噬在维持正常生理和基因组稳定方面发挥着至关重要的作用。
本文将对细胞自噬的分子机理和功能进行探究。
自噬是由一系列相互联系的分子机制和信号途径组成的。
自噬的初始阶段包括囊泡的形成和扩张。
这个过程在细胞膜上形成膜泡，然后这些膜泡在细胞内部扩张，形成所谓的自噬体。
最后，自噬体与溶酶体融合，内部分解产物被注入到细胞质内或进入循环系统中。
自噬过程中的关键分子包括Apaf-1，Atg7，Beclin-1，和PI3K，这些分子与调控自噬的磷酸裂解酶形成复合物，在囊泡伸展和合并时发挥着至关重要的作用。
自噬具有几个不同的形式，包括微噬体自噬、内质网自噬、线粒体自噬和细胞器自噬等。
其中，线粒体自噬（mitophagy）是目前最为广泛研究的一种自噬形式。
线粒体自噬能够将细胞内损坏的线粒体通过嫌氧作用和线粒体外膜蛋白螺旋酶的作用进行清理。
另一种自噬形式内质网自噬（ER-phagy）则在细胞内外排除损坏的内质网。
自噬对细胞的正常机能发挥着至关重要的调节作用。
第一，自噬能够调节细胞生长和代谢。
自噬能够减少细胞内部积累的有害物质，稳定细胞内环境，帮助细胞适应不良环境。
第二，自噬能够调节细胞增殖和分化。
自噬在间接抑制癌细胞增量中发挥着关键调节作用。
最近的研究表明，自噬和抗肿瘤疗法密切相关。
第三，自噬在维持细胞稳态方面也起着至关重要作用。
例如，酒精分解在肝脏中由于产生过量的有害代谢物会使细胞出现功能失调，在这种情况下自噬会通过降低癌细胞激酶活性来保护细胞免受损伤。
细胞自噬在人类健康和疾病中扮演着重要角色。
人体内自噬机制出现失调时可能会导致肿瘤、代谢性疾病以及神经系统退化性疾病的发生。
例如，帕金森病被认为与自噬失调有关。
蛋白质降解与自噬作用
蛋白质降解与自噬作用
蛋白质是构成生命体的重要基础物质之一，其在细胞代谢中发挥着重要的功能。
而随着人类的生活方式的改变，出现了许多导致蛋白质消耗过多或需要进行大量蛋白质降解的情况，如身体过度运动、饥饿、疾病、化疗药物等，因此人体需要能够运用一定机制进行蛋白质降解和利用。
自噬就是一种能够完成细胞内蛋白质降解和再利用的机制。
自噬产生于20世纪50年代，其机制不仅涉及到蛋白质降解，也涉及其他细胞代谢活动。
自噬是一种细胞自我消除机制，可分为微型自噬和巨型自噬两类。
微型自噬是指细胞自我消化的一个部分或微区，通过细胞自身的溶酶体完成吞噬小颗粒的过程。
巨型自噬则是指细胞将有机物长链末端部分酶解成小颗粒，进而由溶酶体去除细胞内部分废弃物质的过程。
自噬的作用机制是将吞噬的蛋白质转化为氨基酸通过酶的反应使其变成能够供能的小分子，以维持细胞的生命活动。
自噬进程中不仅包括细胞吞噬物质、运输、酶解等许多步骤，而且是一种相互作用且相当复杂的三维阶梯程序。
微型自噬还可以通过细胞自身的信号通路来调节自己的活动，以通过这种自我调节的方式来完成蛋白质降解和再利用。
同时，微型自噬在衰老等过程中也有重要作用。
自噬的缺陷也会导致许多疾病的发生，如癌症、肌萎缩等。
储备充足的蛋白质可以帮助修复骨骼肌和心脏的受损组织，在一定程度上缓解了这些疾病的不良影响。
因此，对于自噬的研究可以帮助我们了解一些内在机制，从而设计更安全高效的药物，以提高生命质量。
细胞自噬与蛋白质降解维持细胞健康的重要机制
细胞自噬与蛋白质降解维持细胞健康的重要机制细胞自噬和蛋白质降解是维持细胞健康的重要机制。
它们能够清除细胞内的垃圾和异常蛋白质，调节细胞的新陈代谢，保持细胞内稳态的平衡。
本文将探讨细胞自噬和蛋白质降解的作用机制及其在维持细胞健康中的重要性。
一、细胞自噬的作用机制细胞自噬是细胞内溶酶体通过吞噬和降解细胞内的成分的过程。
它分为三个主要步骤：包裹、运输和降解。
首先，细胞自噬会将不需要的或损坏的细胞成分包裹到双层膜的囊泡中，形成自噬体。
自噬体随后与溶酶体融合，使其内容物得以降解为小分子物质。
最后，新的小分子物质可用于细胞代谢的需要。
细胞自噬主要通过三个主要的途径调控：mTOR信号通路、AMPK 信号通路和细胞内钙平衡。
mTOR信号通路是细胞自噬的主要负调控者，其通过抑制自噬基因的表达和活性来抑制细胞自噬。
而AMPK信号通路则能够激活细胞自噬，通过磷酸化mTOR和其他相关蛋白质来促进自噬的进行。
此外，细胞内钙离子浓度的变化也能够调控细胞自噬的进行。
低钙状态会抑制自噬，而高钙状态则能够促进自噬。
二、蛋白质降解的机制蛋白质降解是细胞内对蛋白质进行分解和清除的过程，它主要通过两个机制实现：泛素-蛋白酶体系统和泛素-溶酶体系统。
在泛素-蛋白酶体系统中，泛素蛋白连接酶将泛素连接到需要降解的蛋白质上，然后将其送入蛋白酶体进行降解。
而在泛素-溶酶体系统中，泛素连接酶将泛素连接到要降解的蛋白质上，然后将其送入溶酶体进行降解。
泛素连接酶的选择性非常重要，它能够识别和连接不同状态的蛋白质。
对于出现异常的蛋白质，泛素连接酶会将泛素连接到其上，并引导其被降解。
而正常的蛋白质则不会被泛素连接酶识别和连接。
这使得蛋白质降解能够高效地清除异常蛋白质，保证细胞的正常功能。
三、细胞自噬和蛋白质降解对细胞健康的重要性细胞自噬和蛋白质降解对细胞健康具有重要的保护作用。
首先，它们能够清除细胞内的垃圾和异常蛋白质，保持细胞内稳态的平衡。
当细胞中堆积大量的垃圾和异常蛋白质时，细胞可能会发生功能异常和凋亡。
蛋白质降解途径研究及其生物学功能
蛋白质降解途径研究及其生物学功能蛋白质是细胞中最重要的分子之一，是细胞结构、功能和代谢的基础。
在细胞内部，蛋白质的合成与降解是一个动态平衡的过程，其中蛋白质降解途径对于细胞的正常生理过程起着至关重要的作用。
蛋白质的降解途径主要包括两种：泛素-蛋白酶体途径和自噬途径。
泛素-蛋白酶体是真核细胞中最重要的蛋白质降解途径之一，其主要作用是分解细胞内部的蛋白质废物和异常蛋白质，维持细胞内部蛋白质的稳态。
而自噬是另一种主要的蛋白质降解途径，它主要由溶酶体分解和回收细胞内部蛋白质及其他细胞成分。
泛素-蛋白酶体途径和自噬途径同样重要的一个共同点就是它们的调节网络非常复杂。
泛素-蛋白酶体途径的关键结点是泛素加工酶，而自噬途径的关键结点则是相应的自噬基因ATG。
通过复杂的信号传递与调控网络，泛素-蛋白酶体和自噬途径共同保证了细胞内部蛋白质的处理和稳态维持。
值得注意的是，蛋白质降解途径对于生物学功能的影响也是非常重要的。
例如，泛素-蛋白酶体途径在一些细胞增殖和存活调控中扮演着重要角色。
通过影响蛋白质降解途径，可以有效调控细胞周期、减少蛋白聚集疾病的发生，促进代谢活动及细胞凋亡等生物学功能。
同时，蛋白质降解途径的研究也对疾病诊断和治疗具有重要意义。
泛素-蛋白酶体途径在肿瘤发展和免疫系统的调节中起到了重要作用，而自噬途径的故障又和多种人类疾病有关，如神经退行性疾病、癌症以及炎症等。
对于蛋白质降解途径研究来说，还有一项最基础也最重要的工作就是酶促反应机理的研究以及活性位点和底物选择性的研究。
这些工作的开展通常涉及到一系列生物化学手段，如酶学研究、晶体学解析、荧光探针与荧光共振能量转移技术等。
总之，对于蛋白质降解途径的研究具有广泛的生物学意义和临床实际应用价值。
随着人类对于细胞生物学、疾病发病机理的深入了解，蛋白质降解途径的研究将会进一步加强和深化。
细胞内蛋白质降解的分子机理和应用
细胞内蛋白质降解的分子机理和应用细胞是生命的基本单位，其中最为重要的功能之一就是蛋白质的合成和降解。
蛋白质降解是维持细胞内稳态的重要过程，通过降解不需要的或损坏的蛋白质来回收氨基酸和能量，同时也能够清除一些病毒和异常蛋白，保持细胞内环境的稳定。
细胞内蛋白质降解主要通过两种途径进行，分别是泛素-蛋白酶体途径和自噬途径。
其中泛素-蛋白酶体途径是针对细胞内蛋白质的标准途径，大多数蛋白质会经过这个途径进行降解，而自噬途径则是细胞对自身营养不足或损伤时的反应。
泛素-蛋白酶体途径的分子机理泛素-蛋白酶体途径是通过泛素标记蛋白质，使其被蛋白酶体降解的过程。
它的分子机理主要包括两个步骤：泛素化和降解。
泛素化泛素化是将泛素结合到目标蛋白上的过程。
泛素是由约76个氨基酸组成的小分子蛋白，它能够在多个位点上与目标蛋白结合。
泛素化的过程由泛素激活酶、泛素结合酶和泛素连接酶共同完成。
其中，泛素激活酶能够将泛素与ATP结合，使其形成泛素-AMP中间体，同时释放出PPi。
泛素结合酶能够将泛素-AMP中间体转移给泛素连接酶，使其在C端结合泛素，形成泛素-蛋白复合物，从而完成泛素化的过程。
降解泛素化后的蛋白会被送入蛋白酶体进行降解。
蛋白酶体是一种大分子蛋白质复合物，主要由核心的20S囊泡和外部的19S蛋白质复合物组成。
19S复合物能够识别泛素标记的蛋白，并将其送入20S囊泡中进行降解。
20S囊泡中含有多种蛋白酶，能够将蛋白质分解为小片段或单个氨基酸，并回收和利用其中的氨基酸和能量。
自噬途径的分子机理和应用自噬途径是通过将细胞内蛋白质或细胞器包裹成自噬体，而在溶酶体内降解的过程。
它分为非选择性自噬和选择性自噬两种类型。
非选择性自噬主要是针对长期储存的细胞蛋白和细胞器，在调节能量代谢时发挥重要作用。
选择性自噬则是指特定蛋白或细胞器的降解，包括线粒体、内质网和紧密连接的细胞膜。
自噬途径的分子机理主要包括以下几个步骤：自噬体形成、自噬体的运输和自噬体的降解。
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973 蛋白质主要降解途径-细胞自噬的分子机制及功能项目名称：蛋白质主要降解途径-细胞自噬的分子机制及功能首席科学家：刘玉乐清华大学起止年限： 2011.1至2015.8依托部门：教育部一、研究内容本项目重点围绕细胞自噬的信号调控和分子机制和细胞自噬在生理活动中的功能及其在人类重大疾病中的作用2个关键科学问题，系统开展以下研究（1）开展细胞自噬的分子细胞生物学机制研究，细胞自噬的细胞生物学模型可以概括为前自噬体的装配、自噬体膜的延伸、自噬体的形成、自噬体同溶酶体的融合、细胞自噬底物的降解以及我们最近发现的自噬溶酶体再生等6个步骤，目前只有32个细胞自噬相关分子被鉴定出来，这些分子主要参与和调控自噬体膜的延伸、自噬体的形成，而细胞自噬的其它步骤的分子机制了解甚少。
我们将在哺乳动物全基因组范围内进行高通量细胞自噬新基因的筛选、研究新细胞自噬蛋白的定位、转运、修饰、同已知细胞自噬功能蛋白的关系等。
重点研究自噬体膜的来源，以及自噬性溶酶体再生的分子机制等细胞自噬领域的关键问题。
（2）开展细胞自噬在动物个体发育中的功能研究，在秀丽线虫中，体细胞中的P颗粒通过细胞自噬作用而被降解。
这一发现为利用正、反向遗传学手段来发现细胞自噬通路中的新组分提供了独特的模式系统。
通过遗传突变可以筛选体细胞中P颗粒不能被降解的突变体并利用图位克隆方法来克隆相关基因，进而综合运用遗传学、细胞生物学和生物化学等研究手段阐明这些新基因在细胞自噬系统中的分子机制以及它们对个体发育的调控机制。
（3）开展细胞自噬在肿瘤和自身免疫病中的作用的研究，对从不同模式生物中筛选出的新的细胞自噬分子，进行人类同源分子的功能分析，利用各种肿瘤细胞系和裸鼠模型，研究新细胞自噬分子与肿瘤细胞生物学行为之间的联系，制备细胞自噬新基因的转基因或基因敲除小鼠，从正反两个方面分析细胞自噬新基因在肿瘤发生发展中的作用以及分子机制；分析细胞自噬分子对淋巴细胞发育、外周淋巴细胞活化、增殖等的影响，以及免疫分子对细胞自噬调节等，了解信号转导通路和分子机制，利用现有的疾病动物模型分析细胞自噬新基因的功能，利用临床标本，检测常见肿瘤和免疫病病人病变部位、外周淋巴细胞以及亚型中细胞自噬新基因的表达，分析其表达水平与病程的相关性，同时筛选细胞自噬新基因的突变体，为细胞自噬分子的疾病关联研究及临床应用提供基础。
从而从动物模型到临床病例，全面阐述人类新细胞自噬分子在肿瘤以及自身免疫中的重要作用，确定潜在药物靶标和新的生物标记物，为进一步的应用研究奠定基础。
（4）开展细胞自噬在植物发育、病原-寄主相互作用中的功能研究，分离鉴定与已知细胞自噬蛋白相互作用的蛋白的基因，研究这些基因如何调控细胞自噬以及它们如何调控植物对病原入侵的反应及植物发育。
二、预期目标本项目的总体目标：本项目围绕细胞自噬研究中关键的科学问题细胞自噬的分子机理和功能开展研究，聚焦于哺乳动物全基因组范围细胞自噬新分子的鉴定及功能分析、细胞自噬在动物个体发育中的功能研究，细胞自噬在人类肿瘤和自身免疫中的作用，以及细胞自噬在植物发育、病原-寄主相互作用中的作用，在不同生物模式中系统地开展细胞自噬领域的基础研究，揭示细胞自噬的分子机理和功能，在细胞自噬研究上取得若干突破，产出与我国日益增长的国力相称的重要科学成果，对我国的国民经济发展、人民健康产生积极的推动作用；同时建立和培养一支具有国际领先水平的细胞自噬研究队伍。
五年预期目标:（1）在多种模式生物中鉴定一批新的细胞自噬分子，鉴定其分子结构和功能及其与已知Atg蛋白的相互作用，进一步阐述自噬体膜的来源，以及自噬性溶酶体再生的分子机制，获得一批原创性的成果；（2）在现有的基础上，建立细胞自噬研究的平台技术体系，重点加强以多种模式生物为基础建立细胞自噬分子筛选体系，进一步强化自噬体体外重装的关键技术，并争取实现若干关键技术的自主创新；（3）阐述细胞自噬的异常与发生人类重大疾病的相互关联，针对我国多发的癌症、免疫性疾病种类，寻找一些以细胞自噬为基础的新药物靶标或新的生物标记物，获得一批有自主知识产权的研究成果；（4）通过培养博士后和博士研究生，扶植一批在细胞自噬研究领域具有国际竞争力的优秀中青年科学家，造就一支结构合理、具备攻坚能力的国际先进水平的研究队伍；争取培养国家杰出青年基金获得者2～3，长江学者1～2名。
（5）以研究论文和独立开发的技术成果（专利）的形式公布项目研究成果，五年内争取发表影响因子大于5的SCI刊物上发表学术论文50篇左右，在国际高水平杂志（影响因子大于10）上发表论文4-6篇，力争在国际顶尖杂志Cell, Nature或Science上发表论文，并申报专利3-5项。
三、研究方案一、学术思路本项目的一个核心思想是根据细胞自噬分子在不同模式生物中的高度同源性，利用各系统分别所具有的优势，运用一系列分子生物学、细胞生物学、遗传学等手段，对新鉴定出的细胞自噬分子进行系统地研究。
并基于多种模式生物建立一定规模的细胞自噬研究的平台，从蛋白质-蛋白质、蛋白质－脂类相互作用、蛋白质定位、转位、运输、蛋白质降解以及细胞自噬膜组成成分的动态变化入手，在分子、细胞以及个体水平等多层次阐明细胞自噬的分子机理和信号调控机制，并在整体水平上阐明这些蛋白在动植物生理活动、重大疾病中的作用，深入探讨潜在的临床应用价值。
可望在细胞自噬研究上取得若干突破，提升我国细胞自噬的水平和国际影响力，使我国该领域在国际上占据重要的地位。
二、技术途径：（1）本研究采取系统筛选和重点研究相结合的方法，在多种系统中筛选鉴定细胞自噬相关蛋白，然后针对个体蛋白进行重点研究；（2）本课题采用多层次、多空间尺度的研究手段，在分子水平上研究蛋白-蛋白相互作用，蛋白-脂类相互作用，在细胞生物学水平上研究蛋白的修饰、定位、降解以及在细胞自噬中的作用。
在个体水平上研究这些蛋白对不同模式生物的发育、重要生理功能的影响以及在重要疾病中的作用（3）本研究采用多系统、多手段综合的方式对主要科学问题进行多层次、多角度的研究，利用线虫、哺乳动物细胞和植物各自具有的优势和特点，对细胞自噬这一在进化上保守的生命活动进行跨系统的综合研究。
（4）本课题将进行遗传学、分子生物学、细胞生物学、生物化学和发育生物学等多学科的交叉，利用突变体库筛选、RNAi文库筛选、蛋白-蛋白相互作用分析，静态、动态显微成像，数学建模等一系列前沿手段，对主要科学问题进行跨学科的深入研究（5）本课题将动态和静态结合，利用活细胞，使用多光子、高分辨、萦光共聚焦显微成像系统等，对蛋白在细胞自噬的细胞生物学过程中的作用进行高时间分辨率的实时动态观察。
利用TIRF、STORM等新兴显微技术对蛋白在自噬体上进行超高空间分辨率的定位，从时空上对目的蛋白在细胞自噬中的作用进行研究（6）离体和在体的结合，利用重组蛋白建立自噬体外重建系统，利用纯化的目的蛋白深入研究其作用机制，并在细胞水平上进行在体实验验证。
三、创新点与特色：（1）细胞自噬新基因的高通量筛选，以及功能研究的技术平台具有一定创新性，筛选方法技术也有显著改良等。
（2）新的具有潜在药物靶标和生物标记物的细胞自噬分子的鉴定，将申请具有自主知识产权的专利。
（3）采用多系统、多手段在不同模式生物对新细胞自噬分子进行跨系统的综合研究，为从蛋白水平、亚细胞和细胞水平、个体水平研究生命活动和规律提供新的思路，有利于揭示自主发现的新型细胞自噬分子在疾病发生、发展过程中的作用及其潜在的临床应用前景，为重大疾病的预测、诊断、治疗，以及农作物产量和品质的提高提供科学依据和新的增长点，形成源头创新和自主知识产权的研究成果，研究内容新颖，意义重大。
（4）该项目整合我国细胞自噬及相关分子细胞学研究领域的优势实验室，联合攻关，较好地体现了多学科的交叉综合研究优势。
四、可行性分析：1. 参加项目的各个课题组，近几年来在细胞自噬新分子的鉴定和功能研究方面积累了丰富的研究经验，并取得了令人瞩目的研究成果。
通过高水平论文的发表，已经获得国内外学术界的承认，知名度甚高。
例如：1）刘玉乐教授在植物细胞自噬研究方面取得了开创性的工作，在国际上首次发现在植物抗病反应中，细胞自噬在限制病原(包括病毒，细菌，真菌)诱导的细胞死亡到病原侵染点起关键作用（Liu et al, Cell, 2005），提出细胞自噬在植物抗病反应中是细胞死亡的负调控因子，是植物面对病原侵染的存活机制，这一工作开创了研究植物抗病和细胞死亡的新方向，多个杂志对该工作发表了专评。
2）俞立教授第一次在分子水平上证明了细胞自噬也可以作为一种细胞死亡机制（Yu et al, Science，2004）并提出了一种细胞自噬性细胞死亡可能的分子机制(Yu et al, PNAS，2006)。
俞立教授还发现并描述了细胞自噬在结束期的细胞生物学过程和分子机制 (Yu et al, Nature, in press)。
3）张宏研究员实验室发现线虫的性别因子（p-granule）在发育中的降解由细胞自噬介导（Zhang et al, Cell, 2009）, 并以此为基础利用线虫为模型进行细胞自噬基因的全基因组筛选和部分基因的功能分析（Tian et al, Cell, in press）。
4）杨崇林研究员实验室发现了介导自噬体与溶酶体融合的HOPS复合体在凋亡细胞的清除过程中起着不可或缺的作用(Xiao et al., MBC, 2009)，并发现retromer在细胞吞噬中重要作用（Chen et al., Science, 2010）.5）谢志平副教授发现了自噬体的大小由Atg8的表达量控制（Xie et al, MBC, 2008)。
6）马大龙教授领导的课题组在人类功能基因组的研究中，建立了人类细胞自噬新分子的细胞芯片筛选平台以及检测系统，鉴定了三个人类细胞自噬相关新分子，分别是TMEM166 （Wang et al, Apoptosis, 2007）, TMEM74 （Yu et al, BBRC, 2008）, TM9SF1 （He et al, Autophagy, 2009）。
7）课题组主要成员在国际细胞自噬领域内受到认可, 撰写了多篇有影响力的综述如：Xie et al, “Nature cell biology,” Yu L et al, “Autophagy”, Zhang H et al, “Autophagy”）并应邀在该领域内主要会议上做报告（ Zhang, 5th international symposium for autophagy,2009; Yu, 5th international symposium for autophagy, 2009, Yu, 2010 Gordon Research Conference）。