离焦性近视发病机制的研究进展

离焦性近视发病机制的研究进展近视眼发生的机制尚未完全明了。

离焦性近视与人类近视眼有较多相似之处，其生理机制与人类近视原型更接近，因此对离焦性近视发病机制的研究将有助于对人类近视眼的认识。

目前关于离焦性近视发病机制方面的研究已取得一些进展，揭示了其与形觉剥夺性近视的异同，形态学及超微结构的改变，调节因素、局部视网膜机制、视网膜神经介质、基因表达在其发病机制中的作用等。

近视；形觉剥夺性；离焦性屈光不正中，以近视眼在全球的发病率最高，常发生于学龄儿童及青少年，且屈光度数会不断加深…。

高度近视时可导致眼球前后径变长，后极部扩张，眼底发生豹纹状眼底及漆裂纹样等萎缩变性改变，严重影响视功能。

近视发生机制的研究已有200余年的历史，但均不能明确解释其机制。

20世纪后30年内确立了两种近视的动物实验模型，即形觉剥夺性近视和离焦性近视，应用的实验动物主要为鸟类(鸡)和哺乳类口J。

研究层次从开始的物理性指标(屈光度、轴长等)逐步向组织层次(视网膜、巩膜等)及生化指标深入，也发现了一些可能影响近视发生发展的生化物质与信使，并开始将其结果应用于临床。

其中尤以离焦性近视模型在生理机制上与人类近视原型更接近，因此越来越受到关注。

一、形觉剥夺性与离焦性近视实验模型(一)形觉剥夺性近视模型的确立1977年神经生理学家Wiesel和Raviola【3o将新生恒河猴的眼睑缝合首次成功建立了近视模型，后来在鸡、树鼠等动物眼均得到验证。

这种通过严重破坏动物的形觉，使实验动物视网膜上不能获得清晰成像所引起的近视称为形觉剥夺性近视，由此产生的理论称为形觉剥夺学说。

(二)离焦性近视模型的确立1984年Nathan等发现给幼年猫配戴负球镜可导致其眼轴延长，形成近视。

在对幼年猴、树鼠和雏鸡予以负球镜也可产生代偿性眼轴增长。

这种通过强迫动物视近或戴负球镜片使物体聚焦于视网膜后方，从而引起调节和眼轴延长导致的近视称为离焦性近视，或镜片诱导型近视。

(三)离焦性近视模型与形觉剥夺性近视模型的比较离焦性近视模型是在模拟人类近视的基础上对动物进行研究，它与形觉剥夺性近视模型的方法虽不同，但都造成同样的后果即近视度数加深。

镜片诱导的近视和形觉剥夺形成过程有共同之处：二者在巩膜生长受影响之前均先表现为脉络膜增厚；二者均调节巩膜及脉络膜厚度的日周期；两种模型都可导致视网膜上多巴胺代谢的改变。

两种诱导方法产生近视的机制不同：形觉剥夺性近视在视神经切断后仍能发生，可被持续光照及羟多巴胺等药物所抑制，因此与中枢关系较少，是源于视网膜的局部变化。

离焦性近视会被视神经切断所抑制，且不能被持续光照及羟多巴胺等药物所抑制，其发生与中枢有关，让动物戴正球镜片，同样造成视网膜上模糊影像，却能引起远视，说明动物能根据离焦影像在视网膜前方或后方，改变轴长使影像移到视网膜上，称其为正视化过程。

破坏昼夜节律能抑制离焦性近视的发生，却不影响形觉剥夺性近视的形成；保持昼夜节律的措施则相反。

两者的发生在时间上有明显差别，离焦性近视发生明显较快。

形觉剥夺性近视在人类较罕见，偶见于幼年重度上睑下垂及屈光介质混浊者，绝大多数青少年近视与近距离工作过多有关，应属离焦性近视。

二、离焦性近视模型形态学及超微结构改变离焦性近视与形觉剥夺性近视模型的组织学变化大体一致。

Liang等对鸡形觉剥夺性近视眼视网膜超微结构的研究发现，形觉剥夺鸡眼视网膜较对照眼薄，视锥细胞外节膜盘出现变性和紊乱，视杆细胞外节变长。

在形觉剥夺性近视猴眼的视网膜研究中旧1也观察到类似的形态结构变化，其视网膜变薄主要发生在视网膜神经上皮层。

研究发现形觉剥夺和光学离焦性近视猴眼视网膜色素上皮层厚度与对照眼无差异HJ，无论是形觉剥夺，还是光学离焦所致近视眼视网膜，视网膜色素上皮细胞(RPE)向视细胞外节伸出的一些排列成毛刷状含有暗褐色颗粒的细小状突起比对照眼短，RPE细胞排列也相对较紊乱，胞质内吞噬体减少，表明实验性近视眼RPE吞噬视细胞外节膜盘的功能下降，或视细胞外节膜盘的脱落过程受到影响。

巩膜的形态学研究发现离焦性近视眼后极部巩膜较对照组明显变薄，成纤维细胞密度降低，细胞外基质相对增多，电镜下后极部胶原纤维直径明显不同，其胶原纤维平均直径显著减少，胶原纤维间区域增大，后极部的纤维密度减少。

在实验性近视眼的透射电镜检测中，观察到近视程度较高的巩膜成纤维细胞凋亡数量增多，细胞凋亡的超微结构的改变必然会使巩膜成纤维细胞的功能降低，随之出现巩膜组织结构的变化，巩膜变薄弱，眼轴增长。

由于细胞凋亡是在凋亡相关基因调控下的细胞程序性死亡，推测离焦性近视中的巩膜组织细胞凋亡可能是由于离焦信号通过某种途径作用于凋亡相关基因，导致促凋亡基因的上调和抗凋亡基因的下调，从而引起细胞凋亡的发生，影响了巩膜胶原和糖蛋白的合成，使巩膜细胞外基质含量发生变化，从而引起眼轴的变化。

三、调节因素在离焦性近视中的作用目前发现，近视的发生与发展受中枢和外周机制的调节，中枢和调节作用在形觉剥夺性近视发生中作用不大，而在离焦性近视中起到重要作用，尤以局部视网膜对离焦图像的调节作用起重要作用。

很早就发现近视与近距离工作有关，多数研究支持屈光不正的发展主要与眼调节功能和眼调节滞后量显著相关¨，调节滞后产生一个类似于远视性离焦的模型，从而诱发近视。

近视眼的调节滞后量比正视眼明显增加的原因可能是近视眼的像差比正视眼大，或者像差各阶成分存在差异，更大的像差使眼球焦深改变，降低了对离焦图像的敏感度，进而减弱了调节。

另一个原因可能是近视眼内的感觉系统对调节刺激信号敏感性差¨¨。

调节功能不良引发近视进展的可能机制：可能存在一种眼的正视化机制，控制眼在视近时使用调节，导致近视眼普遍存在调节滞后现象，而调节滞后又产生相当于负离焦的效果，眼轴为抵消视网膜的离焦而变长，则可导致近视程度加重¨引。

但Mutti等根据对近视人群的回顾性调查结果，认为调节滞后是近视发生后的一个结果而不是原因。

)当正视眼近距离阅读时，通过调节使黄斑获得清晰的视觉影像，而周边视网膜却得不到清晰的影像，这相当于遮盖周边视野，使周边视野发生相对形觉剥夺而诱发近视。

也有学者认为视近调节时，睫状肌紧张从而对后巩膜产生一定的机械作用力，与近视眼的后极部基因表达和组织变化有关。

四、局部视网膜机制在离焦性近视中的作用研究表明，视网膜上的图像质量调节着眼轴的生长。

对近视的视网膜机制已有共识：不同的视觉信息可能通过影响生物递质的生成和传递，控制玻璃体腔的扩大和巩膜的伸展，从而改变眼球的解剖特点。

Diether和Wildsoet发现眼球对近视性离焦镜片的代偿，需要视物有中、高度空间频率和对比度，低频的视物不管离焦的方向如何都引发近视。

Stone等¨纠实验证明导致不同视网膜图像质量的镜片会使鸡产生不同的屈光状态和眼球形状的改变。

Park等¨钊通过鸡离焦性近视实验发现眼识别的是近视或远视的离焦状态信号，而不是因戴离焦镜片所致的视近物时模糊程度的改变。

Zhu等Ⅲ1的实验还发现，鸡眼脉络膜和玻璃体腔能在戴离焦镜后很短时间内出现对离焦信号的相应变化。

究竟视网膜识别的是何种异常的视觉信号：对比敏感度的空间频率、眼的离焦状态还是调节的幅度?是否与模糊的程度呈正相关?均有待进一步研究。

五、视网膜神经介质在离焦性近视中的作用(一)M受体拮抗荆M受体拮抗剂阿托品能阻止非形觉剥夺性近视的发生及眼轴过度延长¨81，阿托品类是M受体拮抗剂，能明显抑制雏鸡戴凹透镜诱导性和形觉剥夺性近视眼¨9I。

在猴实验中，对形觉剥夺的动物玻璃体腔注射非特异性胆碱能阻制剂一阿托品和特异性胆碱能M。

受体阻滞剂一哌仑西平，均减弱了眼轴延长；而注射特异性胆碱能M：受体阻制剂Methoctramine和M，受体阻滞剂4-DAMP却对眼轴生长没有作用。

研究证实含氮酮的pirenzepine滴眼液能有效抑制豚鼠形觉剥夺性近视的屈光度发展及眼轴延长Ⅲ]。

因此推测胆碱能物质是通过M，受体实现对眼轴的调节。

多数学者认为阿托品是通过作用于视网膜外组织(脉络膜、视网膜色素上皮、巩膜等)的M受体抑制眼球生长，而不是通过调节途径抑制实验性近视。

阿托品的作用可能是通过视网膜外受体或通过非胆碱能系统抑制眼球生长。

(二)多巴胺多巴胺是视网膜上重要的神经递质之一，由视网膜的一种无长突细胞的亚型释放，有局部视网膜通路，其代谢与视觉系统许多生理功能有关。

多巴胺能无长突细胞与眼球的生长有关旧1|。

多巴胺在形觉剥夺性近视和透镜诱导的屈光不正形成过程中起主要作用：(1)在形觉剥夺性近视和凹透镜诱导的近视眼中，视网膜上多巴胺水平降低陋J，而在凸透镜诱导的远视眼中，视网膜上的多巴胺及其代谢产物二羟基苯乙酸(DOPAC)的水平增加旧J。

(2)局部应用多巴胺兴奋剂阿朴吗啡、利用持续光照、6．羟多巴胺(6-OHDA)以及利血平降低视网膜上的多巴胺水平，均能抑制形觉剥夺性近视的发生Ⅲ，25]。

形觉剥夺实验中的视网膜多巴胺浓度下降，玻璃体腔变长，巩膜伸展变薄，眼轴伸长。

其眼轴伸长主要是由于巩膜伸展变薄，因此，推测从玻璃体到巩膜之间存在一种信息的传递机制，将玻璃体多巴胺下降的信息传递给巩膜，使巩膜发生相应的变化，但这种机制如何作用目前尚不清楚。

(三)5一羟色胺20世纪40年代后期发现5一羟色胺(5-HT)，之后在动物的中枢神经系统也发现了它的存在，并且有神经递质功能。

5-HT在眼内也有神经元或受体，它对眼有很大的影响，可改变视网膜无长突细胞生理过程，提高眼压，收缩眼内血管，促进有丝分裂ⅢJ。

5-HT免疫反应定位在视网膜内核层的无长突细胞体的小集团里。

George等旧刊研究表明5．HT对离焦近视模型有刺激作用，高剂量5-HT有抑制作用；离焦模型眼视网膜内无长突细胞的5-HT含量提高12．5％。

有研究发现鸡形觉剥夺近视眼模型5-HT的代谢产物含量明显减少，推测5-HT可能作为一种神经递质参与了形觉剥夺性近视的形成，但具体作用机制尚不清楚\[28l。

最近一项实验结果提示5-HT对透镜诱导性近视有诱发作用，而对形觉剥夺性近视无显著作用心7]，但具体的传递机制未明。

(四)胰高血糖素外源性胰高血糖素可抑制鸡形觉剥夺性近视，主要是抑制了玻璃体腔的扩大。

内源性胰高血糖素及其受体在视网膜无长突细胞中表达∞】，一种胰高血糖素受体拮抗剂能抑制鸡凸透镜诱导性近视的眼轴改变。

提示胰高m糖素样多肽及其受体可能是参与近视形成的内源性调节因子。

(五)视黄酸视黄酸是维生素A的活性代谢产物，能与转录因子核受体结合而调节细胞的分化与生长，视黄酸通过与核受体结合，调节300个以上不同目标基因的转录。

鸡和豚鼠的实验性近视模型中，视黄酸及受体RAR．B含量在形觉剥夺性近视与离焦性近视的视网膜和脉络膜中有不同水平和方向的改变，而静脉内注射视黄酸的合成抑制剂双硫仑对实验诱导性近视有抑制作用Ⅲj。