肿瘤干细胞的动态演进及干预研究
肿瘤干细胞的动态演进及干预研究
项目名称：肿瘤干细胞的动态演进及干预研究首席科学家：刘强中山大学起止年限：2012.1至2016.8依托部门：教育部一、关键科学问题及研究内容拟解决的关键科学问题：肿瘤干细胞的动态演进及干预研究。
本项目将围绕“肿瘤干细胞的动态演进及干预研究”这一关键科学问题，选择造血和消化系统恶性肿瘤为研究对象，以肿瘤干细胞动态演进过程为切入点，通过体内外功能实验及临床标本验证“干性”及转移潜能调控中的关键基因，明确肿瘤干细胞演进的分子机制、关键调控分子和信号通路，探索靶向肿瘤干细胞演进过程的干预方法和手段，阐明肿瘤干细胞的演进过程及靶向干预肿瘤细胞动态演进过程的干预新模式。
本研究将为肿瘤干细胞的动态演进模型及创新性靶标药物的临床应用提供充实的理论和实验依据，为攻克肿瘤开创新的突破口。
围绕拟解决的关键科学问题，本项目的主要研究内容是：1. 肿瘤干细胞的起始与动态演进机制：本课题组将运用TEL-AML1及PML-RARα白血病相关模型，探索白血病干细胞的动态演进过程（白血病起源细胞→白血病前癌干细胞→白血病干细胞）：（1）TEL-AML1 相关白血病起始和发展过程中起源细胞、Pre-LSC和LSC的鉴定，以及这些干细胞动态演进的遗传和表观遗传调控机制；（2）PML-RARα相关白血病起始和发展过程中不同阶段的干细胞鉴定和动态演进机制。
另一方面，本课题组还将探讨肝癌干细胞在肝癌发生发展过程（原发、复发及转移）中的动态演进过程。
2. 肿瘤干细胞“干性”的分子调控及临床意义：（1）应用新一代高通量测序技术，系统分析全基因组、全外显子组、转录组、表观遗传组、代谢组等变化，绘制造血和消化系统肿瘤干细胞异质性相关基因序列谱、表达谱和表观遗传学图谱，分析肿瘤干细胞“干性”相关的调控分子及关键信号通路；（2）运用小鼠模型等体内外功能实验对候选分子在肿瘤干细胞动态演进过程中的功能进行鉴定，并通过临床标本检验肿瘤干细胞动态演进模型的临床意义；（3）结合本课题组已有工作基础，展开肿瘤干细胞细胞周期、非对称分裂等分子调控方面的细致研究。
肿瘤干细胞研究进展
肿瘤干细胞研究进展随着现代医学的快速发展，对于肿瘤的研究也在不断深入。
肿瘤干细胞是近年来一个备受关注的话题，科研人员们正不断探索这一领域。
本文将介绍肿瘤干细胞的概念、发现和研究进展。
一、肿瘤干细胞的概念肿瘤干细胞（tumor-initiating cells, TICs）又称癌症干细胞，是指肿瘤中一小部分能够在体内维持自身增殖，并能暂时失去分化能力的干细胞。
与普通癌细胞相比，肿瘤干细胞具有以下特点：1. 强大的自我更新能力。
2. 高度分化潜能。
3. 具有抗药性。
4. 高度转移潜能。
由于这些特征，肿瘤干细胞被认为是肿瘤治疗中一个难以跨越的瓶颈。
二、肿瘤干细胞的发现历程肿瘤干细胞于1994年由美国科学家B. J. Clements首次在人乳腺癌中发现。
之后，肿瘤干细胞也陆续在脑瘤、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌等各种肿瘤中被观察到，并引起了极大的关注。
通过体外培养、移植研究和分子生物学技术等手段，科研人员们发现肿瘤干细胞能够在体内和体外长期增殖，形成成熟癌细胞，因此被认为是肿瘤形成和发展的主导者。
三、肿瘤干细胞的研究进展在肿瘤治疗领域，肿瘤干细胞的研究进展受到了科研人员们的广泛关注。
以下介绍一些当前肿瘤干细胞方面的研究进展。
1. 肿瘤干细胞标记物的发现为了更好地鉴别肿瘤干细胞和正常细胞，科研人员们开展了大量的研究工作，以寻找能够标记肿瘤干细胞的特异性标志物。
比如，免疫分型的方法能够通过针对肿瘤干细胞表面的特异性抗原，来寻找肿瘤干细胞的标记物。
近年来，科研人员已经鉴定出了许多与肿瘤干细胞相关的标识物，如CD133、ALDH、CD44等。
这些标识物不仅有助于更准确地确定肿瘤干细胞的位置，也为筛选新型肿瘤治疗靶点提供了重要思路。
2. 肿瘤干细胞的识别和分离技术为了更好地对肿瘤干细胞进行研究，首先需要从肿瘤细胞总体中识别、分离出肿瘤干细胞。
目前，已经有许多肿瘤干细胞识别和分离技术被成功使用，如螺旋磁选技术、荧光激活细胞分类技术、质谱分析技术等。
肿瘤干细胞的发展及其在疾病治疗中的应用
肿瘤干细胞的发展及其在疾病治疗中的应用近年来，肿瘤治疗领域中一个备受瞩目的研究课题便是肿瘤干细胞。
肿瘤干细胞是一类能够不断自我复制并产生不同分化程度的肿瘤细胞的“祖先”细胞，被视为肿瘤治疗的最终目标之一。
本文将探讨肿瘤干细胞的发展及其在疾病治疗中的应用。
1. 肿瘤干细胞的研究历程肿瘤干细胞的概念最早由Cohnheim提出，他认为肿瘤是由异常的分化的外胚层细胞分化形成并包含了可持续生长的干细胞。
直到1994年，Bonnet和Dick才首次报道了白血病干细胞，这标志着肿瘤干细胞领域的研究正式开始。
此后，肿瘤干细胞成为了肿瘤微环境和肿瘤治疗的热点研究课题。
2. 肿瘤干细胞的特点肿瘤干细胞具有自我更新和多向分化的能力，可以在肿瘤中持续分裂并产生各种细胞类型，同时还具有抗药性和免疫逃逸能力。
这些特性使得肿瘤干细胞成为肿瘤发展、进展和复发的根源。
3. 肿瘤干细胞的状态肿瘤干细胞具有两种状态：休眠状态和活跃状态。
在肿瘤微环境的影响下，肿瘤干细胞可以从休眠状态转变为活跃状态，并通过增殖和分化产生新的肿瘤细胞。
因此，抑制肿瘤干细胞的活化和增殖，是肿瘤治疗的重要策略之一。
4. 肿瘤干细胞在疾病治疗中的应用肿瘤干细胞在肿瘤治疗中具有重要的应用价值。
一方面，通过针对肿瘤干细胞的治疗手段，可以彻底清除肿瘤；另一方面，通过针对肿瘤干细胞的特性，可以预测肿瘤的复发和转移。
目前，干细胞治疗正在成为临床治疗的一个热门领域。
肿瘤干细胞可以为干细胞治疗提供源头细胞，通过基因编辑或基因敲入等手段，可以实现肿瘤干细胞的定向转化，进而治疗多种疾病。
此外，肿瘤干细胞还可以帮助开发新的肿瘤治疗方法，例如小分子靶向和生物治疗。
越来越多的研究表明，针对肿瘤干细胞的治疗手段可以显著提高治疗效果，并降低肿瘤复发和转移的风险。
5. 展望肿瘤干细胞的研究和应用给肿瘤治疗带来了新的可能性，但是研究的深入需要更多的时间和精力。
未来的研究将聚焦于开发更加准确、轻便和有效的检测手段和治疗方法，同时加深对肿瘤干细胞特性和机制的理解。
肿瘤干细胞的研究及进展
具有形成集落的能力
x
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肿瘤干细胞的研究及进展
二、肿瘤干细胞的研究
2.1 肿瘤的形成假说
随机学说(Stochastic)
所有肿瘤细胞均存在无限增殖的可能； 但以很小的几率,随机地进入细胞周期增 生分裂
等级学说(Hierarchy)
肿瘤细胞在功能上是异质的； 只有少量肿瘤干细胞具有无限增殖的 可能
8. Al-Hajj M., et al., Oncogene. 23 (2004) 7274.
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肿瘤干细胞的研究及进展
2.5 肿瘤的形成
正常
增殖
增殖↑ 死亡↓ 免疫逃避↑ 自我更新↑
正常干细胞产生多能祖细胞, 继而形成祖细胞和分化细胞， 干细胞的突变可以引起异常增殖而形成癌前病变， 附加突变使其获得无限增殖, 凋亡缺失, 免疫逃避, 进一步生长为恶性肿瘤.
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肿瘤干细胞的研究及进展
肿瘤干细胞研究的意义
中国卫生部最近公布的《中国癌症预防与控制规划纲要》中 指出，目前中国死于癌症的人数每年大约是140~150万，每 年发病的人数是180~200万。而且这个数据还在持续上升 。
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肿瘤干细胞的研究及进展
一、研究背景
干细胞
干细胞
干细胞
干细胞高表达抗药蛋白1 (BCRP1)能够将药物泵出细胞外的特性,用荧光染料 Hoechest 33342对肿瘤细胞进行预染,然后用流式细胞仪进行分选
7. Setoguchi T., et al., Cell cycle 3 (2004) 414.
肿瘤干细胞研究的新进展与展望
肿瘤干细胞研究的新进展与展望随着人类健康意识的提升，癌症成为了大家最为关注的健康问题之一。
虽然目前治疗癌症的方法已经有了很大的进步，但是癌症的治疗仍然面临很大的挑战。
癌症的发生和发展是一个非常复杂的过程，其中肿瘤干细胞是癌症发生和发展的关键因素之一。
因此，肿瘤干细胞研究一直是癌症研究的热点之一。
本文将介绍肿瘤干细胞研究的新进展和未来的发展方向，以期为癌症治疗提供新的思路和方法。
一、肿瘤干细胞的定义和特点肿瘤干细胞是指肿瘤组织中一种具有自我更新和增殖能力的细胞，它们具有分化为体细胞的潜能，并且能够延长肿瘤的生存期。
和普通的癌细胞不同，肿瘤干细胞能够形成肿瘤的种子细胞，并且在肿瘤治疗中具有一定的耐药性。
二、肿瘤干细胞研究的新进展最近的研究表明，肿瘤干细胞可以通过一些因素来激活它们的自我更新和增殖能力。
这些因素包括一些基因的突变、细胞微环境的改变和营养物质的供给等。
其中，细胞微环境对肿瘤干细胞的影响尤为重要。
肿瘤干细胞在特定的微环境下，会受到一些信号分子的作用，从而激活自身的分化和增殖，进而促进肿瘤的生长和扩散。
同时，最近的研究表明，肿瘤干细胞还可以通过分泌一些促进血管生成的因子来促进自身的生长和扩散。
这些因子包括VEGF、FGF等，它们能够刺激周围的血管生成，供给肿瘤干细胞所需的养分和氧气，从而优先满足肿瘤干细胞的生长和扩散需求。
三、肿瘤干细胞研究的未来展望虽然肿瘤干细胞研究已经取得了很大的进步，但是还有很多问题需要进一步解决。
一方面，肿瘤干细胞的分化和增殖机制、以及肿瘤干细胞和周围环境的相互作用等问题还需要进一步研究；另一方面，开发针对肿瘤干细胞的新型治疗方法也是研究的重点之一。
在未来的研究中，可以考虑以下几个方面：1、研究肿瘤干细胞和周围微环境的相互作用，深入了解细胞因子和信号通路的调控机制，在这个基础上，设计针对肿瘤干细胞的新型治疗方法。
2、发展肿瘤干细胞特异性标记和鉴别技术，以便更准确地检测肿瘤干细胞的数量和分布，指导针对肿瘤干细胞的治疗策略。
肿瘤干细胞研究的前沿进展
肿瘤干细胞研究的前沿进展近年来，随着科学技术的不断进步，肿瘤干细胞（Tumor Stem Cells，TSCs）作为肿瘤发生发展的重要因素逐渐引起了科研人员的广泛关注。
肿瘤干细胞具有自我更新和不对称分裂的特点，能够持续分化和增殖，从而促使肿瘤的生长和扩散。
近期的研究表明，肿瘤干细胞的研究可能对于肿瘤的治疗和预防具有重要意义。
一、肿瘤干细胞的识别和分离肿瘤干细胞的准确识别和分离是肿瘤干细胞研究的关键一步。
科学家通过筛选肿瘤组织中特定的细胞表面标志物，如CD44、CD133等，成功地实现了肿瘤干细胞的分离和定位。
这使得科研人员能够针对肿瘤干细胞的特性进行更深入的研究。
二、肿瘤干细胞的功能和特性肿瘤干细胞具有自我更新能力，能够不断分化生成各类肿瘤细胞，从而维持肿瘤的生长。
此外，肿瘤干细胞具有抗药性，能够耐受传统化疗药物的攻击。
这使得肿瘤干细胞成为肿瘤复发和转移的主要原因。
因此，通过探索肿瘤干细胞的功能和特性，有助于发展更有效的肿瘤治疗策略。
三、肿瘤干细胞与肿瘤微环境的相互作用肿瘤干细胞并非孤立存在，它们与周围组织细胞形成一种复杂的相互作用网络。
研究表明，肿瘤微环境中的细胞浸润、血管生成等因素会影响肿瘤干细胞的功能和活性。
此外，细胞外基质中的细胞因子和信号分子也能够影响肿瘤干细胞的命运决定。
因此，研究肿瘤干细胞与肿瘤微环境的相互作用，有助于深入理解肿瘤的形成机制，并为精确治疗提供理论基础。
四、肿瘤干细胞的治疗潜力随着对肿瘤干细胞的研究深入，科学家们逐渐认识到肿瘤干细胞可能成为肿瘤治疗的新靶点。
通过干细胞的特异性抑制，可以干扰肿瘤的生长和扩散。
近期的研究表明，针对肿瘤干细胞的治疗已取得了一些初步成果。
例如，通过针对肿瘤干细胞的分子靶向药物治疗，能够显著抑制肿瘤生长，并且能够降低肿瘤复发的风险。
然而，肿瘤干细胞研究仍面临着诸多挑战。
首先，目前对肿瘤干细胞的识别和分离仍存在一定的技术难度，这限制了对肿瘤干细胞的深入研究。
肿瘤干细胞的研究进展
肿瘤干细胞的研究进展肿瘤干细胞（Tumor Stem Cells，TSCs）是一类具有自我更新能力和多向分化能力的肿瘤细胞，被认为是导致肿瘤发生、发展和复发的重要原因之一、对肿瘤干细胞进行研究可以帮助我们深入理解肿瘤的起源和进展机制，并为癌症的治疗和预防提供新的策略。
本文将从肿瘤干细胞的鉴定、功能、调控以及应用方面总结目前的研究进展。
首先，肿瘤干细胞的鉴定是研究的基础。
一般通过其中一种特定的表面标志分离和鉴定肿瘤干细胞，如CD133+、CD44+、CD24-/low和ALDH1等。
然而，不同的肿瘤类型和个体之间对肿瘤干细胞的标志物可能存在差异，因此需要针对不同类型的肿瘤进行个体化的鉴定。
其次，肿瘤干细胞在肿瘤的进展中具有重要的功能。
肿瘤干细胞具有自我更新和多向分化的能力，可以不断产生非干细胞的肿瘤细胞。
此外，肿瘤干细胞还具有抗药性和逃避免疫监视的能力，使得肿瘤在治疗过程中往往难以彻底清除。
因此，针对肿瘤干细胞的治疗策略是目前研究的热点。
第三，肿瘤干细胞的功能通过多种分子机制进行调控。
在肿瘤微环境中，肿瘤干细胞受到多种信号通路的调控，包括Wnt、Hedgehog、Notch、PI3K/AKT和JAK/STAT等信号通路。
这些信号通路在维持肿瘤干细胞的自我更新和多向分化能力以及抗药性和免疫逃避方面发挥着重要的作用。
因此，针对肿瘤干细胞的治疗策略可以通过影响这些信号通路来实现。
最后，肿瘤干细胞的研究已经在临床应用方面取得了一些进展。
目前，一些肿瘤干细胞标志物已经被用于肿瘤的诊断和预后判断。
此外，针对肿瘤干细胞的治疗策略也在临床试验中进行。
例如，靶向维持肿瘤干细胞自我更新和多向分化能力的信号通路的药物已经在临床试验中展示出一定的治疗效果。
然而，由于肿瘤干细胞的异质性和复杂性，其治疗策略仍然存在一定的挑战。
总之，肿瘤干细胞的研究为我们深入理解肿瘤的起源和进展机制提供了新的视角，并为肿瘤的治疗和预防提供了新的思路。
肿瘤干细胞的研究进展及其治疗前景
肿瘤干细胞的研究进展及其治疗前景人类体内肿瘤细胞的来源包括患者受到环境因素的影响以及个体自身的遗传和基因突变等诸多因素。
研究表明，肿瘤干细胞是肿瘤组织中最重要的一部分，具有自我复制和转化为多种细胞类型的能力。
因此，研究肿瘤干细胞的特性和机制，对于肿瘤生物学和治疗的发展具有重要意义。
一、肿瘤干细胞的定义和特性肿瘤干细胞是一种具有自我更新和分化为多种细胞类型的能力的细胞。
研究表明，肿瘤干细胞是肿瘤组织中少量的一部分，但却具有肿瘤的良性恶性转化能力。
肿瘤干细胞可以不断自我更新，分化成肿瘤组织的各个类型细胞，从而维持和扩大肿瘤细胞群，成为肿瘤生长和扩散的关键细胞。
二、肿瘤干细胞研究的进展随着分子生物学和干细胞研究技术的不断发展和完善，肿瘤干细胞的研究也取得了一系列的进展。
1. 肿瘤干细胞分离和鉴定技术的不断改进分离和鉴定肿瘤干细胞是研究肿瘤干细胞的前提。
研究表明，肿瘤干细胞具有不同的生物学特性和表观遗传学特征。
随着肿瘤干细胞的研究深入，分离和鉴定技术也得到了不断改进。
现在已有能够特异性地分离出不同类型肿瘤干细胞的技术，如免疫磁珠分选法、流式细胞术等。
2. 肿瘤干细胞的生物学特性和机制的深入认识肿瘤干细胞的生物学特性和机制是肿瘤生长和转移的基础。
随着肿瘤干细胞的研究不断深入，进一步揭示了肿瘤干细胞的生物学特性和机制。
研究表明，肿瘤干细胞的自我更新和分化受到多种细胞因子和信号通路的调控，并与组织微环境和免疫系统密切相关。
3. 肿瘤干细胞治疗的研究进展肿瘤干细胞治疗在临床上具有广泛的应用前景。
现在已有很多针对肿瘤干细胞的治疗方法和药物得到了研究和应用。
如利用干细胞信号通路和相关分子靶向药物、免疫治疗等方法都具有很好的效果。
但是，针对肿瘤干细胞的治疗仍面临着许多挑战，如副作用大、不良反应较多等问题。
三、肿瘤干细胞的治疗前景肿瘤治疗是现代医学和生物学的重要领域之一。
肿瘤干细胞的研究将会为肿瘤治疗提供更为深入和全面的认识，从而使肿瘤的预防、诊断和治疗更加精准和有效。
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本项目将围绕“肿瘤干细胞的动态演进及干预研究”这一关键科学问题，选择造血和消化系统恶性肿瘤为研究对象，以肿瘤干细胞动态演进过程为切入点，通过体内外功能实验及临床标本验证“干性”及转移潜能调控中的关键基因，明确肿瘤干细胞演进的分子机制、关键调控分子和信号通路，探索靶向肿瘤干细胞演进过程的干预方法和手段，阐明肿瘤干细胞的演进过程及靶向干预肿瘤细胞动态演进过程的干预新模式。
本研究将为肿瘤干细胞的动态演进模型及创新性靶标药物的临床应用提供充实的理论和实验依据，为攻克肿瘤开创新的突破口。
围绕拟解决的关键科学问题，本项目的主要研究内容是：1. 肿瘤干细胞的起始与动态演进机制：本课题组将运用TEL-AML1及PML-RARα白血病相关模型，探索白血病干细胞的动态演进过程（白血病起源细胞→白血病前癌干细胞→白血病干细胞）：（1）TEL-AML1 相关白血病起始和发展过程中起源细胞、Pre-LSC和LSC的鉴定，以及这些干细胞动态演进的遗传和表观遗传调控机制；（2）PML-RARα相关白血病起始和发展过程中不同阶段的干细胞鉴定和动态演进机制。
另一方面，本课题组还将探讨肝癌干细胞在肝癌发生发展过程（原发、复发及转移）中的动态演进过程。
2. 肿瘤干细胞“干性”的分子调控及临床意义：（1）应用新一代高通量测序技术，系统分析全基因组、全外显子组、转录组、表观遗传组、代谢组等变化，绘制造血和消化系统肿瘤干细胞异质性相关基因序列谱、表达谱和表观遗传学图谱，分析肿瘤干细胞“干性”相关的调控分子及关键信号通路；（2）运用小鼠模型等体内外功能实验对候选分子在肿瘤干细胞动态演进过程中的功能进行鉴定，并通过临床标本检验肿瘤干细胞动态演进模型的临床意义；（3）结合本课题组已有工作基础，展开肿瘤干细胞细胞周期、非对称分裂等分子调控方面的细致研究。
3. 肿瘤干细胞转移潜能获得的分子机制：肿瘤干细胞的“干性”决定着其转移潜能，EMT作为肿瘤转移的重要机制，与肿瘤干细胞的动态演进过程紧密关联，剖析二者之间的相互作用，将为寻找肿瘤发生及转移的靶点提供有力的理论基础：（1）利用肝癌转移动物模型，研究具有转移潜能的肿瘤干细胞的基因表达谱；（2）研究本课题初期筛选到的调节肿瘤干细胞“干性”相关基因促进EMT过程的可能性及机制；（3）在已有研究基础上，继续探索细胞增殖相关基因调节EMT及肿瘤干细胞生物学行为的机制；（4）结合临床标本研究EMT相关基因在转移性肝癌等消化系统恶性肿瘤的相关性。
4. 肿瘤干细胞的特异性干预靶点研究：针对肿瘤干细胞动态演进过程以及与“干性”、转移潜能相关的关键调控分子为靶点，建立特异性的干预手段：（1）结合本研究前期工作进展，针对肿瘤干细胞演化过程中关键分子和通路的遗传学和表观遗传学学改变，寻找可干预的靶点，设计特异性抑制分子；（2）深入探讨AKT抑制剂、XIAP抑制剂等在体内外对肿瘤干细胞增殖、抑制和凋亡的诱导作用，及相关下游信号通路的抗肿瘤分子机制；（3）研究肿瘤干细胞对细胞凋亡抵抗的新分子机制，在此基础上设计和筛选对肿瘤细胞和肿瘤干细胞具有更高促凋亡作用的靶向性凋亡诱导剂和增敏剂，研发新的抗肿瘤药物；（4）针对肿瘤干细胞的代谢调控机制，建立肿瘤干细胞代谢组学研究平台，开发具有临床应用前景的代谢靶向新药。
二、预期目标恶性肿瘤是危害人类健康的常见病，肿瘤干细胞作为肿瘤组织存在的根源，在肿瘤的诊断与治疗中有着举足轻重的地位，本研究将充分利用国内丰富的肿瘤资源，发挥各合作单位的高水平人才和完善的实验平台，探索“肿瘤干细胞的动态演进及干预”。
本研究以严重危害国民健康的血液和消化系统肿瘤为研究目标，在前期成功分离鉴定血液和消化系统肿瘤干细胞的基础上，充分利用新一代高通量测序平台，系统研究肿瘤干细胞动态演进过程及遗传学和表观遗传学的变化，成功筛选“干性”与转移潜能调控通路中的关键分子，通过体内外功能学实验的鉴定及临床标本的验证，进一步探讨其作为特异性干预靶点的潜在意义，开发系列药物来靶向肿瘤干细胞的动态演进过程，制定以肿瘤干细胞为靶标的分子干预策略，引领肿瘤干细胞研究领域的前沿。
具体预期目标如下：1. 阐明肿瘤干细胞的动态演进模型：发展前期研究成果，通过研究干细胞在白血病及肝癌中的起始和演化过程，阐明并完善肿瘤干细胞的动态演进模型（肿瘤起源细胞→前体肿瘤干细胞→肿瘤干细胞），及致瘤和非致瘤性肿瘤干细胞之间的互相演变，明确其重要调控机制，将引领肿瘤干细胞研究的国际前沿。
2.完善全基因组水平肿瘤干细胞遗传学和表观遗传学的分析平台：新一代高通量测序技术的应用，能够快速、精确的获取全基因组水平的基因信息，包括突变和表达量变化等，目前该技术已经成熟地运用于检测肿瘤基因组体细胞突变和表达图谱。
本项目力争建立并完善该分析平台，将其应用到血液和消化系统肿瘤干细胞的全基因组信息分析中。
3.明确肿瘤干细胞“干性”相关分子并验证其临床意义：肿瘤干细胞的自我更新、无限增殖和多向分化等“干性”特征是肿瘤干细胞发挥生物学功能的基础。
结合前期工作基础和高通量测序方法筛选肿瘤干细胞“干性”、转移潜能调控通路的关键分子，运用免疫缺陷小鼠模型等体内外实验及临床标本，进行功能鉴定，并明确其临床意义，为阐明肿瘤干细胞的动态演进模型提供详细分子机制，为寻找有效的小分子抑制剂、开创特异性靶向干预手段而提供理论依据和应用基础。
4.明确肿瘤干细胞的转移潜能及其调控机制：结合初期研究基础和高通量测序技术筛选到的肿瘤干细胞“干性”、转移潜能关键调控分子、肝癌转移动物模型肿瘤干细胞基因表达谱等重要信息，开展系列体内外实验，探讨这些候选分子在肿瘤干细胞动态演进模型中促进转移/EMT的生物学行为作用机制，评估肿瘤干细胞与EMT过程中的可干预性靶点，为开发靶向干预药物提供依据。
5.寻找肿瘤干细胞的靶向干预手段并评价其临床应用前景：针对肿瘤干细胞的动态演进过程，阐明肿瘤干细胞耐药的分子机理，揭示与此相关的遗传学和表观遗传学改变，筛选耐药细胞的分子标记物和治疗靶点；明确肿瘤干细胞凋亡通路的改变、设计并开发细胞凋亡的诱导剂和增敏剂；建立肿瘤干细胞代谢组学分析平台，开展肿瘤干细胞代谢及其调控机制的分析鉴定，在肿瘤干细胞能量代谢及其线粒体功能失调等领域的研究取得突破性进展，开发具有临床应用前景的代谢靶向新药；建立并完善规范化的肿瘤干细胞研究平台。
6.创新性研究成果及队伍建设：本课题组计划建立5～6个国内肿瘤干细胞研究平台；发现5～10个肿瘤干细胞靶点，争取完成临床前期实验研究；总结归纳研究成果，在相关领域SCI收录国际杂志上发表论文80篇以上（5分以上15～20篇）；申报获得授权发明专利10～20项；争取获得国家级科技奖励1～2项；主办国际肿瘤干细胞研讨会1～2次；国家杰出青年科学基金获得者2~3名；培养博士和硕士研究生100～200名，产生百篇优秀博士论文1～2篇。
三、研究方案（一）总体学术思路肿瘤干细胞被公认为肿瘤发生的根源，是肿瘤耐药、复发与转移的根本，在肿瘤的发生发展过程中发挥着重要作用，阐明其重要生物学功能及演变过程尤为重要。
现有的肿瘤干细胞模型（肿瘤干细胞模型和克隆演变模型）仍不能全面解释其发展演变过程，从而掩盖了肿瘤干细胞发展的关键过程。
因此，全面概括并提出描述肿瘤干细胞演变过程的新模式及在此基础上对肿瘤干细胞“干性”等生物学特征的研究是非常重要的，将为探寻肿瘤干细胞特异性靶点带来思路，并为靶向干预肿瘤干细胞的转化医学研究提供理论基础。
基于以上思路，本研究旨在从现有的肿瘤干细胞模型出发，以白血病和消化道肿瘤为研究对象，深入研究肿瘤干细胞演化过程及其各阶段与“干性”密切相关调控通路，阐明“肿瘤干细胞的动态演进过程”及分子机制，以此来带动该领域关于遗传学及表观遗传学的研究。
深入探讨肿瘤干细胞的“干性”以及转移潜能（EMT）等生物学功能的调控，阐明肿瘤干细胞在肿瘤转移过程中的详细机制。
更重要的是，针对“干性”特征及转移潜能等，从转化医学的角度去发掘可干预的治疗靶点，开发有效的小分子抑制剂等干预方法和手段。
（二）课题设置本项目将围绕“肿瘤干细胞的动态演进与干预”这个核心，系统研究肿瘤干细胞的动态演进过程、及该过程中“干性”特征和转移潜能的获得机制与临床意义，以干预调控通路、诱导细胞凋亡、阻断代谢途径等为切入点，针对各阶段调控通路中的关键分子，制定干预手段，靶向肿瘤干细胞关键信号传导通路，以期根治肿瘤。
本项目设置四个研究课题：【研究课题一】从探讨肿瘤干细胞的动态演进模型入手，结合表型、功能和遗传学变异的多样性，准确地鉴定和分离肿瘤干细胞起始和发展各个阶段的细胞，即起源细胞、前肿瘤干细胞和肿瘤干细胞，明确演变过程中各个阶段遗传学和表观遗传学改变，探讨对肿瘤病因学和治疗学的临床意义。
（经费比例： 18%）【研究课题二】应用肿瘤干细胞演变过程中的各阶段细胞、或患者标本中的肿瘤干细胞，进行高通量的测序分析，筛选与干细胞“干性”、凋亡通路、转移特性、代谢调节通路等密切相关的候选分子，开展体内外实验进行功能鉴定及临床标本验证，并收集临床标本验证其临床意义，与此同时发展前期工作基础，挖掘Aurora-A、GSK-3β、Bmi-1等分子在肿瘤干细胞“干性”调控方面的具体分子机制。
（经费比例：28%）【研究课题三】应用已有的动物模型，结合体内外转移相关实验，研究筛选到的与肿瘤干细胞转移潜能相关的候选分子，研究“干性”相关基因调节细胞发生转移及EMT的生物学行为机制。
（经费比例：28%）【研究课题四】结合研究课题一、二、三中得到的肿瘤干细胞演化过程、“干性”调节基因、转移相关基因以及代谢调控基因等为目标，从中寻找可干预的靶点，研发设计特异性的小分子靶向药物、凋亡诱导/增敏剂、抗代谢药物等，以期预防及根除肿瘤。
（经费比例：26%）（三）创新点与特色1. 本项目瞄准国际前沿，面向国家需求，针对2011年“干细胞研究国家重大科学研究计划”中“肿瘤干细胞与肿瘤发生、药物抗性及靶向特异性分子调控”的要求，综合利用多学科优势，针对肿瘤干细胞的动态演进过程，及其分子调控网络和相互作用，展开多层面而又互相关联的研究。
2. 本项目将肿瘤干细胞研究的各个领域有机的结合在一起，通过各个子课题的开展，明确肿瘤干细胞演变各个时期的分子调控机制，明确演变过程中各个阶段遗传学和表观遗传学改变，阐明肿瘤干细胞的“动态演进过程”，将引领肿瘤干细胞研究的前沿。
3. 应用新一代高通量测序方法，筛选出肿瘤干细胞与非肿瘤干细胞之间、肿瘤干细胞发生不同阶段的细胞之间的遗传学和表观遗传学差异关键，发现肿瘤干细胞发生发展过程中的关键分子及信号通路，并且通过体内外的实验和临床标本验证候选分子的重要通路，为后续肿瘤干细胞的研究提供众多切入点。