治疗用生物制品上市后CMC变更和可比性研究课件
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变更的风险级别及分类
由于产品特征不同，即便为微小变更也可能对产品的 安全，有效性带来影响，因此变更的风险级别和分类 不仅依赖于变更事项本身，同时依赖可比性研究显示 的该变更对产品安全、有效性的影响
变更内容 防腐剂 佐剂（新佐剂除外）
参考分类 II II
半成品配制
赋形剂
II
处方规格
原液、半成品 和成品检测
稳定剂
II
稀释剂(新稀释剂)
III/II
主药浓度不变（变）
II/I
取消标准
I
提高降低标准
III/I
增加新检测项目
III
改变检测方法（已有/新建）III/II
根据国家药典修订
III
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变更项目 剂型
3
改进 变更 变更 改进 举例
细胞培养基的改变可能给产品的特征带来的潜在影响 电荷变异体（影响体内清除） 糖基化（改变ADCC活性，药代） 聚合物（免疫原性） 宿主细胞杂质（毒性，细胞原性）
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由于药品上市后的变更可能影响到药品质 量与用药安全，为控制风险，药品注册管 理办法要求，一些变更事项需经申请批准 后方可实施。
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目前国内对于生物制品上市后的CMC变更 研究尚缺乏具体的技术指导，给药品的生 产和监管带来了一些困难。
变更后需做哪些研究？ 是否需要开展临床试验？ ……
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二、基本原则
变更应遵循的基本原则
以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，以提高 或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基 础上进行相关改进
治疗用生物制品上市后CMC变更及可比性研究
治疗用生物制品上市后CMC变更及可比性研究在生物制品领域，治疗用生物制品的上市后，需要确保产品的质量、安全性和有效性。
然而，由于生物制品的复杂性和独特性，其制造过程存在一定的变动风险，可能导致药品的CMC（化学、制造和控制）参数发生变化。
因此，在生物制品上市后，需要进行相应的CMC变更评估和可比性研究，以确保治疗用生物制品的质量和效果不会受到不良影响。
为了评估CMC变更的可行性，需要进行可比性研究。
可比性研究是通过比较变更前后的治疗用生物制品关键质量属性的差异，来确定变更对产品质量和效能的影响。
这些研究包括比较药物的生物活性、物理化学性质、结构特征、纯度和稳定性等方面的差异。
可比性研究对于确保治疗用生物制品的一致性、避免生产过程变化导致的潜在风险至关重要。
CMC变更和可比性研究需要遵循相关的法规和指南。
通常，治疗用生物制品上市后，CMC变更需要进行正式的申请和审批流程，包括提交变更申请文件、进行CMC评估和可比性研究、制定变更控制策略，以及获得监管机构的批准等。
这些流程和要求可能因国家和地区的不同而有所差异，因此，制药公司需要熟悉和遵守相关法规和指南，以确保变更和可比性研究的合法性和可靠性。
此外，CMC变更和可比性研究需要综合运用各种工具和技术。
例如，可以利用生物学方法、物理化学分析、生物活性测定、质量控制和质量保证体系等，对治疗用生物制品进行全面的评估和监测。
同时，需要建立相应的变更管理和质量管理体系，确保变更的可控性和有效性。
综上所述，治疗用生物制品上市后的CMC变更和可比性研究是确保产品质量和安全性的重要环节。
通过对变更和可比性研究的充分评估和控制，可以减少变更对生物制品质量和效能的不可预见影响，保证临床治疗的一致性和安全性。
制药公司应遵循相关法规和指南，建立完善的变更管理和质量管理体系，并运用合适的工具和技术进行评估和监测。
只有做好这些工作，才能确保治疗用生物制品的质量可靠、效果持久。
治疗用生物制品上市后CMC变更和可比性研究
治疗用生物制品上市后CMC变更和可比性研究治疗用生物制品在上市后需要进行CMC（化学、制造和控制）变更和可比性研究。
这些变更和研究的目的是为了确保产品的质量、安全性和疗效不受到影响，并满足监管机构的要求。
本文将对治疗用生物制品的CMC 变更和可比性研究进行详细的探讨。
首先，治疗用生物制品上市后可能会进行CMC变更。
CMC变更是指对生物制品的化学、制造和控制方面进行任何修改的过程。
这些修改可能涉及到产品的成分、生产工艺、质量控制方法、容器包装、稳定性评估等方面。
CMC变更的目的是提高产品的质量、稳定性和效力，并辅助满足市场需求和监管要求。
CMC变更分为三个等级：1）、重大CMC变更，包括对产品质量、特性或用途的重大改变；2）、显著CMC变更，包括对特定特性或控制参数的显著改变；3）、一般CMC变更，包括对产品的一般特性或控制参数的一般改变。
根据CMC变更的等级，需提供不同程度的数据来支持变更的安全性和可行性。
CMC变更的评估需要进行多个阶段的研究和实验。
首先是进行CMC变更的合理性评估，评估变更是否合理、必要，并能够维持产品的安全性和质量。
然后是进行CMC变更的影响评估，评估变更对产品质量、安全性和疗效的影响。
最后是进行CMC变更的验证，验证变更的可行性和有效性。
在进行CMC变更的研究过程中，可比性研究是非常重要的一部分。
可比性研究是对产品进行变更前后的比较研究，评估变更是否会对产品的特性、效力、安全性和质量产生不良影响。
可比性研究需包括物理化学特性分析、生物活性测定、稳定性评估、毒理学评估等多个方面的研究。
可比性研究的目的是证明变更后的产品与原始产品具有相当的质量、安全性和疗效。
这需要在了解产品的特性和机制的基础上，设计合适的实验方法和数据分析方法，确保可比性研究的科学可靠性和可行性。
总之，治疗用生物制品上市后，CMC变更和可比性研究是必要的。
CMC变更的目的是提高产品的质量和效力，并满足监管要求。
生物制品上市后变更研究的技术指导原则 征求意见稿
指导原则编号：生物制品上市后变更研究技术指导原则（征求意见稿）国家食品药品监督管理总局药品审评中心二O一七年八月目录一、概述 (2)二、基本原则 (3)三、变更分类 (7)四、原液/原料药变更 (9)五、制剂变更 (32)六、按药品管理体外诊断试剂变更 (58)七、适应症/适用人群范围/用法用量/说明书变更 (60)参考文献 (64)名词解释 (68)著者 (73)一、概述本指导原则适用于指导生物制品上市许可持有人或者生产企业开展已上市生物制品的变更研究。
变更是指已获准上市的生物制品在生产、质控和使用条件等诸多方面发生涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。
由于科学技术的进步、法规制度的完善、市场的变化以及企业自身生产条件的改变等，生物制品上市后进行各种变更往往不可避免。
变更是维持产品生产工艺和控制的先进性、提高产品质量和生产效率、更新产品相关信息（即产品说明书、标签信息）的重要手段。
但应该认识到，任何变更都可能会影响到产品的质量可控性、安全性和/或疗效；任何与产品相关的信息变更都可能会影响产品安全有效的使用。
变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。
本指导原则以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，结合目前生物制品上市后变更的实际情况，参考国外有关技术性指导文件起草，仅从技术角度阐述对生物制品变更时应进行的相关研究验证工作。
生物制品上市许可持有人或者生产企业可按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作。
在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》规定及相关要求，提出补充申请、备案或年度报告；必要时,由相关监管部门组织实施生产现场检查，并抽样进行样本复核检验。
本指导原则暂不涉及基因和细胞治疗产品。
本指导原则仅反映了当前对变更涉及的技术问题的认知水平，各项具体研究工作的要求可参见已颁布的国内外生物制品相关技术指导原则。
变更事项及变更研究工作应以既往生物制品注册阶段研究以及实际生产中的积累为基础，研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。
研究治疗用生物制品上市后变更的药学可比性
研究治疗用生物制品上市后变更的药学可比性摘要：治疗用生物制品的变更随着我国生物制药技术的不断发展而日益增多，企业提出变更后，需根据相关法规对产品进行可比性的研究，来对产品变更前后是否存在安全性、有效性层面的差异进行评估。
对这一问题的研究将具有较高的实用价值。
本文就药学可比性研究中的生产原料、生产工艺、质量标准、质量特定等层面的可比性作出了分析，并在此基础上提出了生物制品上市后变更的建议。
关键词：生物制品；变更；药学；可比性随着我国生物制药技术的不断发展，生物制品的赏识后的变更问题开始出现。
就一定角度上而言，生物制品的变更的初衷是原油对产品质量的改善，而不可忽视的是，生物制品的变更是存有一定的风险性的。
企业提出变更后，需根据相关法规对产品进行可比性的研究，来对产品变更前后是否存在安全性、有效性层面的差异进行评估[1]。
只有在变更前后产品的质量高度相似且未对产品的安全性、有效性层面产生不利影响才可通过比较性研究，进而获批通过生物制品上市后的变更申请。
而不可忽视的是，因我国尚未对生物制品上市后变更提出具体的执行标准且部分企业的研究资料中存有一定的问题，导致其申请被搁置的现象多发。
对治疗用生物制品上市后变更的药学可比性将成为解决这一问题的有力突破点。
1.药学可比性研究1.1产品的生产原料对比对于治疗用生物制品上市变更的药学可比性研究而言，首先应针对生物制品前后的生产原料变化进行比对。
应充分地考虑到原材料变化后对生物制品所带来的安全性和有效性层面的改变。
以牛血清为例，这类动物源性原材料的若存在变更，需展开对不同生产厂商产品的原材料质量的对比，同时将不同原材料外源性病毒传播风险列为生产原料可比性分析的重要内容[2]。
在对生产原料的可比性质量研究中，可采用小规模生产研究评估来进行，同时结合制造企业的流水线不同批次产品的分析进行验证。
1.2产品的生产工艺对比从一定角度上而言，生物产品的质量的提升有赖于制取工艺的不断升级。
治疗用生物制品上市后CMC变更和可比性研究-文档资料28页PPT
治疗用生物制品上市后CMC变更和可 比性研究-文档资料
21、静念园林好，人间良可辞。 22、步步寻往迹，有处特依依。 23、望云惭高鸟，临木愧游鱼。 24、结庐在人境，而无车马喧；问君 何能尔 ？心远 地自偏 。 25、人生归有道，衣食固其端。
6、最大的骄傲于最大的自卑都表示心灵的最软弱无力。——斯宾诺莎 7、自知之明是最难得的知识。——西班牙 8、勇气通往天堂，怯懦通往地狱。——塞内加 9、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。——赫尔普斯 10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。——笛卡儿
(仅供参考)生物制品上市后变更研究的技术指导原则-征求意见稿
指导原则编号：生物制品上市后变更研究技术指导原则（征求意见稿）国家食品药品监督管理总局药品审评中心二O一七年八月目录一、概述 (2)二、基本原则 (3)三、变更分类 (7)四、原液/原料药变更 (9)五、制剂变更 (32)六、按药品管理体外诊断试剂变更 (58)七、适应症/适用人群范围/用法用量/说明书变更 (60)参考文献 (64)名词解释 (68)著者 (73)一、概述本指导原则适用于指导生物制品上市许可持有人或者生产企业开展已上市生物制品的变更研究。
变更是指已获准上市的生物制品在生产、质控和使用条件等诸多方面发生涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。
由于科学技术的进步、法规制度的完善、市场的变化以及企业自身生产条件的改变等，生物制品上市后进行各种变更往往不可避免。
变更是维持产品生产工艺和控制的先进性、提高产品质量和生产效率、更新产品相关信息（即产品说明书、标签信息）的重要手段。
但应该认识到，任何变更都可能会影响到产品的质量可控性、安全性和/或疗效；任何与产品相关的信息变更都可能会影响产品安全有效的使用。
变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。
本指导原则以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，结合目前生物制品上市后变更的实际情况，参考国外有关技术性指导文件起草，仅从技术角度阐述对生物制品变更时应进行的相关研究验证工作。
生物制品上市许可持有人或者生产企业可按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作。
在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》规定及相关要求，提出补充申请、备案或年度报告；必要时,由相关监管部门组织实施生产现场检查，并抽样进行样本复核检验。
本指导原则暂不涉及基因和细胞治疗产品。
本指导原则仅反映了当前对变更涉及的技术问题的认知水平，各项具体研究工作的要求可参见已颁布的国内外生物制品相关技术指导原则。
变更事项及变更研究工作应以既往生物制品注册阶段研究以及实际生产中的积累为基础，研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。
《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》起草和修订说明
《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》起草和修订说明《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》（上网征求意见稿）起草和修订说明为配合《中国人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》2019年12月的正式实施，作为新版《药品注册管理办法》的配套文件，起草小组起草了本技术指导原则。
现将有关起草及修订情况说明如下：一、起草背景为落实“四个最严”和“放管服”要求，加强生物制品全生命周期的管理，保证生物制品的安全性及可及性，指导生物制品上市许可持有人（以下简称持有人）开展已上市生物制品的变更研究，不断优化和改进工艺，同时不断完善我国生物制品技术指南体系建设，为生物制品审评人员奠定原则性的、可供借鉴的评价标准和基础，制定本技术指导原则。
二、定位本指导原则以国家颁布的相关法律、法规及技术指导原则为基础，立足国内生物制品上市后变更的发展现状，借鉴发达国家的先进管理理念，结合国内外相关法规和技术要求，本着科学性、可操作性、前瞻性和先进性相结合原则起草。
本指导原则仅从技术角度阐述对生物制品药学变更时应进行的相关研究验证工作，适用于指导生物制品上市许可持有人或者生产企业开展生物制品上市后的药学变更研究。
本技术指导原则是原则性指导，而并非强制性规定，即并非必须遵守的要求，仅反映现阶段生物制品技术审评对这个技术专题的一般性认识、观点和建议。
生物制品变更情况复杂多样且不断发展变化，应具体问题具体分析，在充分进行变更研究和风险评估的基础上实施变更尤其重要。
三、适用范围本指导原则与药品审评中心现实的生物制品技术审评职责相衔接，包括疫苗、血液制品、生物技术产品和按药品管理的体外诊断试剂等，基因和细胞治疗产品也可供参考。
四、与其它生物制品指导原则的关联性本指导原则与已颁布、实施的相关指导原则从原则角度考虑并无明显冲突，且更全面和深入，更具有指导意义，但具体实施方法需参考、遵循相关指导原则。
相对于目前正在修订的《疫苗上市后工艺变更技术指导原则》，本指导原则对于工艺变更的分类和技术要求基本一致，但包含的变更范围更广（如含质量标准变更），疫苗工艺方面变更详细分类指导请参见《疫苗上市后工艺变更技术指导原则》。
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四、可比性研究
变更成功的关键
可比性研究
目标：
通过收集和评价相关数据，以确定改变是否对药品的 质量，安全性和有效性产生不良影响
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国外技术指南：
Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in their Manufacturing Process (ICH)
FDA Guidance Concerning Demonstration of Comparabilityding Therapeutic Biotechnology-derived Products (FDA)
Guideline on Comparability of Biotechnology-Derived Medicinal Products after a change in the Manufacturing Process - Non-Clinical and Clinical Issues (EMEA/CHMP/BMWP)
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三、变更分类管理
《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》
国食药监注（2005）493号
1.变更引起的产品内在质量发生改变的，需要按新药 申报程序进行申报为I类，请参考《药品注册管理办 法》附件4药品补充申请注册事项及申报资料要求；
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药学可比性研究的考虑
研究方法：
应获得变更前后的质量数据，结合所有采集的数据， 如常规批分析，中间控制，工艺验证/评价数据、理 化结构特征和稳定性。 将得到的结果和预先定义的可接受的标准相比较， 以客观的评价产品在变更前后是否具有可比性。
（ICH Q5E）
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需证明：
证明可比性并不需要意味着产品的质量特点在变更 前后是完全等同的，但它们应该是高度相似的，并且 现有的知识足以预期该产品在质量特征方面的差异不 会对产品的安全性和有效性产生任何不良影响。
（ICH Q5E）
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药学可比性研究的考虑
研究工具 质量标准只是确定产品的常规质量而不是对产品进行全
面的鉴定，因此往往不足以评价工艺变更所引起的影响
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药学可比性研究的考虑
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可比性：可比性的确定可以基于一系列的 质量分析实验，在有些情况下还包括非临 床和临床数据
如生产者能够仅通过分析实验即可确保可比性，无 需进行改变后的非临床或临床实验 但是当产品的质量和其安全性有效性关系不明确时， 如发现改变工艺前后的产品质量特点存在差异时，对 比实验应结合质量、非临床和/或临床试验
政策法规要求
如各国药典。CGMP，技术指导原则的升级
满足市场需求
工艺变更贯穿生物制品研发的整个周期，包括上 市后各种类型的变更
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改进 变更 变更 改进 举例
细胞培养基的改变可能给产品的特征带来的潜在影响 电荷变异体（影响体内清除） 糖基化（改变ADCC活性，药代） 聚合物（免疫原性） 宿主细胞杂质（毒性，细胞原性）
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三、变更分类管理
按照可能对产品安全性，有效性和质量可控性产 生的影响程度，施行变更分类管理，国际通行：
美国FDA将变更分三类
重大变更 一般变更 微小变更
欧盟将变更分为两类
I类变更（IA类微小变更，IB类微小变更） II类重大变更
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目录
一、引言 二、基本原则 三、变更分类与管理 四、可比性研究 五、常见CMC变更 六、结语
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一、引言
科学技术的不断进步
如病毒去除过滤膜的要求
变更后需做哪些研究？ 是否需要开展临床试验？ ……
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二、基本原则
变更应遵循的基本原则
以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，以提高 或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基 础上进行相关改进
重点关注药品的质量 风险控制和管理 按法规要求进行申报
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由于药品上市后的变更可能影响到药品质 量与用药安全，为控制风险，药品注册管 理办法要求，一些变更事项需经申请批准 后方可实施。
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目前国内对于生物制品上市后的CMC变更 研究尚缺乏具体的技术指导，给药品的生 产和监管带来了一些困难。
2.变更可能对产品的安全和有效性有影响的为II类， 需报SFDA审批
3. 一般不影响产品安全性和有效性的为III类，需报 SFDA备案。
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三、变更分类管理
变更可划分为三类
I类变更：属于重大变更，需要通过系列的研究工作 证明变更对产品的安全性、有效性和质量可控性没有 产生负面影响。 II类变更：属于中度变更，需要相应的研究研究工作 证明变更对产品的安全性、有效性和质量可控性不产 生影响 III类变更：属于微小变更，对产品的安全性、有效性 和质量可控性基本不产生影响