维拉帕米的合成及应用

ｓ ｈｆ 碱 ， 原 得 到 维 拉 帕 米 后 成 盐 ， 共 需 要 ９步 。 ｃｉ ｆ 还 一 ３ 氯丙 醛 二 乙缩 醛 制 备较 为繁 琐 ， 此 这 条 路 线 不常 被 使 用 。 一 因 将 愈 创 木 酚 在 Ｎ ０Ｈ 碱 性 条 件 下 与 硫 酸 二 甲 酯 回 流 得 到 甲 基 ａ 第 二 类 方法 是 现在 合成 维 拉 帕米 的主 要 方 法 ，总 路 线 共 需 要八 化 产 物 １ 再 用 Ｈ Ｌ和 多聚 甲醛 在 苯 环 上取 代 氯 乙基 ， 到 ３ ４ ， Ｃ 得 ， 一二 步 ， 要 是 采 用碱 催 化 下 的 Ｃ 主 一烷 基 化 反 应 和 Ｎ一烷 基 化 反 应 。前 面 第 ａＨ换 Ｏ ａ 溶 甲氧 基 氯 化 苄 ２ 再 用 过 量 的 氰 化 钠 进 行 氰 化 反 应 ， 到 ３ ４ 二 甲 三 步 和 第 一 条 路 线 相 同 ， 四步 将 Ｎ Ｎ ２ 成 ５ ％Ｎ ＯＨ， 剂 换 ， 得 ，一 ＭＳ 反应 时间 由 ４５小 时 增 长 到 ８小 时。 下 一 步 反 应 也 是 卞 ． 氧 基 苯 乙腈 ３ 。然 后 再 强 碱 氨 基 钠催 化 下 ， 溴 异 丙 烷 反 应 得 到 ａ一 成 Ｄ Ｏ， 与 用 一溴 一 一 氯 丙 烷 来 增 加 氯 丙 基 直 链 ， 步 反 ３ 此 异 丙 基 一 ，一 二 甲氧 基 苯 乙腈 固体 ４ 用 ３ 氯 丙 醛 二 乙缩 醛 与 ４ 位 Ｃ 的 亲核 取代 ， １ ３４ 。 一 在 Ｎ ＮＨ 催 化 下再 进 行 Ｃ ａ ， 一烷 基 化 ，生 成 的缩 醛 中 间体 ５在 草 酸 ／ 应 条件 加 强。采 用 Ｎ ＮＨ 作 碱 ， 度 升 高 到 １Ｏ ， 应 ８小 时 。该 ａ ２ 温 １℃ 反 丙 酮 ／ 混 合 催 化 下 ， 到 ６乙 醛。后 与 胺 缩 合 反 应 生 成 ｓ ｈ ｆ 的 步 反 应 的 收率 非常低 ， 水 得 ｃｉ碱 ｆ 由于 产 品 是 油 状 物 ， 因此 难 以用 重 结 晶等 较 简 Ｏ与 ３ ４ ，一二 甲氧基苯 乙胺反 双 键 ， 成 仲 胺 的 粗 品 ７在 乙醇 溶 液 中 用 甲 酸 甲醛 还 原 ， 到 维 拉 便的 方法纯化。将得到 的氯丙基物 １ 生 得 经 得 ， Ｏ 包 帕米游 离碱 ８ ，最后用 １５ １的 乙酸 乙酯与异丙醇 混合 溶液 溶解游 应 ， 过 一 系列 后 处 理 ， 到 浅 褐 色 的胺基 缩 合 物 ７ 收 率 ２ ％ （ ．： 一烷基 化 反应 ） 缩 合 物 ７用 甲酸 甲醛 还 原 ， 到 粗 品维 。将 得 离 碱 ８ 通 Ｈ Ｌ气 体 ， 出 维 拉 帕 米 盐 酸 盐 结 晶 ， 收 率 为 １ ．％ 括 两 步 Ｃ ， Ｃ 析 总 １６ 拉帕米游 离碱 ８ 用 乙酸 乙酯 与异丙醇混台溶液 溶解 ８， 入 ＨＣ ， 通 Ｌ， （ 愈创木酚计 ） 以 。 析 出 维 拉 帕 米 盐 酸 盐 结 晶 ， 滤 后 ， 用 混 合 溶 液 重结 晶 １次 ， 到 过 再 得 维拉帕米盐酸盐 ９ 总 收率 为 ６２ ％（ ， ．５ 以愈创木酚计 ） 。 分 析 第 二 条 路 线 ， 二 条 路 线 是 工业 常用 制 备 法 ， 应 条 件 较 温 第 反 和 ， 率 为 ６２ ％ ， 是 合 成路 线 中 的氯 丙 基 物 １ 收 ． ５ 但 Ｏ是 用 １ 一澳 一 一 ３ 氯 丙 烷 与 强 碱 在 高 温 条件 下反 应 缩 合 而 成 的 ，生 成 的 氯 丙基 物 在 高 温 强 碱 下 会 发 生 消 除 反 应 ，因 此 产物 较 为复 杂 ，为 分 离 纯化 带来 麻 烦 。另 外 ， 一烃 化 反应 也存 在 问题 ， 与 氯丙 基 物 反应 的 ３ ４ Ｎ 即 ， 一二 甲 氧基苯乙胺 １ １是伯 胺 ， 有两 个 活 性氢 ， 卤代 烃没 有选 择 性 ， 果 反 而 如
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关键词 ： 维拉帕米
合成
应用
ｏ ） ｃ ２
Ｏ 引 言 维 拉 帕 米 的 剂 型 有粉 针 剂、 剂 、 囊 剂 （ 释 ）片剂 、 剂 （ 膜 针 胶 缓 、 片 薄 衣）片 剂 （ 释）片 剂 （ 片）片 剂 （ 衣）丸 剂 （ 释 小 丸）原 料 药 、 、 缓 、 素 、 糖 、 缓 、 制 剂 中 间 体 、 射 液 等 。 用其 盐酸 盐 ， 白色粉 末 ； 臭 。 甲 醇 、 注 常 为 无 在 乙醇 或 氯 仿 中 易 溶 ， 水 中溶 解 。 熔 点 １ ０ 一 ４ ℃ 。 在 ４ ℃ １５ 维 拉 帕 米 口服 适 用 于治 疗 各种 类 型 心绞 痛 ，包 括 稳 定 型 或 不 稳 定 型 心 绞 痛 ， 及 冠 状 动 脉 痉 挛所 致 的 心 绞 痛 ， 变 异 型 心 绞 痛 ； 以 如 房 性过早搏 动， 防心绞痛 或阵发性室上性 心动过速 ； 用于治疗轻 、 预 也 中度 高 血 压 、 厚 性 心肌 病 、 肥 口吃 、 管 痉 挛和 食 管 失 弛缓 症 等。 食 静脉 推 注 用 于 中止 阵 发 性 室 上 性 心 动 过速 发作 、 颤 伴 快 速 室 率 ， 用 于 房 也 中止 触 发 活 动 引 起 的 极 短 联 律 或特 发性 尖 端 扭 转 型 室 性 心 动 过 速 。 本 品 对 中止 阵 发 性 室 上 性 心 动 过 速 奏 效迅 速 ， 果 显著 ， 效 为治 疗 室 上 性 心 动 过 速 的首 选 药 物 。 １维拉帕米的合成 维 拉 帕米 盐酸 盐 ， 学名 为 ａ一： 一 ２ （ ，一 二 甲氧 基 苯 基 ） 化 【 儿 一 ３４ ３ 乙基 １ 氨基 】 基卜 ３ ４ 二 甲氧 基 一ａ一 １ 甲基 乙基 ） 乙腈 盐 酸 甲 丙 ，一 （一 苯 盐 。维 拉 帕 米 的 结构 主要 由 ａ烃 基 部 分 、 链 部 分 以及 ｃ氨 基 部 分 ｂ桥 组成。据文献报道 ， 合成 路线 主要 有 两 类 ， 主要 的 区别 在 于 Ｃ部 分 其 叔 胺 的反 应 方式 不 同 ， 类是 先生 成 ｓ ｈｆ碱 再 经 还 原 而成 ， 一 类 一 ｃｉ ｆ 另 是 Ｎ 一烷 基 化 反应 延长 碳链 ，碱 催 化 下 的 Ｃ 一烷 基 化 反 应 是 增 加 碳 链 长 度 的经 典 方法 。
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分析第一条路线 ， 一条路线 合成的收率较 高， 品利于 纯化。 第 产 但是 由于异丙基 的 Ｃ 一烷 基 化 反 应 中 要 用 到 Ｎ Ｎ ２ 强 碱 进 行 催 ａＨ作 化 ， 应 完 毕 后 大 量 的 Ｎ ＮＨ 的 处 理 也 非 常繁 琐 ， 环 境 和 安 全 都 反 ａ ， 对 第 一 类 方 法 ： 合 成 ａ烃 基 部 分 ， 与 ３ 氯 丙 醛 二 乙缩 醛 进 行 是 隐 患 ， 用 氧 基 钠 需要 ５ ６个小 时 的 反 应 时 间 和 １ Ｏ 的反 应 温 先 再 一 使 — １℃ Ｃ 烷 基 化 反 应 ， 水 解 生 成 乙 醛 后 ，与 事 先 合 成 好 的 胺 缩 合 生 成 度 ， 应 时 间 较 长 ， 源 浪 费 较 大 。 此 外 ， 成 缩 醛 中 间体 ５的原 料 一 反 能 合
维拉 帕米 的合成及应用
刘嘉林 （ 津 物工 业 学 ） 天 生 程职 技术 院
摘要 ：本文对维拉帕米生 产工艺的改进 以及维 拉帕米 的应用进行 了论
述 。 首 先叙 述 了维 拉 帕米 的 两条 基 本 合 成 路 线 ， 此基 础 上 对 合 成 选 择 性 钙 在 通 道 阻滞 剂 维 拉 帕米 （ｅａ ａ ｌ 关键 中 间体 ２ ３ ４ Ｖ ｒｐ ｍｉ的 ） 一（， 一二 甲氧 基 苯 ）３ 甲 一一 基 丁 腈 的 工 艺 进行 了 综述 ， 合 成路 线操 作 简 便 ， 合 工 业 化 生 产 ， 应 时 间 此 适 反 短 ， 显 提 高 反 应 效率 ， 维 拉 帕米 的产 量 有 很 大 的提 高 。 维拉 帕 米作 用 机 明 使 且 理 明确 ， 床疗 效 肯定 ， 临 副作 用 少 ， 临床 应 用 日趋 广 泛 。