新药药效学研究的思路和方法[充实精制]
药物药效学的分析和研究方法
药物药效学的分析和研究方法药物药效学是留声机时代开始研究的领域之一，是药物学的重要分支之一。
药物学在现代医学中非常重要。
药物学通过对药物的组成结构、药物的制备过程，以及药物在人体内的渗透、吸收、转化、分布、代谢和排泄等方面的研究，来了解药物的药效和药效学。
药物药效学研究药物的作用机理及其在生物体内的生理学效应，分析和探究药物的药效。
药物药效学不仅对药物的研制与制订有意义，对于临床治疗也有重要指导意义。
一、药物作用机理的分析药物作用机理是药物药效学中必须把握的重要环节。
这其中，药物的作用位点和作用机制是核心环节。
药物的作用位点是指药物针对的靶点，而药物的作用机制是指药物对靶点的作用方式。
一般来说，靶点和作用机制是密切相关且相互补充的。
例如，阿司匹林作为一种非甾体抗炎药物，其作用机理在于阻断前列腺素合成的协同作用。
这个作用机理的核心环节是COX-1和COX-2两种酶在前列腺素合成方面的作用位点。
药物作用机理的分析常常需要借助分子生物学、生物化学和结构生物学等相关技术来进行，这些技术包括分离、纯化和确定药物作用机理的靶点等。
通过对药物作用机理的深入分析，我们可以更好地约束和研制药物。
二、药物药效学的断层区域药物药效学的基础是药物药效学的各个领域之间的紧密连接。
尽管药学、生物学和化学等领域相互沟通，但药物药效学的境界谁也不愿去探究。
药物药效学的断层区域主要表现为以下几个方面：1.药物在不同人群中的作用效果差异。
因为人体的生理状况、环境差异和遗传差异等原因，药物在不同人群中的作用效果差异是较普遍的。
2.药物对不同人体器官的影响。
同样的药物在不同部位的作用效果也存在差异。
人体中不同组织器官的结构和生理状况不同，使得对药物的反应也不同。
3.药物在吸收、代谢和排泄等方面的差异。
药物的吸收、代谢和排泄都与人体的生理环境有关，因此对不同人群以及不同生理状况下的药物作用效应需要进行更为深入的研究。
4.药物的药效和药物沿途的细胞的反应与系统的复杂性有关，目前我们的理解还处于表层，很多机制还需要更深的探讨。
202X年新药药效学研究
③调节 DNA转录，改变蛋白质合成。
受体的数目和反应性可因药物(yàowù)的作用或浓度而改变。
第十五页，共五十一页。
4.药物的治疗(zhìliáo)作用和不良反应
治疗作用: 通过(tōngguò)影响机体生理、生化机能或病变过程起到防病,治 病的作用。
不良反应:
组分间的拮抗和协同, (4)证明复方在药效和毒副作用方面的优点。
第二十六页，共五十一页。
三．药效学研究(yánjiū)基本方法
1． 分类: >100 2． 方法
(1) 生理, 生化, 微生物, 免疫, 病理 (2) 体内: 正常动物, 病理模型 (遗传性高血压模型,
化学和物理性损伤模型, 转基因模型）
第二十九页，共五十一页。
例1. 镇痛药
3. 机械刺激法 (1) 大鼠尾尖部压痛法 (2) 小鼠尾根部压痛法
4. 化学刺激法 (1) 钾离子(lízǐ)透入: KCl 皮下注射，直流电透入，以缩腿，挣
扎，扬爪为指标 (2) 醋酸扭体: 0.3%, 腹腔注射, 以腹部内凹, 躯干后腿伸
张等为指标.
第三十页，共五十一页。
中枢兴奋，导致失眠
（2)毒性反应：(toxic reaction)用量过大，用药过久或剂 量不当
急性毒性，慢性毒性，高敏人群，代谢排泄功能不全（肝肾）
洋地黄过量
心律失常(xīn lǜ shī chánɡ) 水杨酸
恶心，呕吐，耳鸣
第十七页，共五十一页。
4.药物(yàowù)的治疗作用和不良反应
（3）后遗效应:（after effect）停药后阈浓度以下
第三十一页，共五十一页。
例2 抗肝炎 药 (ɡān yán)
中药新药研发思路和方法浅谈
• 规模: 应为制剂处方量的10倍以上。
• 批次:应提供至少三批中试样品。
• 须提供的数据:
• 应提供至少三批中试生产数据，包括原 料量、半成品量及质量指标、辅料用量、 成品量及成品率等，以及提供制剂通则 要求的一般质量检查、微生物限度检查 和含量测定结果
4、质量标准研究研究 的技术要求
4.1名称
中药新药研发选题和 设计的几个关键环节
山西医科大学药学院 李青山
1、注册药物 分类及说明
• 1、未在国内上市销售的从植物、动物、 矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。
• 2、新发现的药材及其制剂。
• 3、新的中药材代用品。
4、药材新的药用部位及其制剂。 5、未在国内上市销售的从植物、动物、 矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。
1、临床需要
由于病有缓急，证有表里，须因病 施治，对证下药，因此，对剂型的 要求也各不相同.
• 2 药物性质
• 有些药物本身性质要求制成适宜的剂型才能应 用。例如天花粉蛋白是从中药天花粉中提取并 精制得到的一种结晶物，用于中期妊娠、死胎 等的引产，具有使用方法 简便、疗效高、出血
少等优点，该中药只有经提取精制，深部肌肉 注射一定剂量才显效、而中药天花粉药材水煎 液口服并无引产的药效。八味丸治疗糖尿病用 药材粉末丸剂有效，而水浸膏无效，与该丸中 主要药味之一的山茱萸所含齐墩果酸、熊果酸 在水中不能溶出有关。
• 浓缩方法，如减压浓缩、薄膜浓缩(离心式、 • 外循环式、强制循环式)等浓缩时的药液温度和
受热时间的长短对药效均有影响，因此在制
• 备工艺中宜规定浓缩的方法和温度。如在浓缩 过程中因升温过高或药液流动小使在锅壁结
• 焦，将影响浓缩液质量，可用测定浓缩液中水 不溶物量占总固体量的高低作为浓缩液质量
新药药效学研究整理
药效学研究目的
确定新药预期用于临床防 (1) 确定新药预期用于临床防、诊、治目的的药效 确定新药的作用强度和特点 (2) 确定新药的作用强度和特点 阐明新药的作用部位和机理 (3) 阐明新药的作用部位和机理 发现预期用于临床以外的广泛药理作用 (4) 发现预期用于临床以外的广泛药理作用
一. 药效学研究的基本概念
观察指标： 应能反应主要药效作用的药理本质， (2) 观察指标 ： 应能反应主要药效作用的药理本质 ， 应 客观，定量或半定量。 客观，定量或半定量。 (3)剂量选择：应能反映量效关系，尽量求出ED50或有效 剂量选择：应能反映量效关系，尽量求出ED 剂量范围。量效关系不明确的药物应说明原因。 剂量范围。量效关系不明确的药物应说明原因。 给药途径：应采用拟推荐临床应用的给药方法 应采用拟推荐临床应用的给药方法， (4) 给药途径 应采用拟推荐临床应用的给药方法 ， 如 该方法在动物上无法实施时， 应予说明，改用他法。 该方法在动物上无法实施时 ， 应予说明 ， 改用他法 。 对照设置： (5) 对照设置 ： 应有空白对照和已知标准阳性药物或治 疗措施对照。 疗措施对照。
4.药物的治疗作用和不良反应 4.药物的治疗作用和不良反应
治疗作用: 治疗作用: 通过影响机体生理、生化机能或病变过程起到防病, 通过影响机体生理、生化机能或病变过程起到防病,治 病的作用。 病的作用。 不良反应: 不良反应: 给病人带来痛苦的反应. 药物引起生理生化功能紊乱 给病人带来痛苦的反应. “发挥治疗作用, 避免和减少不良反应” 发挥治疗作用, 避免和减少不良反应”
（1）改变细胞周围环境的理化性质：中和胃酸，利尿（高渗iv） 改变细胞周围环境的理化性质：中和胃酸，利尿（高渗iv） iv 干扰和参与代谢过程：磺胺竞争二氢叶酸合成酶，Vit补充 补充。 （2） 干扰和参与代谢过程：磺胺竞争二氢叶酸合成酶，Vit补充。 对生物膜的影响：抗心律失常影响Na 离子转运， （3）对生物膜的影响：抗心律失常影响Na+, Ca++,K+ 离子转运，多粘 菌素B,E损伤细菌的胞浆膜，通透性增加， B,E损伤细菌的胞浆膜 菌素B,E 损伤细菌的胞浆膜， 通透性增加 ，导致细胞内物质外漏而 杀菌。 杀菌。 （4）对生理递质或激素的影响：影响生理递质的合成，摄取，释放， 对生理递质或激素的影响：影响生理递质的合成，摄取，释放， 灭活， 灭活， （5）与受体的相互作用
中药新药研究开发的思路与方法
中药新药研究开发的思路与方法摘要回顾了中药新药国内外研究开发现状：从加强天然产物活性成分研究，从古方、验方研究开发新药，加强有效部位的研究，尤其是对复方有效部位中主要药效物质或者主要药效物质群的研究，应用生物技术开发中药新药，测试分析方法的现代化，中药新药制剂工艺的现代化，以及中药新药新释药系统的研究等诸方面论述了面向21世纪中药新药研究开发思路与方法。
关键词中药新药研究开发现状方法21世纪将是科学技术发展突飞猛进的时代，科学发展的综合化，技术发展的高新化以及高新科技的产业化是21世纪科学技术发展的主要特征，这一趋势将在新药研究开发中得到充分的体现。
本文试论世纪之交中药新药研究开发现状及思考，以期加快中药新药创新的步伐。
一、现状美国辉瑞公司生产治疗男性勃起功能障碍的药物——“伟哥"，一些乐观的预测甚至认为它年销售额能达到创纪录的110亿美元。
伟哥自1998年3月获美国fda批准以来，风靡世界，说明新药可获取几乎是无限的高额利润。
即使深知一类创新药在发达国家耗时10～12年，耗资2亿美元以上，且高风险，世界各大跨国公司仍然投入其年营业额的15%～20%研究开发新药［1，2］。
中药研究开发是国际热门课题：国际市场每年药用植物及制品(包括保健品等)的交易额超过300亿美元。
日本是较重视中药研究开发的国家，年销售额达1500亿日元。
美国国会1994年批准了把草药列为《饮食补充剂》的法案之后，1997年又制定了“植物药在美批准法"(草案)，不再要求草药产品是已知结构的单体纯品，而可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的复方混合制剂。
德国在欧洲是传统药年销售额最大国家，达22亿美元［2］。
德国drschwabe生产的银杏叶提取物制剂tebonine(促进脑血管循环)年销售额超过1亿美元，银杏叶及其制剂仅在欧洲市场年销售额就达几亿美元；德国宝灵家大药厂则是新型植化产品的主要开发者，开发喜树碱系列、莨菪胺类和育享宾等产品；其它德国公司还在开发山梗菜碱(可帮助戒烟)以及一种可用于合成抗抑郁药和抗老年痴呆症新药的中间体“槟榔碱"。
中药质量控制和新药研发的思路和方法
2 Chin J Nat Med Jan. 2009 Vol. 7 No.12009年1月 第7卷 第1期·专栏：中药质量控制研究·中药质量控制和新药研发的思路和方法李松林, 徐宏喜*香港赛马会中药研究院 香港【摘 要】 中药现代化的主要目标是中药的安全、有效和质量稳定、可控。
作者在近年来的部分研究工作的基础上, 本文对中药质量控制和以科学实证为基础的创新中药研究进行了探讨。
中药质量控制的两个关键点就是分析技术的建立和化学对照品的运用。
分析技术方面在继承形态组织学方法的基础上, 发展DNA 分子技术和色谱技术鉴别药材, 建立各种现代色谱联用技术定量评价药材及其制剂的内在质量。
加强高质量中药化学对照品的研制, 提高质量控制水平; 新药研究首先应针对传统中医药有治疗特色的疾病开展研究。
可以在中医理论指导下对古方或验方进行二次开发, 强调复方配伍, 也可利用高通量筛选先导化合物。
实证研究既注重分子、细胞、器官和整体动物药效学机理研究以及新制剂工艺的研究, 还要强调随机、双盲和安慰剂对照的临床验证。
本文还对当前中药质量控制和创新药物研发中存在的问题进行了讨论。
【关键词】 中药现代化; 质量控制; 新药研发【中图分类号】 R917, R289 【文献标识号】 A 【文章编号】1672-3651(2009)01-0002-11doi: 10.3724/SP. J. 1009.2009.00002中药现代化的主要目标是中药的安全、有效和质量稳定、可控。
中药的安全性不仅要求中药本身所含有成分无毒或低毒, 而且要求外来有害物质如残留农药、有害元素(如重金属等)和致病微生物等不得检出或不超过安全限量。
中药的有效性不但要有各个层次的药效学模型(整体动物、器官、细胞和分子)的验证, 更重要的是要有随机、双盲和安慰剂对照的临床疗效的确证。
为保证中药的安全和有效, 质量的可控和稳定是关键。
中药的质量可控和稳定涉及到技术和策略两个方面。
中药复方药效物质基础研究的思路及方法
中药复方药效物质基础研究的思路及方法中药复方是中医药的重要组成部分之一，其疗效在中医临床中得到了广泛的应用。
然而，中药复方在药理学上的作用机制远没有单一化学物质那么清晰，这就增加了中药复方基础研究的难度。
要想研究中药复方的药效物质基础，需要自上而下地进行研究。
下面，我们将分步骤来阐述中药复方药效物质基础研究的思路及方法：第一步，确定中药复方药效。
在确定中药复方药效时，需要参考临床应用，如何搭配用药并不是随意或者随感觉而为，而是需要依据丰富的中医理论支撑。
确定药效后，可以进行病理学和生化学检测，以证实药效的有效性。
第二步，分离中药复方药效物质。
中药复方是由多种中药组合而成的，既有许多协同作用的物质，也有竞争作用的物质，分离出中药复方药效物质可以依据其基本化学性质、波动耗散谱图像、质谱等检测手段，对各中药组分进行分离、提纯、纯化等等，从而得到每个单一中药成分。
第三步，筛选中药复方药效物质。
在筛选中药复方药效物质时，可以进行生物筛选实验、药理学研究等手段，对已知多是药效物质进行验证，同时也可以对新鲜的大量中药成分进行全面的筛选，以期找到药效最大化和药渣最小化的中药复方药效物质。
第四步，分析中药复方药效物质。
分析中药复方药效物质是关键环节之一。
既可以通过现代高分辨质谱技术，从分子层面准确定位中药复方药效物质，也可以通过现代药理学技术，从细胞层面验证其药效，从而揭示中药复方的作用机制。
总之，中药复方药效物质基础研究是非常复杂而又重要的一项研究工作。
如果我们能够从上述四个方面进行深入研究，便有望揭示中药复方的本质，发掘出更多中药药效物质，推动中药现代化和国际化，让中药这一非常珍贵的中华文化传承下去。
中药新药药效学研究指南
中药新药药效学研究指南近年来，随着中药新药的研究与开发逐渐升温，药效学研究成为其重要的基础性研究。
药效学研究是指通过对药物在生物体内的药理学及生物学效应、作用机制和安全性等方面进行分析评估来确定其药效的研究。
对于中药新药的研发来说，药效学研究是必不可少的一步，通过此项研究可以揭示中药新药的药物治疗效力以及药物毒副作用，为临床使用提供依据。
因此，“中药新药药效学研究指南”的制定是非常重要的，以下将探讨其重要性及内容。
一、指南的重要性1.推动中药新药研究。
指南的制定可以为中药新药研究人员提供规范明确的研究方法和流程，从而推进中药新药研发进程。
2.提升中药新药的药学水平。
指南对中药新药的研究与开发具有很好的指导作用，可以提升其研究的科学性和可靠性，为更好地应用中药新药提供保障。
3.加强中药新药的安全性评估。
药效学研究是中药新药安全性评估的重要环节，指南的制定可以帮助研发者更好地掌握中药新药的安全性，规避潜在的风险。
4.促进中药新药的国际化。
指南的制定可以为国际化研究提供了框架，提供了参考标准，让中药新药走向国际是指才有更多可能。
二、指南的内容1.研究目的和途径。
在研究中，首先要明确研究的目的，并制定科学合理的研究计划。
2.药物的性质和成分分析。
中药新药的成分相对于传统西药相对复杂，因此需要对其成分进行系统的分析。
同时对药物的理化性质和性质进行分析。
以确定主要药效成分和活性成分。
3.药物作用机制分析。
研究药物在生物体内捆绑靶标的作用，从而深入了解药物的作用机理。
4.药物药代动力学研究。
研究药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄等动力学过程的研究，确定药物在体内及特定组织内的药物水平的变化和药物代谢稳态的时间。
5.药物药效学与安全性研究。
获得药物的药效数据，评估其对疾病的治疗作用，同时也需要评估其潜在的毒副作用和安全性风险。
6.开发临床研究计划。
药效学研究是为临床研究的后续展开提供依据的重要环节。
三、总结中药新药作为一种文化产物，对中国有很重要的意义。
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一类特制
21
药效学研究的常用给药方法
预防性给药 治疗性给药（常用） 防治结合的给药方式
一类特制
22
新药药效学研究的要求（１）
证实主要治疗作用及较重要的其他治疗作用。 主要的药效作用要明确，并力求反映量效和（或）
时效关系。 药效学实验要尽量反映受试药物的特点（包括作用
一类特制
8
药理毒理研究资料内容
药理毒理研究资料综述 药理研究资料
主要药效、作用机理研究、药代动力 学 毒理研究资料
一般药理、急毒、长毒、局部毒性、 遗传毒性、生殖毒性、致癌性
一类特制
9
化学药品注册分类
1、未在国内外上市销售的药品（分6个亚 类）。 2、改变给药途径尚未在国内外上市销售的 制剂。 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销 售的药品（分4个亚类）。
一类特制
7
复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相 互影响的试验资料及文献资料（无/22）
致突变试验资料及文献资料（25/23） 生殖毒性试验资料及文献资料（26/24） 致癌试验资料及文献资料（27/25） 依赖性试验资料及文献资料（23/26） 非临床药代动力学试验资料及文献资料（28/27）
及其他条件分成若干组。如实验需要分两 个组
一类特制
17
区组随机法
0－4入A组，5－9入B组，则查随机数字表
随0 5 2 7 8 4 2 7 4 1 6 8 3 8 5 1 5 6 9 6 … 机 数 分A B A B B A A B A A B B A B B A B B B B … 组
A：8例；B：12例 将最后4个原来都属B组的数字，按单数入A组，偶 数入B组的原则，这样A、B两组都有10例动物。
《中华人民共和国药品管理法》（江泽民主席， 2001-2-28)
《中华人民共和国药品管理法实施条例》（朱镕 基总理，2002-8-4)
《药品注册管理办法》（局令第28号） （邵明立 局长，2007-7-10)
指导原则……
一类特制
4
《药品注册管理办法》（局令第28号）
附件1：中药、天然药物注册分类及申报资料要求(33项) 附件2：化学药品注册分类及申报资料要求(32项) 附件3：生物制品注册分类及申报资料要求(18项) 附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求 附件5：药品再注册申报资料项目 附件6：新药监测期 期限表（说明：除以下情形的新药不设
立监测期）
一类特制
5
一类特制
6
药理毒理研究资料内容
药理毒理研究资料综述（中19/化16）
主要药效学试验资料及文献资料（20/验资料及文献资料（22/19）
长期毒性试验资料及文献资料（23/20）
过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局 部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要 与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和 文献资料（24/21）
例：雷公藤内酯微乳凝胶 HES130/0.4氯化钠注射液 蛋白琥珀酸铁原料药 蛋白琥珀酸铁口服液
立题和文献调研非常重要
化药1.6类 化药3.1
化药3.1 化药６类
一类特制
12
化药注册分类及申报资料项目要求
资料分类
资料 项目
16
17
18
化学
19
药品
20
药理
21
毒理 研究 资料
22 23
24
25
26
新药药效学研究的思路和方法
徐凌云
2009-12-04
一类特制
1
主要内容
新药申报中药理毒理研究内容及要求 药效学研究的一般原则和要求 药效学实验要考虑的问题 常用的参考书目
一类特制
2
新药研究的三个阶段和审评尺度
药学研究 药理毒理研究
有效性 安全性
临床研究
质量可控性
一类特制
3
新药研究的法律法规及指导原则
27
注册分类及资料项目
12
3
4
5
+
+
+
+
+
+ *16 ± *18 -
+ *16 ± *18 -
+ *16 ± *18 -
+ *16 ± *18 -
*19 *19 *19 *19 *19
*13 -
-
-
-
+ ±± ±
-
+ ±± ±
-
*8 - *8 *8
-
*9 -
-
-
-
+ 一类特*制20 *20
+
*20
6 + *19 - 13
（如双氯酚酸钠片 双氯酚酸钾片）
注册分类５、６，可免此号资料。
一类特制
14
一类特制
15
药效学研究的一般原则
随机（randomization） 对照 （control） 重复（replication）
一类特制
16
随机原则
完全随机化法 配对随机法：先将动物按性别、体重、窝
别或其他因素加以配对。 区组随机法：将全部动物按性别、体重、
一类特制
18
对照原则
没有比较就没有区别。 所谓“对照”，即设立非处理因素相同、而处理
因素与试验组不一样的一组对象。 实验组与对照组的实验动物在种属、性别、窝别、
体重、健康状况等方面要尽可能相同。 对照有多种形式。
一类特制
19
重复原则
一是在同样条件能将实验结果重复出来， 即具有重现性；（抗肿瘤实验要重复三批 动物试验）
化药注册分类与第17号资料
注册分类１，必须提供。
注册分类2，必须提供。所采用的给药途径应当与 临床拟用途径一致。
注册分类３，可用文献资料代替试验资料。
注册分类４，提供与已上市销售药物比较的主要药 效学试验资料。如果改变已上市销售盐类药物的酸 根、碱基（或者金属元素）而制成的药物已在国外 上市销售，则按注册分类3的申报资料要求办理。
一类特制
10
4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基 （或者金属元素），但不改变其药理作用 的原料药及其制剂。
5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不 改变给药途径的制剂。
6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。
一类特制
11
新药申报对药理毒理研究资料的要求
不同注册分类的药物所要求提供的药理毒 理研究资料的内容是不同的。（化药分６ 类，中药分９类）
另一意思是在实验中应有足够的动物数或 实验次数，即应具有一定的样本数。
一类特制
20
药效学研究的常用方法
体内试验法（重现性较体外实验差，但接近人 体情况，是药物有效性必须评价的内容。）
体外试验法
血清药理学：将受试药物经口给与动物后，取其 血清作为药源加入体外反应系统中研究其药理作 用。该方法的干扰因素太多，其应用的可靠性存 在争议。