药物分子设计基础论文

药物分子设计的基本学识论文

摘要

近些年来，各种各样的新型疾病依次出现。因此，寻找可以治愈这些疾病的药物对人们来说至关重要。随着分子生物学和药物化学的发展，药物设计进入了理性阶段，其中药物分子设计是目前新药发现的主要方向。它是依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其它类源性配体或天然产物的化学结构特征，设计出合理的药物分子。本文介绍了几种药物设计的方法。关键词：药物；分子设计；靶点。

ABSTRACT

In recent years a variety of new disease appeared in turn. Therefore, looking for drugs that c an cure the disease to people is very important. With the development of molecular biology and pharmaceutical chemistry, entered the stage of rational drug design of drug molecular design is t he main direction of drug discovery. It is on the basis of biochemistry, enzymology, molecular biol ogy and genetics biological scientific research achievements, such as iron to these basic research reveals the including enzyme, receptors, ion channels and nucleic acids such as potential targets f or drug design, and refer to other types of source sex ligand or chemical structure characteristics of natural products, design a reasonable drug molecules. Original meaning, this paper introduces several kinds of drug design methods. Keywords: drugs; Molecular design; Targets.

一.药物分子生物学重点。

1.分子生物学：是在分子水平研究生命现象的科学，是现代生命科学的共同语言。核心内容是通过生物的物质基础——核酸、蛋白质、酶等生物大分子的结构、功能及其相互作用等运动规律的研究来阐明生命分子基础，从而探讨生命的奥秘。

2.药学分子生物学：由于分子生物学的新理论、新技术渗入到药学研究领域，从而使药物学研究以化学、药学的培养模式转化为以生命科学、药学和化学相结合的新药模式。

3.分子生物学的主要研究对象：核酸、蛋白质、酶等生物大分子的结构、功能及相互作用。

4.分子生物学在医药工业中的应用：

①DNA重组技术与新药研究

②药物基因组学、药物蛋白质组学与现代药物研究

③药物蛋白质组学是基因、蛋白质、疾病三者相连的桥

二.药物设计的发展

1．药物设计是随着药物化学学科的诞生相应出现的。早在20世纪20年代以前，就开始进行天然有效成分的结构改造。直到1932年，欧兰梅耶发表了将有机化学的电子等排原理和环状结构等价概念用于药物设计，首次出现具有理论性的药物分子结构的修饰工作。随后，药物作用的受体理论、生化机制、药物在体内转运等药物设计的理论不断出现。在60年代初出现了构效关系的定量研究，1964年汉希和藤田稔夫提出定量构效关系的汉希分析。药物设计开始由定性进入定量研究阶段，为定量药物设计奠定理论和实践基础。药物设计逐渐形成一门独立的分支学科。70年代以后药物设计开始综合运用药物化学、分子生物学、量子化学、统计数学基础理论和当代科学技术以及电子计算机等手段，开辟了药物设计新局面。随着分子生物学的进展，对酶与受体的理解更趋深入，对有些酶的性质、酶反应历程、药物

与酶复合物的精细结构得到阐明，模拟与受体相结合的药物活性构象的计算机分子图像技术在新药研究中已取得可喜的成果。运用这些新技术，从生化和受体两方面进行药物设计是新药设计的趋向。

2.传统药物设计从总体上来讲，缺乏成熟完善的发现途径，具有很大的盲目性，一般平均要筛选10000种以上的化合物才能得到一种新药，因此开发效率很低。随着计算机技术及计算化学、分子生物学和药物化学的发展，药物设计进入了理性阶段，其中药物分子设计是目前新药发现的主要方向。它是依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其它类源性配体或天然产物的化学结构特征，设计出合理的药物分子。运用计算机模拟来进行新药的分子结构设计主要有三种方法：分子对接设计、遗传算法以及计算机辅助

三．分子设计方法

1原理以及分类

分子对接的原理是互补匹配原理，就是将配体分子放置于受体的活性位点处，寻找其合理的取向和构象。在分子对接过程中要特别注意考虑的问题有配体与受体如何匹配，如何确定最佳匹配，如何实现最佳匹配。

其中根据分子对接在药物设计中的用途可将分子对接分为两类，一类是细致对接，它主要用于改造或设计配体分子，对精度要求较高，如考虑较多的分子柔性、溶剂作用等，有时还需要对亲和性作出估计，对速度的要求不很严格，一次对接计算机通常是在几个小时内完成；另一类是粗略对接，它主要用于对化合物数据库的筛选，从中找出可能与受体结合的化合物，对于速度的要求较高，对接时计算机必须以很快的速度完成对单个小分子的对接，因此导致对接精度不高。

根据对接时计算量的简化程度可以将分子对接分为刚性对接、半柔性对接和柔性对接。刚性对接是指在对接过程中，研究体系的构象不发生变化，只考虑配体分子在受体活性位点处的位置和取向，适合用于考察比较大的体系，计算较为粗略，原理较为简单；半柔性对接是指在对接过程中，研究体系尤其是配体的构象允许在一定程度内变化，比如考虑配体的可旋转键的变化等，适合用于处理小分子和大分子之间的对接，其中小分子的构象可以发生变化而大分子则不可以，其计算效率较高；柔性对接是指在对接过程中，同时考虑受体和配体的柔性信息，即研究体系的构象基本是可以自由变化的，一般用于精确考察分子之间的识别情况，但是需要耗费较长的计算时间。

根据对接时配体分子的结构可分为两种，一种是整体分子对接方法，是指运用一种特定搜索算法考察配体分子在受体结合部位的能谱，并找出对应于给定评分函数的最优结合方式，其中有代表性的软件有DOCK3．5，Auto dock；另一种是基于片段的分子对接方法，是将配体分子视为若干个结构片段的集合，先将其中一个或数个基本片段放入受体结合口袋，然后在活性部位构建分子的其余部分，最终得到理论上最优的结合方式，其中有代表性的软件是DOCK4，DOCK5，Flex X。基于片段的分子对接方法通常较整体分子对接方法快。

2 适用领域

分子对接使用的领域有全新药物设计、虚拟筛选、为虚拟筛选构建组合库、分子识别等。分子对接用于全新的药物设计时，其目的是针对特定的生物活性大分子设计出与之具有较好结合亲和力的小分子药物，因此关键是对接结果的精度，对接的时效性指标可列居其次；分子对接是虚拟筛选的核心技术；组合化学和高通量筛选是近年来迅速发展起来的先导物发现与优化的方法。但如何提高所构建组合库的有效性和多样性仍是当前组合化学发展的一大难题。采用分子对接筛选虚拟组合库的策略是解决这一问题的重要途径。

3 成功实例

1)Kuntz等利用DOCK程序研究HIV-1蛋白酶体系，根据分子相似性对剑桥晶体数据库进

行搜寻，得到bromperidol及其同系物氟哌啶醇(haloperid01)的结构，以及氟哌啶醇的硫缩酮衍生物溴哌啶醇(thioketal)；

2)DesJarlais利用改进版DOCK程序(target-DOCK)搜寻HIV-1蛋白酶抑制剂发现了HIV-1蛋

白酶环亚砜类抑制剂；

3)Shoichct对胸苷酸合成酶进行DOCK搜寻，发现了舒利苯酮(sulibenzone)和酚里酚酞

(phenol thymol phthalein)的结构；

4)Bodian用DOCK程序进一步搜索到在体内有抗病毒活性的先导化合物的类似物;

5)Ring利用DOCK程序针对血吸虫丝氨酸蛋白酶和疟原虫半胱氨酸蛋白酶的三维结构进行

数据库搜寻，发现有两个化合物对血吸虫丝氨酸蛋白酶活性达10u mol／L，有一个化合物对疟原虫半胱氨酸蛋白酶活性也达10umo/L，被用于测定抗寄生虫药理活性。利用DOCK程序产生的结合模型作进一步结构改造，有一个化合物阻断疟原虫传染或在红细胞中成熟IC50=150nmo/L;

6)Jefferson医学院的研究人员利用DOCK3．5程序，考察150000个有机分子与T细胞

面CD4受体结合部位相互作用，考虑了形状上互补和电荷的相互作用，筛选出41个化合物，进一步通过生物学实验，成功地确定了其中3个结合活性较好的化合物，发展成为候选药物分子； [7]Chen等利用DOCK4．0对NCI数据库进行了计算机筛选，对初筛结果进行更充分构象搜索和能量优化的二次筛选，寻找到对HIV整合酶有较强抑制活性的新型结构的化合物；

7)中国医学科学院药物研究所利用构效关系分析方法和分子对接方法开发的环氧合酶-2

抑制剂已经进入临床前研究

4发展方向

分子对接技术在运用了这些年后，已经有了一定的发展方向，这些发展方向有柔性对接、溶剂化效应、并行计算和反向对接等几个方面。

5药物发现即药物研究和开发过程：

1)合理设计化合物

2)合成化合物

3)筛选

4)先导化合物的发现

5)结构修饰

6)得到候选化合物

7)成药性评价：合成工艺、质量研究、药效学、急性毒性、致突变性、药代特征

8)候选药物的临床前研究：合成工艺中试、稳定性考察、制剂处方、工艺、稳定性考察、

大动物药效学、一般药理学、毒代动力学、致癌性、依赖性、药代动。

9)申报临床和临床研究

10)申报生产和得到新药证书生产批件

11)GMP规范下的药品生产、药品包装

12)市场销售和商品名称学术推广

附录：

1．合理药物设计：是根据与药物作用的靶点，即广义上的受体（如酶、受体、离子通道等）寻找和设计合理的药物分子，主要是通过对药物和受体的结构，在分子水平甚至电子水平上的全面、准确的了解，进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识进行基于机理的药物设计。

2.高通量筛选（HTS）：是指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机对实验数据进行分析处理，同一时间对数以千万样品检测，并以相应的数据库支持整体系运转的技术体系。

3.受体：是指位于细胞膜表面或细胞内部的一类特殊蛋白质（个别为糖脂），能特异地识别信号分子（配体），并以很高的亲和力与之结合，从而激活或启动一系列生物化学反应，最后导致该信号物质特定的生物效应。

4.鸡尾酒疗法：是临床上通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用来治疗艾滋病。通常包括两种核苷类逆转录酶抑制剂和一种非核苷类逆转录酶抑制剂。该疗法的应用可以减少单一用药产生的抗药性，最大限度地抑制病毒的复制，使被破坏的机体免疫功能部分甚至全部恢复，从而延缓病程进展，延长患者生命，提高生活质量。

5.Ⅰ相生物转化：包括氧化、还原和水解等反应，在分子结构中引入或暴露出极性基团（如羟基、氨基、巯基和羧基等）；Ⅱ相生物转化：将极性基团与体内的一些内源性物质（如葡萄糖醛酸、醋酸、谷胱甘肽等）结合生成极性大、易溶于水和易排出体外的轭合物。

6.拼合原理：将两种药物的基本结构经化学方法拼合在一个分子内，或将两者药效团兼容在一个分子中，使形成的药物或兼具两者的活性，强化药理作用，减少各自相应的毒副作用；或使两者发挥各自的药理活性，协同完成治疗过程。

7.致死合成：与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，与基本代谢物竞争性地和酶作用，干扰基本代谢物的被利用，进而干扰生物大分子的合成，或以伪代谢物的身份掺入生物大分子的合成中，生成伪生物大分子，导致致死合成。