FK506
FK506——新的免疫抑制剂
述
。
O
F的 免6 疫 抑 制 剂 新
耿稚江
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中 国 医 学科 学 院 医 学情报研 究 所
O 6 产 的 一种 是 日 本 藤 泽 制 药F公 司 生
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同
,
甚 至 有时 作 用 相 反
,
此 两 药 与 细 胞 内两 个
CsA
新 的 免疫 抑制 剂
,
它 是 19 8 4 年 由 日 本筑 波茨
。
不 同 的 受 体 蛋 白结 合
T 细 胞 的活 化
。
F K S O6
广泛 分 布 于 肺
,
脾
。
肾各 种 组织
活性
,
在体外 实验 中 可 阻 止 抗 原 性或 有 丝 分 裂
F K 50 6
中
,
浓 度 超 过血 浆 浓 度
F K 506
在 体 内基本
。
性 刺 激应 答 中
s
抑制 T
完 全代 谢
`
不 足 1 % 剂 量 由胆 汁 或 尿 中 排 出
F K 50 6
F K 5 0 6 用 于 动 物移植试 验
、
环 抱 素完 全 不 同 尔顿
,
分 子 量为 8 2
.2 0 5
用 小猪
兔
。
、
犬 进 行 肾移植
, ,
,
朋注 F K 5 0 6
,
脂 溶性
,
水溶 性 极 低
免疫 抑 制
15 5 天
,
7 天 平 均 生 存 16 根 据 最 近 报告
,
对 照 组 平均 生 存
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普乐可复(FK506)
普乐可复(FK506)[日期：2008-07-07] 来源：安斯泰来网站作者：[字体：大中小]适应症：预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应；治疗肝脏或肾脏移植术后应用其它免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。
剂型：胶囊：含他克莫司0.5mg、1mg或5mg；注射用浓缩液：含他克莫司5mg。
剂量和用法：胶囊每天两次，于餐前1小时或餐后2-3小时以水服用。
注射用剂型应以5%葡萄糖或生理盐稀释后应用，稀释后溶液浓度为0.004-0.1mg/ml。
每天总的静脉用量为20-250ml。
注射用浓缩液未经稀释不能使用，也不能一次性应用。
静脉治疗时间不超过7天。
以下的建议可供参照。
个体剂量应根据需要调整，只有起始剂量是规定的，此后的用法和用量应根据临床诊断及血药浓度来调整。
无论是成人还是儿童，普乐可复血药浓度维持20ng/ml以下均有效。
临床实践中，术后早期的2小时药物谷浓度一般维持在5-20ng/ml。
作为肝肾移植患者首选治疗：建议口服给药，如必要可经鼻饲管给药。
肝移植患者予0.10-0.20mg/kg/day，分两次给药；肾移植患者0.15-0.30mg/kg/day，分两次给药。
首次给药肝移植患者应在术后6小时内，肾移植患者在术后24小时内。
如病人不适宜口服治疗，可用静脉给药，方法为肝移植患者0.01-0.05mg/kg/day，24小时持续滴注；肾移植患者0.05-0.10mg/kg/day，24小时持续滴注。
传统免疫抑制治疗无效的肝肾移植排斥反应的治疗：起始剂量与首选治疗方案相同。
维持治疗：正常情况下应连续口服治疗，剂量可逐渐减少，但应根据临床上对排斥反应和药物耐受性情况的判断来决定。
剂量调整：全血药物谷浓度可以指导剂量调整。
在术后早期、换用免疫抑制药物治疗、与能影响普乐可复代谢的药物（详见注意事项）联合应用时监测普乐可复的血浓度。
由于普乐可复半衰期长，剂量调整后需几天后血药浓度才能有变化。
老年患者：有限的研究认为与成人用量相同。
新免疫抑制剂FK506
潜 在药 物相互 作 用 也 可 0 5
6
治疗 的 拂
曾报 道过
是 F K 50 6
与环 抱 素
拂 未发 现 严 重 副作 用 检测血浆
FK F K S肠
.
。
用 单抗酶 联 吸 附试 验 可
3 5一
. .
可能
阻 碍肝微粒 体
。
药 物 动力 学提 示人静注 0 4
5
P 4
F K SO6
并 伴 有 对 表 达 自身 主 要 组 织 相 容 性 复 合 物 ( M H C ) 抗 原 和 分 泌 胸 腺激 素 的 上 皮 细 胞 的
细 胞致 病作用
FK
,
抑 制 细 胞一 介 导 和 体液 免
疫 反应
生
.
,
包 括 动 物 模 型 输 血 中的 异 源 抗 体 产 并 有 抑制 体 内
、 、
细胞 上
IL一2
在 对 胰 岛素一 依赖 的糖 尿病 节炎 后眼色 素层炎
F K 50 6
。
对 淋 巴 细 胞 的 作用 较 环 抱 素 更 难 逆
F K 50 6
过敏性 脑脊盆 炎和 肾小
F KS 肠
风 湿性 关 拳 有
转
与 环抱 素相 似
B
不 影 响某 些
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细
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球 肾 炎 的 啮齿 类模 型 的观 察 中发 现
最 近 报 道 了 分子 量 为
作用
,
这些特 性有助 于说 明它 在肝移 植 中的效
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的 由土壤 菌 ( t S
F K 50 6
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他克莫司
他克莫司别名：他克莫司,大环哌南,普乐可复【外文名】Tacrolimus, Prograf, FK506【药理作用】在分子水平，他克莫司的作用显然是利用与细胞性蛋白质（FKBP12）相结合，而在细胞内蓄积产生效用。
FKBP12-他克莫司复合物会专一性地结合以及抑制calcinurin，其会抑制T细胞中所产生钙离子依赖型讯息传导路径作用，因此防止不连续性淋巴因子基因的转录。
本药是具有高度免疫抑制的药物，其活性在体外及体内实验中都已被证实。
本药抑制形成主要移值排斥作用之细胞毒性淋巴球的生成。
本药是具有高度免疫抑制的药物，其活性在体外及体内实验中都已被证实。
本药抑制形成主要移植排斥作用之细胞毒性淋巴球的生成。
本药抑制T细胞的活化作用以及T辅助细胞依赖B细胞的增生作用。
也会抑制如白介素-2、白介素-3及γ-干扰素等淋巴因子的生成与白介素-2受体的表达。
在分子水平，本药的效应似乎是由结合到细胞性蛋白质（FKBP）所产生，此蛋白质也会造成该化合物累积在细胞间。
在体内试验中发现，本药显示出对肝脏及肾脏移植有效。
【适应症】肝脏及肾脏移植的首选免疫抑制药物，肝脏及肾脏移植后排斥反应对传统免疫抑制方案耐药者，也可选用该药物。
【用法用量】下列口服及静脉注射给药之建议剂量只是概略指标，本药的实际剂量应依据别病人的需要而加以调整，建议剂量只有起始剂量，因此治疗过程中应藉由临床判断并辅以他克莫司血中浓度的监测以调整剂量。
口服给药每日剂量分两次投予。
最好是在空腹或至少进食前1hr或进食后2-3hr服用胶囊，以达到最大吸收量。
口服胶囊时，通常须连续服用以抑制移植排斥作用。
并没有治疗期间的限制。
静脉注射给药输注用浓缩液必须在聚乙烯或玻璃瓶中用5%葡萄糖注射或者生理盐水稀释。
所形成的最终输注用溶液的浓度必须在0.004-0.1mg/ml范围间。
24hr内输注20-250ml。
此溶液不可以一次全量快速注释给药。
当患者的状况允许时，应尽快将静脉注射疗法改为口服疗法。
Tacrolimus (FK506)_大环内酯类钙调神经磷酸酶抑制剂,免疫抑制剂。_104987-11-3_Apexbio
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CO[C@@H]1C[C@H](/C=C(C)/[C@@H](OC([C@]2([H])CCCCN2C(C([C @]3(O)O[C@H]([C@@H](OC)C[C@H](C/C(C)=C/4)C)[C@@H](OC)C[ C@H]3C)=O)=O)=O)[C@H](C)[C@H](CC([C@@H]4CC=C)=O)O)CC[C @H]1O
参考文献: [1] Wallemacq PE1, Reding R. FK506 (tacrolimus), a novel immunosuppressant in organ transplantation: clinical, biomedical, and analytical aspects. Clin Chem. 1993 Nov; 39(11 Pt 1):2219-28.
产品说明书
化学性质
产品名: Cas No.: 分子量: 分子式:
Tacrolimus (FK506) 104987-11-3 804.02 C44H69NO12
产品名: Tacrolimus (FK506) 修订日期: 6/30/2016
化学名: SMILES:
溶解性: 储存条件: 一般建议:
运输条件:
引用文献
肾移植后fk506浓度标准
肾移植后fk506浓度标准肾移植术后的免疫抑制治疗是非常重要的，而FK506是常用的免疫抑制剂之一。
在肾移植术后，FK506的浓度标准对于患者的治疗效果和安全性至关重要。
本文将对肾移植后FK506浓度标准进行详细介绍，以帮助临床医生更好地进行免疫抑制治疗。
FK506是一种强效的免疫抑制剂，广泛应用于器官移植术后的免疫抑制治疗中。
在肾移植术后，FK506可以有效地抑制机体的免疫反应，减少器官移植排斥的发生。
然而，FK506的治疗效果和安全性与其血药浓度密切相关。
因此，严格控制FK506的浓度是非常重要的。
根据临床研究和实践经验，肾移植术后FK506的血药浓度标准一般为5-20ng/ml。
在移植术后的早期，为了有效地抑制免疫反应，FK506的浓度通常会维持在较高水平，约10-20ng/ml。
随着时间的推移，逐渐降低FK506的剂量和浓度，以减少药物的毒副作用和毒性反应。
在移植术后的长期维持期，FK506的浓度一般可以控制在5-10ng/ml之间，以保持免疫抑制的效果。
然而，需要指出的是，FK506的血药浓度标准可能会因个体差异、并发症、药物相互作用等因素而有所不同。
因此，临床医生在进行FK506治疗时，需要根据患者的具体情况进行个体化调整，以确保药物的疗效和安全性。
除了血药浓度标准外，肾移植术后FK506的监测也非常重要。
定期监测FK506的血药浓度，可以帮助临床医生及时调整药物剂量，避免药物的过量或不足，保证治疗的有效性和安全性。
同时，监测FK506的血药浓度还可以帮助医生评估患者的肝肾功能，及时发现并处理药物相关的不良反应。
总之，肾移植术后FK506的浓度标准对于患者的治疗效果和安全性至关重要。
临床医生需要根据患者的具体情况，严格控制FK506的血药浓度，并定期监测药物的浓度，以确保免疫抑制治疗的有效性和安全性。
希望本文的介绍能够为临床医生在肾移植术后的免疫抑制治疗中提供一定的参考和帮助。
FK506(普乐可复)治疗重症肌无力的疗效、安全性及作用机制的初步研究的开题报告
FK506(普乐可复)治疗重症肌无力的疗效、安全性及作用机制的初步研究的开题报告
研究背景及意义：
重症肌无力（Myasthenia Gravis，MG）是一种自身免疫性神经肌肉疾病，其主要特征是肌肉疲劳和肌无力。
目前，对于MG的治疗，通常采用胆碱酯酶抑制剂和口服类固醇等药物，但部分患者对常规治疗反应不佳，或者出现严重不良反应。
因此，寻求新的治疗方法和药物成为当前研究的热点。
FK506(普乐可复)是一种免疫抑制剂，主要作用机制是抑制T细胞的活化和分化，从而控制免疫反应。
近年来的研究表明，FK506还对MG有一定的治疗效果，但其具体作用机制和安全性仍需要进一步研究。
研究目的：
本研究旨在探讨FK506治疗MG的疗效、安全性及其作用机制。
研究方法：
1.研究对象：选择符合重症肌无力诊断标准的患者30例，年龄范围为20-60岁，其中男性15例，女性15例。
2.治疗方法：所有患者注射FK506，起始剂量为0.075mg/kg，每隔3天调整一次剂量。
3.观察指标：记录患者治疗前后的Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA)量表评分、肌肉力量等指标，观察药物疗效；观察患者在治疗期间是否出现不良反应，并对不良反应进行记录和处理；采集患者的外周血样本，检测FK506的药物浓度，并分析其作用机制。
预期结果：
本研究通过观察FK506治疗MG的疗效和安全性，有望为MG的治疗提供新思路。
同时，分析FK506的作用机制，有助于深入了解MG发病机制，并为进一步研究提供基础。
他克莫司应用报告
XAqua Ph色谱柱分析他克莫司应用报告背景他克莫司（Tacrolimus，FK506）是继环孢菌素A以后的又一细胞因子合成抑制剂。
本品的优越性非常明显，引起了世界各地的广泛关注，它的主要药理作用在于能有效的抑制T细胞激活，本品对T细胞具有选择性的抑制作用，主要通过抑制T细胞释放IL-2，IL-3、IFN-γ，以及抑制IL-2R的表达而发挥其强大的免疫抑制作用。
他克莫司为大环内酯类抗生素，且在水，甲醇等溶液中易发生互变异构。
关于他克莫司的检测分析，先后有报道将高效液相色谱仪与ELISA、MEIA免疫法，或与MS、MS2检测器联用，但生物测定法往往操作过程复杂，影响因素多，误差较大，而与质谱联用因其缺乏通用性，仪器过于昂贵所限，尚停留在血药检测等基础临床研究上。
而以往他克莫司液相色谱分离方法存在柱温过高，主峰与杂质分离度不够，峰形较差等问题。
华谱公司针对以上问题，推出了基于XAqua Ph 色谱柱的他克莫司色谱分离方法。
目标1.他克莫司分析方法开发；2.使用XAqua Ph色谱柱在反相色谱模式及相对较低柱温下，实现他克莫司的高选择性分离。
实验与结论：一、色谱柱筛选色谱条件样品：他克莫司样品10 mg/mL（乙腈溶解）；色谱柱：XAqua Ph（4.6 × 250 mm，5 m）；流动相：乙腈：0.2%磷酸-水=50:50；保留时间峰面积% 峰面积分离度对称因子1 17.735 12557 0.08 ---2 18.903 86311 0.54 1.893 21.303 740351 4.59 2.78 0.944 23.420 14967831 92.87 1.88 1.015 27.248 309084 1.92 3.14 1.03分离结果显示，使用XAqua Ph色谱柱可实现他克莫司及其异构体的完全分离，表现出非常好的分离选择性，色谱峰形对称度高，解决了他克莫司色谱分离这一长期存在的难题。
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Symphony研究结果
• 他克莫司维持治疗的理想目标谷浓度为5-10ng/ml
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 他克莫司谷浓度 （ng/ml）
[周] 在研究中，他克莫司的预期谷浓度为3-7ng/ml，然而，研究过程中实现最佳疗效和最低 风险的目标谷浓度为5-10ng/ml
2
4
6
8
12
24
36
Ref：Transplantation.2003;75(12):2058-2063
•
•
•
全面改善环孢素相关的不良反应
• 入选对象：肾移植后因环孢素 相关的不良反应转换为他克莫司 治疗。 患者人数：296例患者（高脂血 症，n=77；高血压，n=72；多 毛症，n=32；牙龈增生， n=115）。 随访时间：转换后随访6个月。 结论：转换为他克莫司后显著 改善不良反应
0.8
0.7
0.6
SCr >1.5mg/dL （6个月）
0.6
SCr >2.0mg/dL （6个月）
0.5 0 1 2 移植时间（年） 3
0.5 0 1 2 移植时间（年） 3
Fitzsimmons WE, et al. Am J Transplant 2002;2(Suppl. 3):S272 (Abstract 533)
FK506 / AZA / CS
FK506 / MMF / CS sirolimus / MMF / CS
sirolimus / FK506 / CS
四联方案
三联＋生物制剂
世界免疫抑制方案变化趋势: 他克莫司正在取代环孢素
福美欣替代环孢素治疗优势
• • • • • • 逆转/延缓慢性移植物失功 显著降低急性排斥反应发生率 全面改善环孢素相关不良反应 显著降低心血管危险因素 改善患者生活质量 显著降低环孢素造成的肝毒性
广州南方医院
FK506与环孢素的对比
治疗效果——更好
显著降低术后急性排斥反应
有效地抢救难治性排斥反应 显著地提高移植物的存活率和延长移 植物的半寿期 治疗失败率显著低于环孢素
FK506与环孢素的对比
安全性——更高
显著地减少激素用量甚至停用激素
显著地减少降血脂药物的治疗 有效地减少抗高血压药物的治疗 显著地降低齿龈增生的发生和程度 罕见多毛症和乳房增生 对肝脏的毒性显著降低 其他副作用少、且是可逆的
Ciclosporin IP Ca
Antigen
FK506抑制IL-2合成和释放的强度 的能力，是环孢素的10-100倍。
Tacrolimus
T-cell receptor
3
2+
IP Ca
3
2+
CnB
Calcineurin A Cyclophilin
CnB
Calcineurin A
CaM Cytoplasm
Am J Transplant 2004; 4: 937-945
首次排斥后反应后的一线用药
• 入选对象：肾移植手术后6个月 内在环孢素治疗过程中发生急性 排斥反应。 患者人数：119例患者随机分成 两组，一组继续环孢素治疗 （n=58）；另一组转换他克莫 司治疗（n=61）。 随访时间：转换后继续观察3个 月。 结论：转换为他克莫司后再次 发生急性排斥反应的比例更低
小剂量S R L
Symphony研究结果
• 各治疗组的空腹血糖水平无显著差异
120.0
1个月时，P=0.57 12个月时，P=0.76
空 腹 血 糖 值 （
100.0 80.0
1 个月 1 2 个月
60.0 40.0 20.0
标准剂量C S A 小剂量C S A FK506 小剂量S R L
mg/dL)
肌酐升至140umol/L时，是转换为他克莫司的最佳 时机，有利于维持长期肾功能
160
普乐可复(n=64) 环孢素(n=60)
157
P<0.05
145
肌酐水平(umol/l)
150
142
140
139
130
120 0 3 6 转换后随访时间(月) 12 24
——124例肾移植１年以上的患者（内源性肌酐清除率稳定在20ml/min以上）随机分为两组
总结——福美欣的要点
• 福美欣虽与环孢素同为钙调磷酸酶抑制剂，但由于作用机 理不同，比环孢素有更大的疗效优势，且安全性更好 • 肌酐升至140umol/L时，是环孢素转换为福美欣的最佳时 机，避免慢性移植物失功 • 福美欣与进口同类产品生物利用度相同，具有生物等效性 • 福美欣价格低于进口同类产品，有利于降低患者经济负担， 仅比环孢素略贵，拥有更高的性价比。
血肌酐与肾功能的关系
• 肌酐是人体内肌酸的代谢产物，无毒性，肌酐主要在肝脏 和肾脏由氨基酸代谢生成。生成后，由血液循环带到肌肉 组织，是肌肉收缩的能量来源和能量储备形式，肌酸量与 肌肉量成正比，以比较稳定的速度产生和释放到血液中， 由血液循环带到肾脏，从尿中排出体外。 • 血肌酐是血液中含有肌酐的浓度，血肌酐包括内生肌酐和 外源性肌酐。肌酐由于分子量很小，可自由通过肾小球， 不被肾小管重吸收，所以可以用肌酐清除率来表示肾小球 滤过率。 • 正常值成人男79.6～132.6μmol／L,女70.7～106.1μmol／ L,小儿26.5～62.0μmol／L,全血88.4～159.1μmol／L
慢性移植物失功患者首选转换治疗方案
• 入选对象：肾移植后因进行性肾 功能衰竭或对环孢素不耐受而转 换为他克莫司治疗。 患者人数：133例患者中进行性 肾功能衰竭（71%），对环孢素 不耐受(29%，原因分别为多毛或 牙龈增生，高血压，血脂紊乱) 。 随访时间：转换后共随访4年。 结论：转换为他克莫司后血肌酐 水平逐渐恢复至转换前的最低值
IL-2
FK506的临床应用
FK506用于移植排异反应的治疗 • • 急性排异反应 难治性急性排异反应
•
•
CsA中毒的切换
慢性排异反应（慢性移植性肾病）
FK506用于非移植性肾病的治疗
•
•
狼疮性肾炎
膜性肾病
免疫抑制方案的不同组合
三联方案
CsA / AZA / CS CsA / MMF / CS
•
•
•
Ref：American Journal of Transplantation.2004;4(6):937-45
转换为他克莫司后显著改善移植患者生活质量
药物不良反应评分
转换为他克莫司后显著改善移植患者生活质量
不适状态评分
转换为他克莫司后显著改善移植患者生活质量
• 与基线相比（Ridit分析），3、12、24个月 时他克莫司治疗组的药物不良反应评分显 著下降（p＜0.0001）；环孢素治疗组则显 著升高（p＜0.0001）
• FK506组急性排斥反应发生率低于其他各组，差异有显著性意义
45.00% 40.00% 35.00% 30.00% 25.00% 20.00% 15.00% 10.00% 5.00% 0.00%
P<0.0001
可疑的和正在治疗的A R 活检证实的A R
标准剂量C S A
小剂量C S A
FK506
他克莫司目标血药浓度的加权平均值（ng/ml）
荟萃研究——5-10ng/ml的好处
• 他克莫司的浓度控制在5-10ng/ml时，新发且需要胰岛素治疗>30天 的相对风险最低
新 发 需 要 胰 岛 素 治 疗 >30 天 的 相 对 风 险
5 10 15 20 25 注：每一个圆圈代表一个研究； 圆圈大小代表权重 3
Symphony研究结果
• • 共1645名肾移植患者随机分入四组中 FK506组肾小球滤过率明显高于其他各组，差异有显著意义
66 64 62 60 58 56 54 52
标准剂量C S A 小剂量C S A FK506 小剂量S R L
P<0.01
平均GFR （ml/min)
Symphony研究结果
• 除第三个月外，他克莫司组的不适症状评 分显著降低（p＜0.0001）；环孢素组则明 显升高（p＜0.0001）
转换为FK506后肝脏毒性低
• FK506可以逆转环孢素肝毒性：
指标 总胆红素(umol/L) 直接胆红素(umol/L) 间接胆红素(umol/L) ALT (umol/L) 肌酐(umol/L) 转换前 29 18 26 210 282 转换后 14 4 11 28 120 P值 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05
福美欣有关物质含量低于国产其他同类产品
厂家 有关物质A 有关物质B 有关物质C 有关物质D 总杂质
杭州A公司 0.21%
0.16%
0.08%
ND
0.45%
四川B公司 0.49%
0.45%
0.51%
0.08%
1.53%
浙江海正
0.20%
0.10%
0.08%
ND
0.40%
检验报告来源于浙江省药检所 2009.4
Ref：Transplantation.2005;79(1):72-78
•
• •
Hale Waihona Puke 术后6个月血清肌酐（SCr）水平高 (>1.5mg/dL) 增加第3年移植物衰竭的危险
1.0 1.0 91.5% 0.9 移植物存活可能性 p<0.001 0.8 80.7% 0.7 SCr 1.5mg/dL （6个月） 移植物存活可能性 0.9 p<0.001 75.4% SCr 2.0mg/dL （6个月） 90.6%
Ref：Transplant Inter.2005;18(7):816-823