甾体激素
甾体基本知识
讲座一 雄性激素
male sex hormone/androgen
10.02.2021
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甾体基本知识
一、甾体化学简介 二、甾体激素
三、 雄性激素和蛋白同化激素
四、雌性激素 五、孕激素 六、肾上腺皮质激素
10.02.2021
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一、甾体化学简介
四环脂烃化合物 环戊烷多氢菲母核
10.02.2021
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结构
12 13 17
11
1
C
10
16 D
15
2 A
9 B
8 14
3
5
7
4
6
10.02.2021
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雌甾烷 1 10
18 17
13
C
D
A
4 孕甾烷
1
B
7
21
20 18
13 17
19
C
D
10
A
B
雄甾烷 19
1 10
18 17
13
C
D
A
B
7
4
6
10.02.2021
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芳构酶
5α-二 氢 睾 酮
睾酮
O
O
H 17β-脱氢酶 O
17β-脱氢酶 O
HO
雌二醇
17β-脱 氢 酶 O
5α-还 原 酶
芳构酶
5α-雄甾二酮 O
△ 4-雄 烯 二 酮 HO
O
H 3α-脱 氢 酶
5α-还 原 酶 O
OH
HO 10.02.2021 H
O H 实用文档
3α-脱 氢 酶 HO
甾体激素
四、孕激素
孕激素是由黄体所分泌，与雌激素共 同维持女性生殖周期及女性生理特征。
主要用于保护妊娠，它与雌激素配伍 用做口服避孕药，也用在雌激素替补治疗 中，作为抵消副作用的用药。
OH
O
炔诺酮
O
O
O
O
O
O
HO HO
O
HO
OH
孕酮类化合物失活的主要途径
O
天然雌激素的相互转化
OH
O
雌二醇脱氢酶
HO
HO
Estradiol
16α-羟化酶
OH
OH 雌二醇脱氢酶
Estrone 16α-羟化酶
O
OH
HO
HO
Estriol
OH
HO
雌二醇，化学名为雄甾-1,3,5（10）三烯-3,17β-二醇。
雌二醇口服无效，虽然在胃肠道迅 速吸收，但在肝脏很快被代谢。
△4-3-酮是必须基团，
否则失去活性
O
16位取代如卤素等 可增加孕激素活性
6位可以被甲基、卤素取 代，能增加孕激素活性
若引入△6与△4形成共轭双键 则增强孕激素活性
五、避孕药物
甾体避孕药的主要成分是孕激素、雌激 素或二者的混合物，以口服、外用、注 射的方式。 临床上长期使用，安全、有效。
甾体避孕药分类（药理作用）
O
OH
O
OH
H O
Cortisone
O
OH
HO
OH
H O
Hydrocortisone
O
OH
O
Hale Waihona Puke OHOOH HOOH
HO
甾体激素
3、抗孕激素药物
H3C
OH
17
CH
H3C N
11
OH
17
CH3
10
10
9
O
炔诺酮
O
米非司酮
Mifepristone
米非司酮是以炔诺酮为先导物，其11-二甲氨基苯基的 引入是导致由炔诺酮这一孕激素转变为抗孕激素的主 要原因，而丙炔基的引入让其在保持口服活性的情况 下更加稳定，9，10位双键的引入使得整个甾体母核共 轭性增加。
46
五、肾上腺皮质激素 类药物
Adrenocorticoid Hormones
结构特点
• 孕甾烷基本母核 • 含有△4-3，20-二酮、21-羟基 功能基， • 11-位含有羟基或氧
18
20
17
21
19
10
13
48
按生理作用分类
• 盐皮质激素
17
糖皮质激素
17
17位无羟基 为皮质酮类化合物
17位含有羟基 为可的松类化合物
32
1、雄性激素
C17引入α-CH3，位阻作用,可口服
OH CH3
17
O
甲睾酮 Methyltestosterone
17β位的OH由仲醇变为叔醇，位阻增加，羟基
难以代谢，可以口服。
为常用的口服雄激素，作用强度同丙酸睾酮。
33
2、同化激素
在睾酮的4位及9α位引入卤素，或除去19-甲基，均可使 蛋白同化作用增强，雄性作用降低。
为5α-还原酶抑制剂，降低血浆和前列腺组织
中二氢睾酮的浓度，减少雄性激素的作用。
临床上用于治疗良性的前列腺增生。
35
四、孕激素和抗孕激素
中国药典收载的甾体激素类药物的含量测定方法
中国药典收载的甾体激素类药物的含量测定方法中国药典收载的甾体激素类药物的含量测定方法有以下几种:
1. 容量法：适用于甾体激素类药物的水或乙醇溶解度的测定。
具体测定方法包括蒸馏法和溶剂提取法等。
2. 光谱分析法：适用于甾体激素类药物的光谱分析法，如紫外 - 可见分光光度法、红外光谱法和核磁共振法等。
3. 色谱分析法：适用于甾体激素类药物的色谱分析法，如高效液相色谱法、气相色谱法和凝胶色谱法等。
4. 化学分析法：适用于甾体激素类药物的化学分析法，如酸碱中和法、氧化还原法、盐析法等。
以上方法均可用于甾体激素类药物的含量测定，但具体使用方法应根据药物的性质和测定要求进行选择。
同时，中国药典还收录了一些甾体激素类药物的质量标准和规范，以确保药品的质量和安全性。
类固醇激素又称【甾体激素】
类固醇激素又称【甾体激素】类固醇激素5、甾体口服避孕药的研究成功，使人类生育控制达到了新水平。
4主要分类按药理作用分性激素皮质激素按化学结构分(甾烷母核结构)雄甾烷类(化学结构) 雌甾烷类(化学结构) 孕甾烷类(化学结构)按药学分甾体雌激素非甾体雌激素抗雌激素雄性激素蛋白同化激素孕激素甾体避孕药抗孕激素肾上腺皮质激素5药理作用类固醇激素是一类脂溶性激素，它们在结构上都是环戊烷多氢菲衍生物。
脊椎动物的类固醇激素可分为肾上腺皮质激素和性激素两类。
（1）肾上腺皮质激素。
肾上腺皮质激素由肾上腺皮质分泌产生。
目前从肾上腺皮质提取液中分离的类固醇化合物有30余种，已知生理作用的主要有以下几种。
肾上腺皮质激素的生理功能主要表现在两个方面：①调节糖代谢：抑制糖的氧化，使血糖升高；促进蛋白质转化为糖。
具有这种功能的包括皮质酮、11-脱氢皮质酮、17-羟基皮质酮（氢化可的松）和17-羟基-11-脱氢皮质酮（可的松）。
这类激素还具有良好的抗炎、抗过敏作用，是常用的激素药物。
②调节水盐代谢：促使体内保留钠离子及排出过多的钾离子，调节水盐代谢。
这类激素包括11-脱氧皮质酮、17-羟基-11-脱氧皮质酮和醛皮质酮。
其中醛皮质酮对水盐代谢的调节作用比脱氧皮质酮大30-120倍。
肾上腺皮质激素分泌失常，将引起糖代谢及无机盐代谢紊乱而出现病症。
（2）性激素。
性激素属于类固醇类激素，可分为雄性激素和雌性激素两类。
它们与动物的性别及第二性征的发育有关。
性激素的分泌受脑垂体的促性腺激素调节。
①雄性激素：雄性激素中重要的有睾酮、雄酮、雄二酮和脱氢异雄酮。
睾酮由睾丸的间质细胞分泌，是体内最重要的雄性激素。
雄酮、雄二酮和脱氢异雄酮是睾酮的代谢产物（睾酮→雄酮→雄二酮→脱氢异雄酮）。
肾上腺皮质也能分泌一种雄性激素，即肾上腺雄酮。
雄性激素主要是促进雄性的性器官和第二性征的发育和维持，以及促进蛋白质合成，使身体肌肉发达。
雄性激素中睾酮的活性最高，分别是雄酮的6倍和脱氢异雄酮的18倍。
生物制药工艺学 甾体激素药物-甾体激素类药物概论 讲义
第三章甾体激素药物第一节甾体激素类药物概论了解甾体激素类药物的分类、药理作用；掌握甾体激素药物的结构与构效关系；了解甾体药物生物转化的类型。
教学基本内容：1甾体激素类药物的分类及其生理作用甾体类化合物（steroids）又称类固醇，是广泛存在于自然界中的一类天然化学成分，包括肾上腺皮质激素、性激素、植物甾醇、胆汁酸、C21甾类、昆虫变态激素、强心苷、甾体皂苷、甾体生物碱、蟾毒配基等。
尽管种类繁多，但它们的结构中都具有环戊烷多氢菲的甾体母核。
1.1 基本结构：环戊烷稠多氢化菲核（C17）环戊烷多氢菲由三个六元环和一个五元环组成，分别称为A、B、C、D环。
甾体化合物在母核的第10和13位有角甲基（－CH3），第3、11、17位可能有羟基（－OH）或酮基（－C=O），A环和B环有部分双键，第17位上有长短不同的侧链。
由于甾体母核上取代基、双键位置或立体构型等的不同，形成了一系列具有独特功能的化合物。
1.2 立体结构天然甾体化合物的B/C环都是反式，C/D环多为反式，A/B环有顺、反两种稠合方式。
由此，甾体化合物可分为两种类型：A/B环顺式稠合的称正系，即C5上的氢原子和C10上的角甲基都伸向环平面的前方，处于同一边，为β构型，以实线表示；A/B环反式稠合的称别系（allo），即C5上的氢原子和C10上的角甲基不在同一边，而是伸向环平面的后方，为α构型，以虚线表示。
通常这类化合物的C10、C13、C17侧链大都是β构型，C3上有羟基，且多为β构型。
甾体母核的其他位置上也可以有羟基、羰基、双键等功能团。
1.3 甾体激素分类1.3.1 根据来源与生理功能分三类（1）肾上腺皮质激素:糖皮质激素：可的松、氢化可的松，对糖、脂肪、蛋白质三大类物质代谢都具有调节作用，并能提高机体对各种不良刺激的抵抗力，临床上主要用于抗炎，抗过敏，抗休克等。
盐皮质激素（Mineralocorticoids）：醛固酮、去氧皮质酮主要影响水盐代谢，促进钠离子重吸收，钾离子排泄。
甾体激素性状特征
甾体激素性状特征
二、比旋度
示例 取炔诺适量，精密称定，加丙酮溶解并定量稀释制成每 1ml约含10mg的溶液，依法测定，比旋度为-37°至-32°
甾体激素性状特征
三、吸收系数
甾体激素类药物具有紫外吸收，最大吸收波长和吸收系 数可以反映药物的紫外吸收特征，具有鉴别意义。 具有α，β-不饱和酮基团的药物在240nm波长附近有最 大吸收，A环为苯环并具有酚羟基的雌激素类药物在 280nm波长附近有最大吸收
甾体激素性状特征
Байду номын сангаас
甾体激素性状特征
一、性状与溶解度
本类药物为白色至微黄色的粉末。出钠盐外，多数在三 氯甲烷中微溶至易溶，在甲醇或乙醇中微溶至溶解，在 乙醚或植物油中极微溶，在水中不溶或几乎不溶。
甾体激素性状特征
二、比旋度
甾体激素类药物多有手性碳原子，具有旋光性。 在二氧六环、三氯甲烷、丙酮或醇等溶剂中多数药物显 右旋特征。而左旋诺孕酮、炔诺酮和炔雌醇为左旋。
甾体雌激素雌激素是雌性动物卵巢分泌的一类甾体激素
甾类药物的基本母核
18
18 19
18 19
20
21
雌甾烷
雄甾烷
孕甾烷
甾体药物的分类
OH
雌性激素
HO
性 激 素
OH
雄性激素
H O
H H
O
孕激素
O
CHO O
肾 上 腺 皮 质 激 素
盐皮质激素
O
HO
Байду номын сангаас
OH
O HO
OH OH
糖皮质激素
O
甾类药物的命名
指出母核 分子中的不饱和键必须指明其位置和数 目 羟基、甲基、卤素作为取代基，在指明 位置的同时，必须指明α-或β-构型
化合物名称
丙酸睾丸素 氯司替勃 雄诺龙 屈他雄酮 苯丙酸诺龙* 甲基睾丸素 美雄酮 羟甲烯龙* 司坦唑醇* 乙雌烯醇*
M
1 0.85 2.5 2 1.5 1
A
1 0.1 1.53 0.5 0.15 1
M/A
1 8.5 1.6 4 10 1 3.7 10.5 120 15
剂量，mg
20～100/周 50/天 50/天 100/月 10~25/天 10～20/天 5/天 5～10/天 4～6/天 2～16/天
结构、立体化学和分类
20 18 12 19 1 2 10 9 11 13 17 21
R
16 15
C
14 8 7 6
D
A
3 4 5
B
基本结构：环戊烷多氢菲
R
R
H H H H H H H H
5α –系
5β –系
a a H a H a
H
R a
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第三节甾体激素（Steroid Hormones）11 激素简介甾体激素，包括肾上腺皮质激素和性激素，它是一类维持生命、保持正常生活、促进性器官发育、维持生育的重要生物活性物质。
它们通过血液传递，以很小的剂量在靶细胞上与受体结合而起作用，具有极高的专属性。
当体内甾体激素水平下降或缺乏时，机体就会产生严重的症候群，丧失生殖力，甚至危及生命。
结构、立体化学和分类RA B C D1 23456789101112131415161718192021基本结构：环戊烷多氢菲HH HR HRHH HH5α –系5β–系胆甾烷系，A 、B 环反式稠合粪甾烷系，A 、B 环顺式稠合H R HHHaaaaaaHHaaaHHR HH甾类药物的基本母核18181918192021雌甾烷雄甾烷孕甾烷甾体药物的分类雌性激素雄性激素孕激素性激素OHHOOOHHHH OO盐皮质激素糖皮质激素肾上腺皮质激素OHOOOH OHOHOCHO OHO甾类药物的命名⏹指出母核⏹分子中的不饱和键必须指明其位置和数目⏹羟基、甲基、卤素作为取代基，在指明位置的同时，必须指明α-或β-构型一、甾体雌激素雌激素是雌性动物卵巢分泌的一类甾体激素，能促进雌性动物等第二性征的发育和性器官的成熟，还与孕激素一起完成性周期、妊娠、哺乳等。
临床上用于治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松症，⏹雌激素是甾类激素中最早发现的。
⏹30年代，已经从孕妇的尿液中分离得到雌二醇、雌酚酮和雌三醇，后来知道前两种是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为它们的代谢产物，三者的活性为10 ∶ 3 ∶ 1天然雌激素的相互转化OH HOOHO雌二醇脱氢酶Estradiol EstroneHOOHOH16α-羟化酶16α-羟化酶雌二醇脱氢酶HOOHOEstriolOHHO雌二醇，化学名为雄甾-1,3,5（10）-三烯-3,17β-二醇。
⏹雌二醇口服无效，虽然在胃肠道迅速吸收，但在肝脏很快被代谢。
⏹商品Estradiol做成霜剂或透皮贴剂通过皮肤吸收，也可通过制成栓剂用于阴道经粘膜吸收。
⏹A 环为芳香环结构，因而甾体C-10上无甲基取代，C-3的酚羟基具有弱酸性，与C-17的β羟基保持同平面及0.855nm 的距离。
⏹Estradiol 成酯或成醚后活性减弱，在体内经代谢重新成为羟基后再起作用。
O HHHO H HH0.855nmEstradiol 进入靶细胞与受体结合的模式图4s-ER 4s-ER 5s-ER EEE雌激素（雌二醇）细胞膜5s-ER EDNAm-RNA细胞核特异蛋白合成雌激素效应雌激素的结构改造1、酯化(成为前药，长效）苯甲酸雌二醇戊酸雌二醇HOOCOC 4H 9OOHO2、炔化和醚化（可以口服）OH炔雌醇HOOH炔雌醚OOHOH尼尔雌醇ONaSO3OONaSO3OONaSO3OO雌酮硫酸单钠盐马烯雌酮硫酸单钠盐马萘雌酮硫酸单钠盐NaSO3OOHNaSO3OOH17α-雌二醇硫酸单钠盐马萘雌酚硫酸单钠盐⏹结合雌激素。
⏹它是一种口服雌激素药物。
二、非甾体雌激素及选择性雌激素受体调节剂⏹非甾体雌激素主要是二苯乙烯类化合物。
⏹选择性雌激素受体调节剂主要是三苯乙烯类化合物。
⏹己烯雌酚，化学名为（E ）-4,4’-(1,2-二乙基-1,2-亚乙烯基) 双苯酚。
⏹反式己烯雌酚有效，顺式无效。
⏹与FeCl 3能呈色反应。
HOOHHOOHHOOHO OHO HO O OOHO OHOHHO非甾体雌激素结构类型雌二醇己烯雌酚（反式）己烯雌酚（顺式）HOOHHOOHOHOH0.388nm0.855nm0.855nm0.388nm 1.45nm1.45nm选择性雌激素受体调节剂（SERMs） 指能在乳腺或子宫阻断雌激素的作用，又能作为雌激素样分子保持骨密度，降低血浆胆固醇水平，即呈现组织特异性地活化雌激素受体和抑制雌激素受体双重活性的一类化合物。
⏹枸橼酸他莫昔芬，化学名为（Z ）-N,N -二甲基-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-乙胺的枸橼酸盐。
⏹药用品为顺式几何异构体。
ONOHOOH O HOOH OON两个-OH 取代，增强与受体亲和力-CH 3,F,Cl 取代， 不会从根本上改变与受体亲和力-OH 取代，增强与受体亲和力，若成甲酯，降低亲和力去掉一个-CH 3,两个-CH 3或用-OH 置换-N(CH 3)2,或是去掉整个侧链，都会降低与受体的亲和力-CH 3同时取代，亲和力下降Tamoxifen 的构效关系适应症靶器官他莫昔芬乳腺癌乳腺雷洛昔芬骨质疏松骨骼SONOOHON三、雄性激素和蛋白同化激素⏹雄性激素能促进男性性器官及副性征的发育、成熟，对抗雌激素抑制，抑制子宫内膜生长及卵巢、垂体功能。
同时，还具有蛋白同化作用。
⏹对雄性激素的结构稍加变动（如19去甲基、A 环取代、A环骈环等修饰）就可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加。
⏹促进蛋白质合成和骨质形成，刺激骨髓造血功能，以及蛋白质代谢，从而使肌肉增长，体重增加。
化合物名称M A M/A剂量，mg 丙酸睾丸素11120～100/周氯司替勃0.850.18.550/天雄诺龙 2.5 1.53 1.650/天屈他雄酮20.54100/月苯丙酸诺龙* 1.50.151010~25/天甲基睾丸素11110～20/天美雄酮 2.140.57 3.75/天羟甲烯龙* 4.090.3910.55～10/天司坦唑醇*300.251204～6/天乙雌烯醇*30.2152～16/天常见的雄性激素及蛋白同化激素A＝雄性活性，M＝蛋白同化活性，*为蛋白同化激素常见的雄性激素及蛋白同化激素OClOH氯司替勃ClostebolOOH屈他雄酮DrolbanOOOO苯丙酸诺龙Nandrolone phenylpropionateOHO美雄酮MethandienoneOHOHO羟甲烯龙OxymetholoneOH乙雌烯醇EthylestrenolHON N H司坦唑醇Stanozolol⏹丙酸睾酮，化学名为17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯。
⏹作为雄性激素替补治疗药物。
OO HHH OOOH5α-还原酶17β-脱氢酶OOHHOΔ4-雄烯二酮二氢睾酮OHO雄甾二酮O二氢睾酮是睾酮在体内的活性形式，Δ4-雄烯二酮活性很小，是睾酮在体内的贮存形式。
活性比是二氢睾酮∶睾酮∶Δ4-雄烯二酮＝150 ∶100 ∶10。
酯化ORR=-COC4H9戊酸酯R=-COC10H21十一烯酸酯O不易代谢，稳定性提高；长效17α-烃基的引入OOH甲睾酮可口服主要副作用：肝毒性雄激素生物合成抑制剂5 还原酶睾丸素DHT（二氢睾酮）雄激素生物合成抑制剂鉴于5α-还原酶可使Testosterone转变为生理活性更强的双氢睾酮，后者能促使前列腺增生，引起良性前列腺增生和前列腺癌，以及雄激素源性脱发、痤疮等疾病。
非那雄胺N H OOH NH第一个用于治疗良性前列腺增生的5α-还原酶抑制剂。
小剂量（1mg/d ）能促进头发生长，临床上用于治疗雄激素源性脱发。
雄激素受体拮抗剂HNONO 2F 3CNONO 2F 3CHNO氟他胺尼鲁米特本身无激素样活性，但能竞争性地拮抗人前列腺中的雄性激素受体对双氢睾酮的利用，导致前列腺组织中雄激素依赖性的DNA 和蛋白质的生物合成受阻，前列腺癌细胞的消亡。
临床上常与其他药物联合用于治疗前列腺癌。
四、孕激素孕激素是由黄体所分泌，与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征。
主要用于保护妊娠，它与雌激素配伍用做口服避孕药，也用在雌激素替补治疗中，作为抵消副作用的用药。
OHO炔诺酮O OOOHOOOOOH HOHO孕酮类化合物失活的主要途径OOO OOOO OOOO OCl醋酸甲羟孕酮Medroxyprogesterone Aceate醋酸甲地孕酮Megetrol Acetate醋酸氯地孕酮Chlormadione Acetate目前常用的孕激素药物⏹醋酸甲羟孕酮，化学名为6α-甲基-17α-羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮醋酸酯。
⏹可口服。
OOOOHHH H孕激素的构效关系OO可以是甲基，也可以是乙基，都保留孕激素活性19甲基可以缺少，仍保留孕激素活性，若同时17位是－C ,也是一种高效孕激素CH △4-3-酮是必须基团，否则失去活性6位可以被甲基、卤素取代，能增加孕激素活性若引入△6与△4形成共轭双键则增强孕激素活性16位取代如卤素等可增加孕激素活性17位若有α-羟基取代，若再进行乙酰化则使其产生口服活性占有β位两个碳链是必需的，它也可以被 ， 替代，也能保留活性C CHCH 2CH 3五、避孕药物甾体避孕药的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式。
临床上长期使用，安全、有效。
甾体避孕药分类（药理作用）①抗排卵；②改变宫颈粘液的理化形状；③影响孕卵在输卵管中的运行；④抗着床及抗早孕几种类型。
它们以不同剂型及方式使用，包括：复合避孕药、单纯孕激素避孕药（低剂量或缓释剂型）、事后避孕药等。
左炔诺孕酮OHO H HH H19去甲型甾体孕激素。
本品的左旋异构体为药用，右旋体无效。
六、孕激素拮抗剂孕激素拮抗剂指与孕激素竞争受体并拮抗其活性的化合物，也称抗孕激素。
米非司酮，化学名为11β-（4-二甲胺基）-17β-羟基-17-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮。
20世纪80年代由法国罗氏公司开发。
OHON⏹在C-11β位增加二甲氨基苯基（由孕激素活性转变为抗孕激素作用）。
⏹C-17α位由丙炔基代替传统的乙炔基（除使其保持口服活性外，还因丙炔基更加稳定）。
⏹引入了∆9（使整个甾体母核共轭性增加）。
⏹因其以上的结构特点使它比其他常用的甾体抗孕激素药物具有更加独特的药代动力学，表现有较长的消除半衰期平均为34h，以及血药峰值与剂量无明显关系。