四氟苯甲酸的合成
四氟苯甲酸
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ＨⅡ
看
２，３，４，５一四氟苯甲酸（２，３，４，５．ｔｃｔｒａｆｌｕｏｒｏ ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）是一种重要的药物中间
经酰亚胺路线是以原料四氯邻苯二甲酸酐与苯胺在催化剂十六烷基三甲基 溴化铵的存在下以乙酸为溶剂制备Ｎ．苯基四氯邻苯二甲酰亚胺：再以杯芳烃Ａ 为催化剂，环丁砜为溶剂，与氟化钾反应制得Ｎ．苯基四氟邻苯二甲酰亚胺：以硫 酸为溶剂，以十二烷基苯磺酸钠为催化剂合成四氟邻苯二甲酸；再以三正丁基胺 为溶剂脱羧得到２，３，４，５．四氟苯甲酸，总收率达６４．２％。
第一章文献综述
１．１四氟苯甲酸的性质与应用
１．１．１四氟苯甲酸的性质
２，３，４，５．四氟苯甲酸（２，３，４，５－ｔｅｔｒｃｆｌｕｏｒｏ ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）的结构式为
Ｆ
Ｆ
ＣＯＯＨ
Ｆ Ｆ
分子式为Ｃ７Ｈ２０２Ｆ４，分子量是１９４．１１，ＣＡ登记号为［１２０１—３１—６】。 ２，３，４，５．四氟苯甲酸纯品是白色针状结晶，无特殊气味‘３１。熔点为８５。Ｃ～８７。Ｃ，
国内喹诺酮类药物研究开发虽比国外晚，但进入２０世纪９０年代后，发展速 度大大加快，有些品种如氟哌酸、环丙沙星、吡哌酸等已形成规模化生产，主要 常用品种除满足国内市场需要外，还大量供应出口，氟哌酸、环丙氟哌酸、毗哌 酸等外销量可观。
喹诺酮类药物按发明先后及其抗菌性能的不同，已发展到第四代。 第～代产品只对大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷白杆菌、少部分变形杆菌有抗菌 作用，临床应用范围较窄。具体品种有萘啶酸和吡咯酸等。因疗效不佳，现已少 用。 第二代产品在抗菌谱方面有所扩大，对枸橼酸杆菌、绿脓杆菌、沙雷杆菌也 有一定抗菌作用。具体品种有吡哌酸（国内主要的应用品种）、新恶酸（Ｃｉｎｏｘａｃｉｎ） 和甲恶喹酸。 第三代产品的抗菌谱进一步扩大，对葡萄球菌等革兰氏阳性菌也有抗菌作 用，对～些革兰氏阴性菌的抗菌作用则进一步加强，是目前临床应用最多的～类 喹诺酮药。国内已上市的主要品种有诺氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、 环丙沙星、洛美沙星等。 第四代产品从１９８７年至今，已上市的有妥舒沙星（Ｔｏｓｕｆｌｏｘａｃｉｎ）、斯帕沙星 （Ｓｐａｒｆｌｏｘａｅｉｎ）、左氟沙星（Ｌｅｖｏｆｌｏｘａｅｉｎ）等品种。它们除了保持第三代喹诺酮抗菌 谱广、抗菌活性强、组织渗透性好等优点外，抗菌谱进一步扩大到衣原体、支原 体等病原体，且对革兰氏阳性菌和厌氧菌的活性作用显著强于第三代的诺氟沙 星、环丙沙星等。其中司帕沙星对结核分歧杆菌的强度是第三代喹诺酮类的３～３０ 倍，与异烟肼和利福平相当，是新崛起的治疗结核病的有效药物，在临床上具有 重要意义。
四氟苯甲酸的合成实验
三、 讨 论
（ ２ ） 氟代反应
在装有冷凝器 ， 温度计的三颈 烧瓶 中， 依 次加 入 Ｎ
一
苯基 四氯邻苯二 甲酰亚胺 ３ ６ ． １ ｇ ， 经脱水 干燥处理 的
Ｈ
Ｆ
Ｆ
二、 实 验 过 程
１ ℃） ， 收率 ８ ４ ％ 。 （ ３ ） 水解
（ １ ） 缩合反应 在带有冷凝管的三颈烧 瓶中加入冰 乙酸 １ ８ ０ ｍｌ ， 四 氯邻苯二甲酸酐 ２ １ ． ４ ｇ ， 开启电磁搅拌器 ， 加热 ， 待 回流 开始后 ， 用 恒压滴液漏斗 滴加苯胺 ７ ． ９ ｇ ， 反应４ ｈ ， 冷却 反应液至结 晶完 全析 出， 抽滤， 水洗 ， 烘干 ， 得 Ｎ一苯基 四氯邻苯二 甲酰亚胺 白色 晶体 ２ ５ ． ６ ２ ｇ ，ｍ ｐ ． ２ ７ ５ ． ２ ℃一 ２ ７ ６ ． ０ ℃（ 文献值 ｍｐ ． ２ ７ ４ ＇ ｔ ２ —２ ７ ５ ℃） ， 收率 ９ ４ ． ７ ３ ％ 。
苯二腈法 、 邻苯二甲酸法 、 四氯苯酐法 等。其 中 以四氯
苯酐为原 料合 成 四 氟苯 甲酸的路 线 最具 有 工业 化 价 值， 该路线的优 点是原 料易 得 ， 操 作条 件要 求不 高 ， 总
ＣＩ
Ｃ
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瞪 匿微 ｆ ￡
Ｃ
化
Ｃ
Ｃ
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Ｆ
Ｆ
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氟喹诺酮抗菌药物 中的应 用． 化学 工业与 工程技术
２ ０ ０ ０ （ １ ） ．
【CN109879746A】用微通道反应器连续合成2345四氟苯甲酸的方法【专利】
( 54 )发明 名称 用微通道反应器连续合成2 ,3 ,4 ,5-四氟苯
甲酸的方法 ( 57 )摘要
本发明公开的用微通道反应器连续合成2 , 3 ,4 ,5-四氟苯甲酸的方法，包括：( 1 )设计、制造 安装有静态混合器的微通道反应器--顺/反螺旋 内乳凸微管道连续流反应器；( 2 )将四氟邻苯二 甲酸和水按比例混合作为反应物料；( 3 )将反应 物料均匀地泵入微通道反应器中 ，反应物料经反 应，生成2 ,3 ,4 ,5-四氟苯甲酸粗产物；(4)粗品经 常规工艺冷 却结晶 析出晶 体 ，离心 、干燥得到成 品。本发明方法能够提高合成2 ,3 ,4 ,5-四氟苯甲 酸反应选择性和转化率 ,降低投资 ,节约生产成 本 ,整个工艺流程简单过程连续 ,具有能耗低、无 污染等特点。本发明的合成工艺能实现工业化生 产，是高效可行的2 ,3 ,4 ,5-四氟苯甲酸合成工 艺。
(74)专利代理机构 贵阳中工知识产权代理事务 所 52106
代理人 刘安宁
(51)Int .Cl . C07C 51/38(2006 .01) C07C 51/43(2006 .01) C07C 63/70(2006 .01) B01J 19/00(2006 .01)
(10)申请公布号 CN 109879746 A (43)申请公布日 2019.06.14
2
CN 109879746 A
说 明 书
1/3 页
用微通道反应器连续合成2 ,3 ,4 ,5-四氟苯甲酸的方法
技术领域： [0001] 本发明涉及羧酸的制备，进一步而言，涉及合成,3 ,4 ,5-四氟苯甲酸的方法。
背景技术 [0002] 2 ,3 ,4 ,5-四氟苯甲酸是化学合成的重要中间体，应用在有机合成、医药合成、液 晶 、农药等领域 ，尤其是合成含氟喹 诺酮类抗菌药物如氧氟沙星卫生杀虫剂四氟苯菊酯的 中间体。 [0003] 合成2 ,3 ,4 ,5-四氟苯甲酸的方法主要是由四氟邻苯二甲酸酐在有机碱三正丁基 胺的存在下 ，在水溶液中 ，150℃的温度下 ，发生选择性脱羧制得。该方法副产物多 ，收率低 ， 产品为灰色至黑色，品质差；工艺过程中使用剧毒的三正丁基胺，导致环境污染、收率低、生 产成本高。现有的专利申请件中，涉及2 ,3 ,4 ,5-四氟苯甲酸制备的仅有：CN1201779号《2 ,3 , 4 ,5-四氟苯甲酸的制备方法》、CN102718649A号《一种2 ,3 ,4 ,5-四氟苯甲酸的化学合成方 法》、CN107778161A号《一种制备2 ,3 ,4 ,5-四氟苯甲酸的工艺方法》等，基本上仍是传统的工 艺改进。 [0004] 微通道反应器一般指经过微加工和精密加工技术制造的小型反应系统 ,包括化工 单位所需要的混合器、换热器、反应器、控制器等 ,其管道尺寸远远小于常规管式反应器 ,微 型化的结构使其具有一些新的特性。具有混合性能好 ,停留时间控制精确和安全性高等优 点。但是普通的微反应器用于2 ,3 ,4 ,5-四氟苯甲酸的合成工艺中时，存在反应物料易堵塞 管路；反应器的成本投入高。迄今为止，相关的微反应合成工艺未见报道。
四氟苯甲酸的合成
2,3,4,5-四氟苯甲酸的合成路线综述路线一：CN CNI 2Cl 2CN CNClCl ClClKFCN CNFF FFF FFO O OH OH24FF FOHO Bu 3N该路线反应条件温和，工业化生产容易，国外已采用该路线生产，但国内无邻苯二腈原料生产。
路线二：1）O O OCl Cl ClClN O OCl Cl ClClPhNH 2AcOH溶剂： 冰乙酸催化剂：十六烷基三甲基溴化铵 收率： 97.3% 参考文献：蔡星伟 冯亚青 齐轩 张春艳 化学工业与工程 2006，23（4） 320-322 2）N O OF F FFN O OCl Cl ClCl溶剂： N ，N-二甲基甲酰胺 催化剂：十六烷基三甲基溴化铵 收率： 87%参考文献：陈坤，胡传群 湖北工业大学学报 2006，21（4）6-8 3）F F FFOOH O N O OF F FFOH 24溶剂： 50%硫酸催化剂：十二烷基苯磺酸钠 收率： 91% 参考文献：蔡星伟 冯亚青 齐轩 张春艳 化学工业与工程 2006，23（4） 320-322 4）FF FOHO Bu 3NF F FFO OH O OH溶剂： 三正丁基胺 收率： 89.4% 参考文献：蔡星伟 冯亚青 齐轩 张春艳 化学工业与工程 2006，23（4） 320-322 该路线原料易得，反应条件温和，易于工业化，适于我国企业生产。
但是反应步骤多，收率低，但通过路线改进和研究，会有较好的效果。
文献收率达到65％左右，工业化收率达45％。
路线三：O O OCl Cl ClClCl Cl ClClCl Cl O ODMFF F FFCl Cl O OFF FOH O OH24FF FO Bu 3NSOCl 2该路线原料易得，反应条件温和，易工业化，但收率只有38％，且对设备的防腐要求较高。
路线四：O O OCl Cl ClClO Cl Cl ClClF F F FDMFO FF FF F F FFF FO OH O OH24FF FFOHO Bu 3N路线五：F F FBr 2F F FF BrCuCNFF FF CNF F F OHO该法使用价格昂贵的原料（超过产品价格），且使用剧毒的氰化物，因此没有工业化意义。
2,3,4,5-四氟苯甲酸的合成及工艺优化
2,3,4,5-四氟苯甲酸的合成及工艺优化蔡星伟;赵玉媛;姜大伟;甄江波;潘仁明【摘要】2,3 ,4,5-Tetrafluoro-benzoic acid was synthesized from tetrachlorophthalic anhydride via im-idation, fluorination, hydrolysis and decarboxylation. The influences of phase transfer catalyst on imi-dation and fluorination were studied. Experimental results show that imidation reaction time decreased when water separator and phase transfer catalyst were used, and solvent consumption was controlled; the imidation yield was 98. 8%. The yield reached 91. 4% when crown ether was chosen as phase transfer catalyst, and spray dried potassium fluoride was used as fluorinating agent. Compared with the literature method, the overall reaction time of the improved method decreased from 56 h to 11 h, and the total yield increased from 47. 3% to 70. 7%.%以四氯苯酐为原料,经酰亚胺化,氟化,水解,脱羧四步反应合成四氟苯甲酸.研究了相转移催化剂对酰胺化反应、氟化反应的影响.结果表明,酰亚胺化反应中通过使用分水器,控制溶剂用量,同时使用相转移催化剂,缩短了反应时间,收率达98.8％.氟化反应中采用冠醚做催化剂,喷雾干燥氟化钾做氟化剂,收率达到91.4％.经过改进,反应总时间由56 h缩短至11h,反应总收率由47.3％提高到70.7％.【期刊名称】《精细石油化工》【年(卷),期】2012(029)003【总页数】3页(P52-54)【关键词】四氯苯酐;酰亚胺化;氟化;水解;脱羧【作者】蔡星伟;赵玉媛;姜大伟;甄江波;潘仁明【作者单位】南京理工大学化工学院,江苏南京210094;江苏科技大学生物与化学工程学院,江苏镇江212003;镇江爱帮电子科技有限公司,江苏镇江212009;江苏科技大学生物与化学工程学院,江苏镇江212003;江苏科技大学生物与化学工程学院,江苏镇江212003;南京理工大学化工学院,江苏南京210094【正文语种】中文【中图分类】TQ245.3;TQ426.94近年来，新一代喹诺酮类抗菌药由于其广谱，高效，毒副作用小等特点，因而发展很快［1］。
3溴4氟苯甲酸的工艺
3溴4氟苯甲酸的工艺3溴4氟苯甲酸的工艺介绍•3溴4氟苯甲酸是一种重要的有机合成中间体，广泛应用于医药、染料、农药等领域。
•本文将介绍一种常用的3溴4氟苯甲酸的工艺流程。
工艺流程1.原料准备阶段–通过合成反应得出3溴4氟苯甲酸的原料为氟苯甲酰氟和3溴吡啶。
–按照一定的比例准备氟苯甲酰氟和3溴吡啶。
2.反应阶段–将氟苯甲酰氟和3溴吡啶放入反应釜中，根据反应要求加入相应的催化剂。
–在适当的温度下进行反应，反应时间根据工艺参数确定。
3.结晶分离阶段–完成反应后，将反应混合物进行冷却结晶，得到白色固体产物。
–将产物通过离心机分离和洗涤，得到高纯度的3溴4氟苯甲酸。
4.产品收率和质量检测–对得到的3溴4氟苯甲酸进行收率和质量检测。
–根据检测结果进行必要的后续处理，以获得符合要求的产品。
工艺优势•该工艺流程简单、高效，适用于大规模生产。
•反应原料易得，成本较低。
•产品具有较高的纯度和收率，符合工业标准。
应用领域•3溴4氟苯甲酸可作为医药领域中抗病毒药物的合成中间体。
•在染料制备中，可用于合成特定色素。
•农药领域中，可作为某些杀虫剂的原料。
结论•3溴4氟苯甲酸的工艺在有机合成领域有着重要的应用价值。
•这一工艺流程简单可行，产品质量稳定，具备较高的经济效益。
•随着科学技术的不断发展，未来3溴4氟苯甲酸的工艺也会不断优化和改进，以满足更多领域的需求。
工艺优化和改进方向1.催化剂的选择与优化–进一步研究不同催化剂对反应的影响，寻找更加高效的催化剂。
–优化催化剂的配比和使用条件，提高反应速率和产品收率。
2.反应条件的调控–通过调节温度和压力等反应条件，优化反应过程，提高产品的纯度和质量。
–研究不同反应条件下的反应动力学和平衡，实现更加绿色和高效的生产方式。
3.节能减排和环保技术的应用–探索新的合成方法，降低能耗和废物排放。
–配套使用先进的废气处理和废水处理技术，减少对环境的影响。
4.产业化生产的规模化和流程优化–针对工艺流程中的每个环节，寻找更加高效的工艺参数和操作方法，提升生产效率。
2,3,4,5-四氟苯甲酸的制备
2,3,4,5-四氟苯甲酸的制备
蔡星伟;冯亚青;齐轩;张春艳
【期刊名称】《化学工业与工程》
【年(卷),期】2006(023)004
【摘要】以四氯邻苯二甲酸酐为原料,经酰亚胺化、氟化、水解和脱羧4步反应合成四氟苯甲酸.研究了相转移催化剂对酰胺化反应、氟化反应的影响以及表面活性剂对水解反应的影响.结果表明,酰亚胺化反应中,采用相转移催化法缩短了反应时间,收率达97.3%;氟化反应中采用杯芳烃作为相转移催化剂,收率达81.2%;水解反应中加入表面活性剂十二烷基苯磺酸钠使反应时间大大缩短,其收率达91%.经过改进,反应总时间由56 h缩短至11h,总收率由47.3%提高到64.3%.
【总页数】3页(P320-322)
【作者】蔡星伟;冯亚青;齐轩;张春艳
【作者单位】天津大学化工学院,天津,300072;天津大学化工学院,天津,300072;天津大学化工学院,天津,300072;天津大学化工学院,天津,300072
【正文语种】中文
【中图分类】TQ463+.4
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1.2,3,4,5-四氟苯甲酸的合成 [J], 陈坤;胡传群
2.2,3,4,5-四氟苯甲酸的合成及工艺优化 [J], 蔡星伟;赵玉媛;姜大伟;甄江波;潘仁明
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4.新型医药中间体—2,3,4,5—四氟苯甲酸的制备 [J], 陈兴;赵金铠
5.2，3，4，5－四氟苯甲酸的制备 [J], 陈卫东;唐军;钱旭红
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2,3,4,5-四氟苯甲酸合成路线图解
2,3,4,5-四氟苯甲酸合成路线图解
田治明;郭惠元
【期刊名称】《有机氟工业》
【年(卷),期】1993(24)9
【摘要】2,3,4,5-四氟苯甲酸(1)是合成(S)-(—)-氧氟沙星[(S)-(—)-ofloxacin]、斯帕沙星(sparfloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、PD-117558、PD-117596、Y-25024等多种抗菌药物的起始原料,为我国研制开发本产品的需要,现将1的合成路线简单归纳如下图。
合成1的方法按关键中间体的不同。
【总页数】3页(P426-428)
【作者】田治明;郭惠元
【作者单位】中国医学科学院医药生物技术研究所
【正文语种】中文
【中图分类】R978.1
【相关文献】
1.2，4，5－三氟苯甲酸合成路线图解 [J], 张跃臻
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2,3,4,5-四氟芾甲酸的合成与应用
2,3,4,5-四氟芾甲酸的合成与应用2,3,4,5-四氟芾甲酸是一种重要的有机化合物，其合成和应用在实际生产和科研中具有重要的意义。
本文将就其合成和应用进行详细介绍。
一、2,3,4,5-四氟芾甲酸的合成2,3,4,5-四氟芾甲酸的合成方法较多，下面将介绍其中两种主要方法。
1.氟化法合成该方法在有机溶剂中进行，反应原料为苯乙烯、三氟乙酸、氢氟酸和硫酸，反应过程如下：首先将苯乙烯和三氟乙酸放入反应釜中，加入氢氟酸，控制温度在0℃左右，反应1小时。
然后加入硫酸，控制温度在0℃至5℃之间，反应1小时即可得到2,3,4,5-四氟芾甲酸。
2.卤代芾酸法合成该方法是通过卤代芾酸的脱卤反应，得到2,3,4,5-四氟芾甲酸。
具体步骤如下：首先将芾酸和卤素化合物反应，得到卤代芾酸。
然后将卤代芾酸与氢氧化钠反应，脱去卤素，得到2,3,4,5-四氟芾甲酸。
二、2,3,4,5-四氟芾甲酸的应用1.在有机合成中的应用2,3,4,5-四氟芾甲酸可以作为有机合成中的重要原料，可以用于合成具有特殊化学性质的有机化合物。
例如，可以用2,3,4,5-四氟芾甲酸与苯乙烯反应，得到2,3,4,5-四氟芾基苯乙烯，该化合物具有较强的抗氧化性能，可以用于制备高温润滑剂。
2.在医药领域的应用2,3,4,5-四氟芾甲酸可以用于医药领域，可以用于制备各种药物。
例如，可以用2,3,4,5-四氟芾甲酸与苯丙胺反应，得到2,3,4,5-四氟芾基苯丙胺，该化合物可以用于制备抗抑郁症的药物。
3.在电子材料中的应用2,3,4,5-四氟芾甲酸可以用于电子材料中，可以用于制备聚合物材料。
例如，可以用2,3,4,5-四氟芾甲酸与丙烯酸酯反应，得到2,3,4,5-四氟芾基丙烯酸酯，该化合物可以用于制备高透明度、高耐热性的聚合物材料。
4.在涂料领域的应用2,3,4,5-四氟芾甲酸可以用于涂料领域，可以用于制备各种高性能涂料。
例如，可以用2,3,4,5-四氟芾甲酸与甲基丙烯酸酯反应，得到2,3,4,5-四氟芾基甲基丙烯酸酯，该化合物可以用于制备高透明度、高硬度、高耐热性的涂料。
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2,3,4,5-四氟苯甲酸的合成路线综述
路线一：
CN CN
I 2Cl 2CN CN
Cl
Cl Cl
Cl
KF
CN CN
F
F F
F
F F
F
O O OH OH
24
F
F F
OH
O Bu 3N
该路线反应条件温和，工业化生产容易，国外已采用该路线生产，但国内无邻苯二腈原料生产。
路线二：
1）
O O O
Cl Cl Cl
Cl
N O O
Cl Cl Cl
Cl
PhNH 2AcOH
溶剂： 冰乙酸
催化剂：十六烷基三甲基溴化铵 收率： 97.3% 参考文献：蔡星伟 冯亚青 齐轩 张春艳 化学工业与工程 2006，23（4） 320-322 2）
N O O
F F F
F
N O O
Cl Cl Cl
Cl
溶剂： N ，N-二甲基甲酰胺 催化剂：十六烷基三甲基溴化铵 收率： 87%
参考文献：陈坤，胡传群 湖北工业大学学报 2006，21（4）6-8 3）
F F F
F
O
OH O N O O
F F F
F
OH 24
溶剂： 50%硫酸
催化剂：十二烷基苯磺酸钠 收率： 91% 参考文献：蔡星伟 冯亚青 齐轩 张春艳 化学工业与工程 2006，23（4） 320-322 4）
F
F F
OH
O Bu 3N
F F F
F
O OH O OH
溶剂： 三正丁基胺 收率： 89.4% 参考文献：蔡星伟 冯亚青 齐轩 张春艳 化学工业与工程 2006，23（4） 320-322 该路线原料易得，反应条件温和，易于工业化，适于我国企业生产。
但是反应步骤多，收率低，但通过路线改进和研究，会有较好的效果。
文献收率达到65％左右，工业化收率达45％。
路线三：
O O O
Cl Cl Cl
Cl
Cl Cl Cl
Cl
Cl Cl O O
DMF
F F F
F
Cl Cl O O
F
F F
OH O OH
24
F
F F
O Bu 3N
SOCl 2
该路线原料易得，反应条件温和，易工业化，但收率只有38％，且对设备的防腐要求较高。
路线四：
O O O
Cl Cl Cl
Cl
O Cl Cl Cl
Cl
F F F F
DMF
O F
F F
F F F F
F
F F
O OH O OH
24
F
F F
F
OH
O Bu 3N
路线五：
F F F
Br 2
F F F
F Br
CuCN
F
F F
F CN
F F F OH
O
该法使用价格昂贵的原料（超过产品价格），且使用剧毒的氰化物，因此没有工业化意义。
路线六：
Cl Cl Cl
Cl
Cl
Cl Cl
Cl
DMF
F
F F
F
F F
HNO 3
F
F F
OH
O Bu 3N
F F F
O OH O OH
该法原料不易获得，操作条件苛刻，收率只有20％，有爆炸的危险，没有工业化意义。