周彩存-一线治疗小细胞肺癌进展-广州
肺癌内科治疗临床研究十年回顾和现状
肺癌内科治疗临床研究十年回顾和现状
陈薪如;周彩存
【期刊名称】《实用肿瘤杂志》
【年(卷),期】2024(39)3
【摘要】肺癌作为全球死亡率最高的恶性肿瘤,严重威胁人类健康。
近10年来,随着精准医学时代的到来,肺癌治疗格局已发生翻天覆地的变化。
多项围术期免疫或靶向治疗相关的临床研究的公布让更多早期非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)患者有望实现肿瘤“治愈”。
此外,免疫治疗及靶向治疗也让更多晚期NSCLC患者有望实现“慢病化”。
多种新型药物的研发,如抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)、免疫双抗及肿瘤疫苗等百花齐放,进一步提高了抗肿瘤治疗疗效。
本文将对近10年肺癌内科治疗领域的重要研究进行回顾,并根据目前治疗现状探讨未来发展方向。
【总页数】10页(P209-218)
【作者】陈薪如;周彩存
【作者单位】同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科;同济大学附属东方医院肿瘤科【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.关于非小细胞肺癌内科治疗的几个问题——再谈"中国肺癌临床指引"
2.近十年有关肺癌治疗Meta分析的回顾
3.回顾2009年:肺癌内科治疗进展
4.小细胞肺癌内
科治疗的回顾与展望5.临床药师参与心血管内科临床治疗实践的回顾性研究及思路探讨
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中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会在沪成立
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会在沪成立
CSCO非小细胞肺癌专委会主任委员、上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存表示：近年来，分级诊疗是我国医改的核心话题，而当前，我国肺癌诊疗的优质医疗资源相对集中在大城市，基层医疗机构诊治能力有待提高。
CSCO非小细胞肺癌专委会将在接下来的工作中发挥自身优势，搭建各级肺癌医学工作者特别是基层肺癌医学工作者交流的平台，将规范、精准诊疗的理念深入基层。
现场，专委会成立后，也第一时间也启动了“爱肺计划”，将联合全国100家三、四线城市核心医院，建立区域肺癌规范诊疗、培训中心，将进一步促进基层肺癌规范诊疗水平提高，形成以地级市核心医院为中轴的上下级医院联动机制。
例如，基因检测结果对肺癌患者能否用靶向药治疗决策至关重要，在“爱肺计划”的推动下，未来肺癌患者或许在家门口的医院就可做基因检测取样，联合其它检测报告送检至上级医院进行诊断，真正践行“基层检查，上级诊断”的就医模式。
对于基层医院无法解决的疑难病例可以通过转诊平台，把患者转到上级医院，通过专设的“绿色通道”诊治，简化程序，提高效率。
上海市肺科医院院长艾开兴告诉记者：肺癌的诊治是肺科医院的关键病种，医院也投入了大量精力在人才、学科的培养工作上。
通过专委会，可以和其他医院进行专业方面的融合交流，和全国的专职于
肺癌的专家教授共享经验，进一步推进非小细胞肺癌的研究和诊疗，使广大患者受益。
此外，专委会方面表示：后续还将陆续推出各种线上线下手段，拉近患者、医院和专家之间的距离，并进一步推动国家分级诊疗政策的落实，促进医疗资源合理配置和基本医疗卫生服务均等化。
（看看新闻Knews记者：洪焕铨编辑：傅群）。
2019CSCO周彩存教授：ALKROS1抑制剂仍需推陈出新
2019CSCO周彩存教授：ALKROS1抑制剂仍需推陈出新展开全文在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，ALK/ROS1重排基因突变被称为“钻石突变”，虽然发病率较低，但因其治疗基于基因检测，所以靶点精准，第一代ALK/ROS1小分子靶向抑制剂克唑替尼的疗效显著，而第二代药物塞瑞替尼也为该类患者带来了进一步的无疾病进展生存获益。
ALK/ROS1靶向抑制剂是否已经很完美？还有哪些不足和未被满足的治疗需求？在2019 CSCO大会期间，同济大学医学院肿瘤研究所所长、上海肺科医院肿瘤内科主任周彩存教授就使用ALK/ROS1抑制剂后出现的耐药问题，以及应对此类NSCLC的脏器内转移等临床挑战接受本报采访。
同时，周教授也对我国自主研发的、具有全球自主知识产权的ALK/ROS1抑制剂寄予了厚望，并对研发方向给予精辟点评。
周教授采访视频问题1：针对ALK/ROS1突变阳性NSCLC的治疗现状如何？是否还有难点？周彩存教授：NSCLC患者中ALK突变阳性者约占5%。
而ALK小分子靶向抑制剂的成功开发已经为该类患者带来了显著的生存获益，显著提升了这部分NSCLC患者无疾病进展生存时间（PFS）以及中位总生存期（OS），使ALK突变阳性NSCLC有望成为“慢性病”。
虽然ROS1突变阳性者仅占NSCLC患者的1.5%，但提高该类患者的精准治疗疗效在肺癌领域却意义重大。
目前国内唯一在临床使用的ROS1抑制剂就是克唑替尼，其治疗后PFS约为14个月，若经历一线治疗失败，该类NSCLC患者将面临二线治疗无药可用的局面。
所以，ROS1突变阳性NSCLC患者的治疗仍面临诸多困境，需更多的药物研发与投入来打开局面。
问题2：如何解决使用一代、二代和三代药物后出现的耐药问题？周彩存教授：尽管ALK阳性NSCLC患者最初对现有ALK抑制剂反应良好，但获得性耐药依旧不可避免。
ALK抑制剂治疗后耐药涉及ALK酪氨酸激酶域的点突变、ALK融合基因扩增和旁路信号通路的活化。
中国肺癌诊治发展到了哪一步？
272021 12 世界科学在中国，肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。
每3至4个因为癌症死亡的病人中就有一个是肺癌患者。
更加令人色变的是晚期肺癌患者占总体肺癌人群的70%以上。
在过去，一旦病人查出身患肺癌，那就意味着进入了人生的倒计时。
在20世纪，临床医生对于肺癌的区分并不细致，肺癌治疗方法也十分单一，以手术、放疗和化疗为主，晚期患者一般存活时间不会超过1年。
螺旋CT 筛查、靶向治疗、免疫治疗，再加上传统的放疗和化疗模式……当下，中国肺癌整体诊疗模式已经发生巨变，肺癌的早期诊断率大幅提高；晚期肺癌病人从进入医院检查，到给出治疗方案只需要4天时间，而晚期肺癌病人的中位生存时间也延长到了3年以上。
同济大学附属上海肺科医院目前是世界上最大的肺癌诊疗中心之一，也是肺癌诊疗“中国速度”的创造者，2020年在这里进行诊治的肺癌病人超过万人。
今天，我们一起探秘中国肺癌诊治的巨大突破是如何创造的。
肺癌发生与吸烟有密切关联如同肝癌的发病率与乙肝病毒有很大关联，肺癌也有致命的致病元凶，那就是烟草。
烟草中有超过3 000种化学物质，其中多链芳香烃类化合物（如苯并芘）和亚硝胺均有很强的致癌活性。
多链芳香烃类化合物和亚硝胺可通过多种机制导致支气管上皮细胞DNA 损伤，使得癌基因（如Ras 基因）激活和抑癌基因（如p53、FHIT 基因等）失活，进而引起细胞的转化，最终癌变。
同济大学医学院肿瘤研究所所长、上海市肺科医院肿瘤科主任、上海市肺科医院肺癌免疫研究室主任周彩存教授介绍说，肺癌的发病情况也随着烟草的制备情况发生了改变。
30多年前，普通香烟是没有过滤嘴的，尼古丁等大颗粒化学物质很容易进入肺部，所以肺鳞癌发病率很高；而之后香烟都装上了过滤嘴，将大颗粒化合物都过滤掉了，大量的小颗粒化合物进入了吸烟者的肺部深处，导致肺腺癌患者增多。
靶向治疗是近年来十分有效的肺癌治疗方法，但只有40%的病人适用。
“十分遗憾的是，绝大多数吸烟病人都无法采用靶向方法来治疗。
一线治疗小细胞肺癌进展-医学精品
LCSS
顺铂/VP-16组（EP组） 334例患者
• 335人 • VP-16 100mg/m2，第1-3天 • 顺铂80mg/m2，第1天 • 每3周一个疗程 • 共4个疗程
• 324名患者可进行生存率评估(意 向性人群)
• 317名患者可进行药物毒性评估
• 327名患者可进行生存率评估(意 向性人群)
• 325名患者可进行药物毒性评估
2019 ASCO Abstract - No. 7512
9.3月35% 8.0%源自10.2月35.2% 7.9%
S0124: IP vs EP方案 用于广泛期小细胞肺癌的毒性
毒性类型 3/4级中性粒细胞减少症
3/4级血小板减少症 3/4级贫血 3/4级呕吐 3/4级腹泻 3/4级脱水
3/4级其他毒性 3/4级与治疗有关的死亡
IP方案(n=317) 19%/15% 3.5%/<1% 5%/<1% 10%/0 18%/1% 15%/1% 42%/22% 4.1%
伊立替康 /顺铂(IP) 对于广泛期小细胞肺癌疗效的随机临床 试验
日本的研究 JCOG9511
北美/澳大利亚研究
伊立替康60mg/m2，第1、8、15天 顺铂60mg/m2，第1天
每4周一个疗程
共6个疗程
随 机
随 机
VP-16 100mg/m2，第1-3天 顺铂80mg/m2，第1天 每3周一个疗程 共6个疗程
中位无进展生存期
IP
9.9月（9.2-11.1）
EP
9.1月（8.4-9.9）
P=.71
月
月
托泊替康/顺铂(TP)和顺铂/ VP-16(EP)方案对于广泛期小细胞肺癌的疗效对比： III期随机临床试验的最终结果
晚期非小细胞肺癌个体化治疗-周彩存
Overall Survival
Hazard ratio
ADENO (847 pts) LARGE CELL (153 pts) SQUAMOUS (473 pts) UNKNOWN (252 pts)
0.81 [0.70;0.94] 0.68 [0.48;0.97] 1.3 [1.0, 1.50]
亡还是生存？ ERCC1 mRNA表达是预后因子（Simon Chest 2019) ERCC1 mRNA水平预测含铂方案的反应率（ 58% vs
37%,p=0.03)和生存期（p=0.009, Lord. CCR 2019)
Phase III study of ERCC1 guided treatment in advanced NSCLC
XPD和XRCC1突变数目与NSCLC总体生存
分期 所有 III期 IV期
XRCC1与 XPD
突变数目
0 1 2 3
0 1 2 3
0 1 2 3
No.
MST(m)
HR
95%CI
P值
26
20.4
1.0
0.009
40
16.6
0.75
0.41-1.38
24
11.0
1.38
0.73-2.63
13
6.8
2.72
影响药物敏感性的因素
药物靶点的表型 －taxane binding site on βtubulin
药物靶点的表达 －不同tubulin isoform 表达
药物efflux速度 －P糖蛋白的表达
药物代谢 －肾脏清除速度
周彩存
WT1(Wilms 肿瘤基因) 是一种肿瘤特异性免疫治疗的靶抗原, 但临床上 WT1 肽疫苗并产生治疗作 用。Oka 等进行 WT1 肽疫苗辅以 ISA 51 佐剂治疗晚期 NSCLC 的 I-II 期临床试验，发现使用佐剂 ISA51 后, 13/23 例产生了针对 WT1 特异性的免疫反应； 例临床有效的患者中 8 例检测到免疫反应， 11 提示临床 疗效可能与免疫反应有关。 MAGE-3 是肿瘤细胞广泛表达的一种睾丸抗原蛋白，大约 35%的 NSCLC 表达该蛋白。Atanackovie 等采用重组 MAGE-3 蛋白免疫 NSCLC 患者，成功地诱导产生 CD4+和 CD8+T 淋巴细胞，并检测到相应抗 体的产生，表明该蛋白疫苗有良好的临床应用前景。Vansteenkiste 在 43 届 ASCO 会议上发表的一项多中
在 4 个 I/Ⅱ期研究中共有 130 例 NSCLC 病人接受治疗。基因转导采用不同的载体；2 个采用体内策 略和另 2 个采用体外策略。 1 项研究评价异体腺癌细胞株(AD100)转染了 B7.1(CD80)(属于共剌激分子)， 有 使肿瘤细胞能够呈递抗原。同时给这个细胞株转染了 HLA -A1 或 A2，以用于相应 HLA 类型患者；疫苗 细胞可以直接将抗原呈递到 T 细胞。AD100 溶解或死亡产物会释放肿瘤抗原，继而被职业性抗原呈递细 胞加工， 呈递到 T 细胞表面。19 名患者接受了每 2 周皮下注射 1 次疫苗的治疗， 3 个疗程。结果显示， 共 3 个疗程后 18 名患者均可测出 CD8 细胞反应。 例存活的患者中 CD8 反应持续 150 周， 6 甚至在停药后仍 有反应。全组平均生存时间为 18 个月，有反应的患者 1、2 和 3 年生存率分别为 52％、30％与 30％。除 1 例外，其它病人均检测到 CD8 免疫反应。 Gvax 疫苗由美国细胞基因系统工程公司(Cell Genesys) 研制。研究人员首先从患者切除的肿瘤中分 离并培养癌细胞，转染粒细胞集落刺激因子，并在其中添加能刺激免疫系统产生抗体的基因；最后将这 些基因修饰过的细胞进行辐射处理，制成肿瘤疫苗。Nemunaitis 等报道 GM-CSF 基因转染自体或同种肿
中国原研药之光，周彩存教授谈斯鲁利单抗获得肺鳞癌适应症批准关键性研究
中国原研药之光，周彩存教授谈斯鲁利单抗获得肺鳞癌适应症批准关键性研究*仅供医学专业人士阅读参考重磅！斯鲁利单抗跻身肺鳞癌一线治疗！基于在ASTRUM-004研究中展现出的优秀疗效与安全性，11月1日，中国原研药斯鲁利单抗联合白蛋白紫杉醇和卡铂获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）的一线治疗。
自此，斯鲁利单抗跻身晚期NSCLC药物治疗领域，为肺鳞癌患者带来一线治疗新选择，也彰显了中国临床研究拥有国际一流研究实力。
值此契机，“医学界”特邀同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授，深度解析ASTRUM-004研究及我国NSCLC诊疗新格局。
斯鲁利单抗征战肿瘤治疗领域，捷报频传2022年3月，斯鲁利单抗获得NMPA批准用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）实体瘤的治疗；2022年《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南》以1A类证据推荐斯鲁利单抗用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗；就在近日，斯鲁利单抗再度获批用于肺鳞癌一线治疗。
斯鲁利单抗治疗适应症进一步扩大，跨多瘤种展现其抗肿瘤活性，有望惠及更多恶性肿瘤患者。
2022年初斯鲁利单抗率先在MSI-H实体瘤治疗领域发力，在当年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，重磅公布了其适应症获批关键性研究（ASTRUM-010研究）的最新数据。
研究结果显示：68例主要疗效分析人群（MEAP）的客观缓解率（ORR）达39.7%（95%CI：28.0%-52.3%），58例敏感性疗效分析人群（SAP）ORR高达43.1%（95%CI：30.2%-56.8%）；且患者的疾病控制时间较长，MEAP中12个月生存（OS）率为74.5%，SAP中为82.4%。
安全性方面，仅13例（12.0%）患者发生≥3级免疫相关不良事件，整体安全性良好[1]。
表明斯鲁利单抗在不可切除或转移性MSI-H/错配修复基因缺陷（dMMR）实体瘤患者中，具有显著的抗肿瘤活性和较好的安全性。
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S0124: 伊立替康 /顺铂(IP)和VP-16/顺铂(VP)对于 E-SCLC疗效对比的III期随机临床试验
671名患者
• 根据身体状态评分、转移部位多少、LDH值和体重减轻情况进行分组
随
• • • • • 336人 伊立替康60mg/m2，第1、8、15天 顺铂60mg/m2，第1天 每4周一个疗程 共6个疗程
EP
5.2月（5.1-6.1）
P=.07
P=.71
月
月
托泊替康/顺铂(TP)和顺铂/ VP-16(EP)方案对于广泛期小细胞肺癌的疗效对比： III期随机临床试验的最终结果
未行化疗的广泛 性小细胞肺癌患者 男性或女性 18-75岁 ECOG身体状态评 分(0/1 vs 2) LDH
随
顺铂/VP-16组（EP方案）346例患者 顺铂75mg/m2, 第5天静脉给药 VP-16 100mg/m2/天，第1-3天静脉给药 托泊替康/顺铂组（TP方案）357例患者 托泊替康1mg/m2/天，第1-5天静脉给药 顺铂75mg/m2, 第1天静脉给药
托泊替康/顺铂组（TP组） 346例患者
18(5.2%) 14(4.0%) 4(1.2%)
282(84.4%) 37(11.1%)
283(81.48%) 41(11.8%)
结
论
托泊替康/顺铂和标准一线方案顺铂/ VP-16治疗广泛期小细胞肺癌的的中 位总体生存期分别为10.5个月和9.5个月；
*Von Pawel J,Schiller JH,Shepherd FA,et al. JClin Oncol. 1999 Feb;17(2):658-67
和美新对照CAV－缓解率
III期临床试验的结果显示，和美新单药治疗与三药联合方案CAV 的疗效相似
1.von Pawel J,Schiller JH,Shepherd FA,et al.Topotecan versus cyclophosphamide,doxorubicin,and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer.J Chin Oncol.1999;17:658-667.
JMHO/GALES 试验：中期无进展生存期分析
无 进 展 生 存 率
培美曲赛/卡铂: VP-16/卡铂： P<0.001 无进展生存期=1.79 (90%置信区间: 1.49, 2.15)
中位数 3.68 5.32
95%置信区间 (3.38,4.2) (5.03,5.85)
月 有风险的患者数 培美曲赛/卡铂组 VP-16/卡铂组 199 220 92 140 2 52 6 13 1 1 0 0
Failed chemotherapy strategies in SCLC
Alternated regimens Increased dose size with BMT/PSC Shortened intervals (CT acceleration) Increased dose intensity with CSFs Late intensification Late cross-over Maintenance Third generation CT
毒性类型 3/4级中性粒细胞减少症
IP方案(n=317) 19%/15%
EP方案(n=324) 20%/48%
3/4级血小板减少症
3/4级贫血 3/4级呕吐 3/4级腹泻 3/4级脱水 3/4级其他毒性 3/4级与治疗有关的死亡
3.5%/<1%
5%/<1% 10%/0 18%/1% 15%/1% 42%/22% 4.1%
机
• • • • • 335人 VP-16 100mg/m2，第1-3天 顺铂80mg/m2，第1天 每3周一个疗程 共4个疗程
• •
324名患者可进行生存率评估(意 向性人群) 317名 向性人群) 325名患者可进行药物毒性评估
2008 ASCO Abstract - No. 7512
VP-16 100mg/m2，第1-3天 顺铂80mg/m2，第1天 每3周一个疗程 共6个疗程
VP-16 120mg/m2，第1-3天 顺铂60mg/m2，第1天 每3周一个疗程 共4个疗程
治疗结果对比
日本JCOG9511
IP(n=77) EP(n=77) 总 生 存 率 （ % ） EP(n=110) EP(n=77) IP(N=211) IP(n=77)
伊立替康 /顺铂(IP) 对于广泛期小细胞肺癌疗效的随机临床 试验
日本的研究 JCOG9511
北美/澳大利亚研究
随 机
伊立替康60mg/m2，第1、8、15天 顺铂60mg/m2，第1天 每4周一个疗程 共6个疗程 随 机
伊立替康65mg/m2，第1天和第8 天 顺铂30mg/m2，第1天和第8天 每4周一个疗程，共6个疗程
广泛期小细胞肺癌治疗进展
同济大学附属上海市肺科医院 周彩存
Milestones in the treatment of SCLC
CT>either surgery or RT Combination CT > single agent CT Platinum-based CT>non-platinum-based CT CT+thoracic RT>CT Early TRT > late TRT CT+/-TRT +PCT>CT+/-TRT alone in responders
新药与SCLC化疗
药物 Topotecan CPT-11 NVB 健择 泰素帝* 泰素** 反应率 RR2-31%,SD 11-31, MST 16-36W RR4-35%,SD 35%, MST 4.8m RR12.5-16%,SD 12.5-16% RR12-13%, SD 16% RR25-30%,SD 30% RR25-74%,TTP 4.8-5.5m, 1年生存9% 毒性 骨髓抑制 骨髓抑制 骨髓抑制 骨髓抑制,肝毒性 骨髓抑制,神经毒 同上
12%/3%
11%/1% 9%/<1% 3%/0% 8%/0 29%/53% 4.6%
S0124:IP vs EP方案治疗广泛期小细胞肺癌 患者的生存率
无进展生存率
中位无进展生存期 IP 5.7月（5.1-6.1）
总体生存率
中位无进展生存期 IP EP 9.9月（9.2-11.1） 9.1月（8.4-9.9）
II期研究示联合和美新
关键结果
Obatoclax 例数/可评价 ECOG 2 ORR MST 83/77 8 65% 10.5m 对照 82/78 7 55% 9.8m 0.107 0.051 P值
PFS Somnolence/ euphoria
肝毒性
5.9m 46/31%
33%
5.4m 0
北美/澳大利亚研究
总 生 存 率 （ ）
%
生存率 中位数(95%置信区间) 1年生存率 2年生存率
伊立替康 /顺铂 12.8月 58.4% 19.5%
VP-16 /顺铂 9.4月 37.7% 5.2%
伊立替康 /顺铂 9.3月 35% 8.0%
VP-16 /顺铂 10.2月 35.2% 7.9%
S0124: IP vs EP方案 用于广泛期小细胞肺癌的毒性
机
托泊替康/VP-16组（TE方案）92例患者 托泊替康1mg/m2/天，第1-5天静脉给药 VP-16 80-100mg/m2/天，第3-5天静脉给药 每21天一个疗程，最多6个疗程
2008 ASCO Abstract No: 7513
应答率(意向性治疗人群)
顺铂/VP-16组（EP组） 334例患者 完全应答率 部分应答率 总体应答(完全应答率 +部分应答率) 疾病稳定 疾病进展 6.9% 38.6% 45.5% 16.2% 33.5% P=0.01 托泊替康/顺铂组（TP 组）346例患者 9.5% 46.0% 55.5% 9.5% 29.2%
和美新对照CAV－von
Pawel, 1999试验设计
* 敏感疾病的定义为一线化疗完成后不小于3个月内复发。 * 如果一线化疗完成后小于3个月内复发则为难治型疾病。 * 本试验入组标准：对一线治疗敏感，完成一线方案治疗后不小 于60天内出现疾病进展；
*现和美新推荐剂量为1.25mg/m2
* 和美新III期临床研究的界限为60天而不是3个月。
培美曲赛/卡铂和VP-16/卡铂对于初治进展期小细胞 肺癌疗效对比的III期临床试验
GALES/JMHO 试验的中期结果 培美曲赛对于进展期小细胞肺癌疗效的整体分析 Mark A.Socinski Lineberger 综合癌症中心 美国北卡洛来纳大学
JMHO/GALES III期临床试验：试验设计
*:RR只见于LD-SCLC; **: 联合卡铂
Obatoclax
BH3 类似物，抑制Bcl-2家族蛋白两聚体化，非特异性促 进凋亡样作用
Bcl2/Mcl-1:在75% SCLC中表达 Obatoclas+EP在SCLC细胞株起协同样作用 I期研究示联合EC方案
毒性方式：一过性CNS作用
15%
0.086
Reasons for failure of targeted agents in SCLC
Lack and/or poor knowledge of crucial and appropriate targets Difficult to build on an already very effective therapy such as EP Maintenance strategies never succeeded Lack of windows of opportunities Lack of interest and investments