新生儿高氧肺损伤机制研究进展

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国家自然基金标书-终稿

报告正文（一）立项依据与研究内容（4000-8000字）：1、项目的立项依据随着机械通气、表面活性物质替代疗法等新技术应用，危重新生儿、尤其是早产儿存活率已显着提高。

然而，长时间吸入高浓度氧，幸存者易发生肺部氧化应激损伤。

目前，高氧肺损伤已成为发达国家NICU最为棘手的问题之一和婴儿慢性肺疾病的最常见形式。

但高氧肺损伤的确切机制尚未完全阐明，更无有效的防治手段。

因此深入研究其发病机制，积极防治高氧肺损伤，具有优生优育、提高人口素质的战略意义。

高氧肺损伤是一个涉及许多细胞活动的复杂过程，可分为早期的组织损伤（弥散性肺泡炎）和晚期的损伤后修复（肺间质重构）两个过程。

细胞外基质（extracellular matrix,ECM）的重建参与了高氧肺损伤的整个病理过程，若ECM重建正常，则损伤完全修复，肺结构正常；若ECM重建紊乱，将导致肺纤维化。

因此，ECM重建是关系高氧肺损伤结局的关键因素。

本实验室在国内外率先开展了对早产大鼠高氧肺损伤中基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）和其抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinases,TIMPs)表达的研究，已发现肺损伤时MMPs过度表达、MMPs/TIMPs失衡是ECM重建紊乱发生纤维化的关键原因 [1]（具体研究成果见研究基础栏）。

有关MMPs在高氧肺损伤中的作用已为少数国外学者所重视，但高氧肺损伤后ECM重建过程中，引起MMPs过度增加的具体机制是什么？本实验室拟从MMPs的诱导剂和抑制剂两方面深入研究。

细胞外基质金属蛋白酶诱导剂（extracellular matrix metalloproteinase inducer,Emmprin）在上调MMPs表达中起关键作用。

Emmprin是分子量为58KD的质膜糖蛋白，具有酪氨酸蛋白激酶活性，不仅表达于正常组织，还表达于肿瘤组织如肺部肿瘤细胞，提示Emmprin参与体内生理及病理过程[2]。

急性肺损伤机制研究进展

急性肺损伤机制研究进展朱凯锐;赵航【摘要】急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALL/ARDS)是临床上的危重症,死亡率能达到40％-60％,当前仍无特效疗法.治疗药物和方法的研究都基于对ALI/ARDS 发病机制的深刻认知,本文总结归纳了ALL/ARDS的机制研究,希望能为ALL/ARDS 治疗药物和方法的后续研究提供参考.【期刊名称】《医学理论与实践》【年(卷),期】2018(031)019【总页数】4页(P2872-2874,2925)【关键词】急性肺损伤;急性呼吸窘迫综合征;凋亡机制;炎症机制【作者】朱凯锐;赵航【作者单位】浙江工业大学,浙江省杭州市310000;浙江工业大学,浙江省杭州市310000【正文语种】中文【中图分类】R563.8急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是危重的ICU患者脓毒症后的常见并发症。

1994年，ARDS的美国—欧洲共识会议(AECC)发表了一份关于定义、机制，相关结果和临床试验协调的声明试图描绘以及指导治疗，然而，由于适用于ALI和ARDS定义标准重叠，特别关于低氧水平和成像解释，仍然存在一些混乱[1]。

2012年，ARDS的柏林定义发表，强调了基于低氧血症的程度对ARDS 3个分类，轻度，中度和重度。

ALI与高发病率和死亡率密切相关，近年来，一些研究者报告了存活率的改善，主要是由于实施新的保护性通气策略和药物治疗。

即便如此，仍然需要使用多种方法(生物，基因组和遗传)的持续研究工作，以提供ALI清楚的基础病理生理机制。

本文将重点阐述ALI机制研究进展。

1 病理学特征1.1 发病机制 ALI/ARDS的常见原因是败血症(最常见的原因是肺源性的严重败血症)、外伤、误吸、多次输血、急性胰腺炎、吸入性损伤和某些类型的药物毒性。

弥漫性肺泡损伤(DAD)是临床ALI的主要病理学相关特征。

该过程的组织学表征在早期渗透或早期损伤阶段中发生，经过增生或组织化阶段，最后进入愈合或消退阶段[2]。

SENP1基因沉默的人Ⅱ型肺泡上皮细胞系构建

SENP1基因沉默的人Ⅱ型肺泡上皮细胞系构建赵许;董文斌;雷小平;李清平;康兰;赵帅;张婵【摘要】Objective To establish human type II alveolar epithelial cells (HEPApiC)that can stably silence SUMO specific protease 1 (SENP1).Methods We constructed the LV3-SENP1-RNAi lentiviral vector silencing SENP1 gene. HEPApiC cells were divided into the experimentalgroup,control group and empty vector group.The experimental group was infected with LV3-SENP1-RNAi,the empty vector group with empty vector and the control group was not treated.After 72-hour infection,the green fluorescence intensity was observed,the SENP1 mRNA in HEPApiC cells was detected by qRT-PCR,and SENP1 protein was detected by Western blotting.Results After restriction enzyme digestion and sequen-cing,the LV3-SENP 1-RNAi lentiviral vector plasmid was successfully constructed and we got a virion with a high titer. The expression of GFP in HEPApiC cells infected with LV3-SENP1-RNAi was gradually increased withtime,indicating that LV3-SENP1-RNAi successfully infected HEPApiC cells.The relative expression of SENP1 mRNA in the experimental group,the control group and the empty vector group was 0.026,0.050,and 0.057;and the relative expression of SENP1 protein was 0.161 ±0.015,0.781 ±0.046 and 0.811 ±0.008,respectively.The expression of SENP1 mR NA and protein in the experimental group was lower than that in the control group and empty vector group,all P <0.05.Conclusion HE-PApiCs cell line stably silencing SENP1 is successfully established.%目的：构建稳定沉默 SUMO 特异性蛋白酶1（SENP1）基因的人Ⅱ型肺泡上皮细胞系 HEPApiC。

高氧诱导肺损伤新生鼠肺表面活性蛋白基因表达的研究

显著统计学意义（＞０５，１Ｐ．）而４ｄ新生大鼠的表达水平较空气组减弱，０差异有显著统计学意义（＜０５。Ｐ．）结论：０长期高氧抑制
肺泡发育，并抑制肺ｓ基因的表达，可能是肺损伤的重要因素。Ｐ这
【关键词】高浓度氧；表面活性蛋白；肺损伤；新生鼠
Ｍｅｈｄ：Ｄｎｗｂｒｓｗｈｃｅｓｔａｌｅｅｒｎｏｙｄｖｄｄｉｔｒｕｓｎｒｌｉｃｎｒｌｒｕｎｙｅｏｉｒｕｔｏ，Ｓｅｏｎｉｈｌｓｎ６ｈｏｄｗｒａｄｍｌｉｉｅｏ２ｇｏｐ：ｏｍａｒｏｔｏｐａｄｈｐｒｘａｇｏｐ．Ｔｅｓｈｎａｏｇｈ
ｎｌｒｎｕｖ
ＳＯＮＧＪ－ｕｔｌｉｇｏｅｏ
（ｅａｔｎｅｎｔｌｙｔｅＣｉｒｎＳｏｐｔ，ｈｎｑｎＭｅｉｌｎｖｒｉ）Ｄｐｒｔｍｅｏｏａｏ，ｈｌｅ ’ＨｓｉｌＣｏｇｉｇｄｃｉｅｓｙｆＮｏｇｈｄａａＵｔ
ｓｍ —ｕｎｉｔｅｒｅｓｒｓｒｔｎｐｌｒｅｃａｅｃｏ（ＴＰＲ）ｅｕｔ：ｏｃｍａｅｗｔｏｒｓｏｄｎｉｃｎｒｅｉｑａｔｉｅｒｔｃｉｉ－ｏｍｅｓｈｉｒａｔｎＲ－Ｃ．ＲｓｌＴｏｐｒｉｃｒｐｎｉｇａｏｔｌａｔｖｖｅａｐｏｎｙａｎｉｓｈｅｒｏ
重庆医科大学学报２１００年第３５卷第５期（ｏｒａｆｏｇｉｇＭｅｉａＵｎｖｒｉ００Ｖ１５Ｎ．）Ｊｕｎｌｎｑｎｄｃｌｉｅｓｙ２１．ｏ．ｏ５ｏＣｈｔ３

高浓度氧肺损伤研究进展

和抗氧化酶（Ｅ）ＡＯ系统发育不成熟，更易导致以炎症和纤维
化为主要特征的另一并发症支气管肺发育不良（Ｐ的产ＢＤ）
生… ，近年来已引起临床医师的高度重视，文就这方而的本研究进展作一介绍
一
、
动物模型的建立由于从临床收集标本受到伦理和
氧气是临床上最常使用的治疗气体，目前抢救新生儿呼吸窘迫综台征（Ｄ）Ｒｓ最有效的方法之一是应用高浓度氧（高氧）进行机械通气治疗，这一措施虽可挽救大量新生儿的生命，但使用不当，却可导致氧中毒，中最直接的损害器官是其
肺脏，由于新生儿特别是早产儿其肺表面活性物质（Ｓ系统ｅ）
【文章编号】１０ — １Ｘ２０）２０３ — ３０３５５｛０２０ — １３０
致肺损伤。如果机体有能力提高ＡＥ活性和增加ＡＥ表ＯＯ
达，纠正氧化和抗氧化不平衡，迅速将减轻和耐受高氧肺损
实际工作的限制，使用未成熟动物肺来研究高氧肺损伤日趋迫切，因为它既与人类肺疾病有关，育又不同于成年动物发的肺结构，但迄今仅有少数成功动物模型报道＿，因是动ｌ原物来源困难和早产动物存活率低，的甚至需要昂贵的心肺有复苏设备。最早采用１０ｄ１５ｄ为足月）早产狒狒和４（８的１７ｄ１８ｄ为足月）产猩猩给予长时间高氧机械通气可成３（６早功复制ＢＤ模型，Ｐ虽然狒狒和猩猩的肺组织学结构极其类似于人类，被认为是最好的动物模型来源，却受到动物保护但和昂贵复苏设备的限制。早产兔和豚鼠曾报道用于高氧肺损伤研究，然而早产兔面临存活率低、喂养困难、仔数少等产困难；鼠怀孕期较长，豚产仔数少，组织学结构与人类差异肺较大，也不适合大样本的实验研究。Ｃｅ等和笔者ｌ曾采ｈｒｔ３用２１ｄ娩出的早产ＳＯ大自鼠（２ｄ为足月）２建立高氧肺损伤

新生儿支气管肺发育不良的研究进展

新生儿支气管肺发育不良的研究进展摘要：早产儿感染、应用高浓度氧气以及机械通气容易引发支气管肺发育不良，新生儿支气管肺发育不良是早产儿常见的慢性肺部疾病。

由于当前医疗技术不断的发展和进步，新生儿重症监护技术研究也越来越深入，很多体重极低的患儿能够存活下来，导致了此病发病率越来越高。

本文主要就是针对新生儿支气管肺发育不良的治疗以及进展进行研究和介绍。

关键词：新生儿；支气管肺发育不良；研究进展支气管肺发育不良（BPD）又称新生儿慢性肺疾病（CLD），是早产儿，尤其是极低出生体重儿或超低出生体重儿呼吸系统常见疾病，具有独特的临床、影像学及组织学特征。

BPD是指任何氧依赖（FiO2>21%）超过28天的新生儿[1]。

该病病因不是很明确，常见于氧中毒、气压伤或容量伤以及感染或炎症等各种不利因素对发育不成熟的肺导致的损伤，以及损伤后肺组织异常修复。

其中，肺发育不成熟、急、慢性肺损伤、损伤后异常修复是引起BPD的3个关键环节。

主要见于胎龄小于28周，出生体重低于1000克的早产儿，胎龄越小、体重越低，发病率越高。

该病以肺实质性条纹和过度膨胀为其X线变化特征，临床表现为早产儿透明膜病后或迁延不愈或好转后又出现呼吸窘迫及缺氧，面色苍白、出汗、嗜睡、呕吐、干咳、气促、发绀、呼吸困难、生长迟缓或停滞及肺心病症状。

对于该病的治疗，目前尚无有效的治疗措施，需采取综合性治疗，包括营养支持、限制液体、呼吸支持、抗炎治疗等，平素注意预防受凉感冒，预防呼吸道的感染。

1.新生儿支气管肺发育不良的病因、临床症状1.1病因新生儿支气管肺发育不良由多种因素引起。

其本质是在遗传易感性的基础上，氧中毒、气压伤或者是容量伤以及感染或者炎症等各种不利因素对发育不成熟的肺造成的损伤以及损伤后肺组织异常修复。

其中肺发育不成熟，急性肺损伤，损伤后异常修复是引起支气管肺发育不良的三个关键因素。

具体来说：第一个就是个体和基因的易感性，临床以发现种族和基因不同，呼吸窘迫发病率和严重程度不同。

高氧肺损伤肺组织中IL-8和IL-10含量的变化及意义

高氧肺损伤肺组织中IL-8和IL-10含量的变化及意义李玉梅;戴春来;周文莉;严超英【摘要】目的:研究高氧肺损伤大鼠肺组织中细胞因子IL-8和IL-10的变化,探讨其在高氧肺损伤中的作用.方法:吸入＞95%氧气建立高氧肺损伤大鼠模型,于给氧后6 h,1、3、6、10、14d留取肺组织标本,HE染色观察肺组织病理形态学改变,并应用双抗体夹心ELISA法检测肺组织匀浆IL-8和IL-10的含量.结果:随给氧时间延长高氧组肺泡腔内出现炎性细胞浸润、肺泡腔增大、肺泡间隔较薄、肺泡数量减少.与空气组比较,高氧组肺组织匀浆中IL-8含量很快升高,在3 d时达到高峰,这种差异持续至生后14 d,高氧组IL-10含量的升高在给氧后6h时明显,与对照组比较差异有显著性(P<0.05),1 d时仍有差异,约3d即恢复正常.结论:高氧肺损伤时炎症因子IL-8参与炎症反应迅速而持久,而抗炎因子IL-10持续时间短暂.【期刊名称】《吉林大学学报（医学版）》【年(卷),期】2010(036)005【总页数】5页(P918-921,后插1)【关键词】肺损伤;高氧症;白细胞介素8;白细胞介素10【作者】李玉梅;戴春来;周文莉;严超英【作者单位】吉林大学第一医院儿科,吉林,长春130021;吉林大学第一医院影像科,吉林,长春130021;吉林大学第一医院儿科,吉林,长春130021;吉林大学第一医院儿科,吉林,长春130021【正文语种】中文【中图分类】R722.19新生儿机械通气长时间暴露于高浓度的氧可出现肺损伤及肺纤维化，而在早产儿及极低出生体重儿高氧损伤后易形成支气管肺发育不良，研究高氧时肺损伤发生的机制有重要的临床意义。

目前有关新生儿高氧肺损伤发病机制的研究认为氧化应激、细胞因子及肺泡表面活性物质等参与了损害的发生[1-2]，而白细胞介素8(IL-8)等炎性介质在高氧肺损伤中也有一定的作用[3]，提示在高氧损伤时IL-8参与了肺损伤，但未见IL-8和IL-10联合变化的研究。

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Ｒｅｅｔｄａｃｓｎｈｐｒｘａｉｄｃｄｌｎｊｒｅｂｒｃｎｖｎｅｙｅｏｉ－ｕｅｇｉｕｙｉｎｗｏｎａｉｎｕｎｎ
ｎｌｇＷｕａ４０３ｏｏｙ，ｈｎ３００，Ｈｕｅ，Ｃｉａｂｉｈｎ）
ｎｉｍｓｉｏｖｎｆａｓｎｖｌｅｉｌｍｍａｏｄｅａ，ａｉｇｎｓｓ，ｅｔａｅｌｌｒｍａｒｘｒｇｎｅａｉｎ，ａｎｏｍａｅａｒｏｉｓｓ，ａｄａｐ— ｔｒｅｍｙｎｇｏｅｅｉｘｒｃｌｕａｔｉｅｅｒｔｏｂｒｌｒｐｉｆｔｓｕｅｎｐｏ
ｔｅｒｃｎｘｅｓｖｌｔｄｉｄｍｏｅｕｌｒｓｓｅｈｔａｅｉｐｒａｆｅｔｎｔｅｐｏｅｓｆｈｐｒｘａ－ｄｅｌｇｎ－ｈｅｅｔｅｔｎｉｅｙｓｕｅｌｃａｙｔｍｓｔａｈｖｍｏｔｎｔｅｆｃｓｏｈｒｃｓｏｙｅｏｉ—ｎｕｃｄｕｎｉ・ｉ
【床儿科杂志．０８２（）ｓ２￣１冁２０．６６：４－
关键词：新生儿；高氧肺损伤；基质金属蛋白酶；细胞凋亡文章编号：１０ — ６６２０）６０４ — ３００３０（０８０ — ５２０中图分类号：Ｒ２７５文献标识码：Ａ
ｔｓｆｅｓＴｅｅｆｃｒａｅｔａｈｏｈｒｎｏｅｐｔｏｇｃｈｒｃｅｉｉｆｈｎｒ．ｈｓａｉｅｒｖｗｄｏｉｏｌ．ｈｓａｔｓｆｃｅｃｔｅｄｆｒｔａｈｌｉｃａｔｓｃｏｉｉｊｙａｌａｒｔｓｔｓｕｔｌｅ
彭琼玲综述常立文审校
华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科（湖北武汉
摘要：
４０３）３００
新生儿高氧肺损伤是一个极其复杂的病理生理过程，其损伤机制涉及炎性水肿、血管生成、细胞
外基质重建、组织异常修复和细胞凋亡等多种因素，且这些因素交织成网，相互影响，共同形成了高氧肺损伤
维普资讯
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５４２・
临床儿科杂志第２６卷第６期２００８年６月ＪＣｉｅｉｔＶ１６Ｎｏ６Ｊｎ２０ｌｎＰｄａｒｏ．．ｕ．０８２
・
文献综述・
新生儿高氧肺损伤机制研究进展
的病理特征。文章综述了近年研究较多且在高氧肺损伤病理过程中发挥重要作用的分子系统，包括水通道蛋白、
基质金属蛋白酶、血管内皮生长因子、单核细胞趋化因子和细胞凋亡相关因子。
支气管肺发育不良（Ｐ是严重威胁婴儿生命和生活ＢＤ）
质量的一种慢性肺疾病（Ｌ。研究证明，新生儿尤其是ＣＤ）
化。大鼠肺组织ＡＱ１的表达始于围产期，并在肺发育过Ｐ
Ｒｖｅｅｉｗ：ＰＮｉｇｌｇｅｕ：ＣＡＧＥＧＱｏ－ｎ，ＲｖｅＨｎｉＮ
Ｌ—ｅ（ｅａｔｅｔｆＰｄａｒｓｏｖｉｓｉｌｏｖｉｄａＣｌｇ，ＨｕｚｏｇＵｉｒｉｉｃｎｅｈｉｎＤｐｒｎｏｉｉ，ｒｎｐｔ，ｒｎｉｌｏｌｅｗｍｅｔｃＨｏａＭｅｃｅａｈｎｎｅｓｙｏＳｅｅａｄＴｃ— ｖｔｆｃｎＡｂｔａｔｓｒｃ：Ｔｅｐｔｏｈｓｌｙｏｙｅｏｉ— ｄｃｄｌｎｊｒｅｎｗｏｓｉｖｒｏｌａｅ．ｈｅｈ— ｈａｐｙｉｏｆｐｒａｉｕｅｇｉｕｙｉｔｅｂｒｅｃｍｐｃｔＴｅｍｃａｈｏｇｈｘｎｕｎｎｈｎｓｙｉｄ
ｊｒ，ｉｌｄｎｑａｏｉｓａｒｅａｏｒｅａｅ，ｖｓｕａｎｏｈｌｌｒｗｈｆｃｒｈｍｋｎｓｎｐｐｏｉａｓ— ｕｙｎｕｉａｕｐｒ，ｍｔｘｍｔｌｐｏｉｓｓａｃｌｅｄｔｅａｇｔｔ，ｃｅｏｉｅｄａｏｔｓ —ｓｃｇｎｉｌｔｎｒｉｏａｏａｓｏｃｔｄｆｔｓｉｅｃｏ．ａａｒＫｅｏｄ：ｎｗｏｓｙｗｒｓｅｂｒ；ｎ（Ｃｉｅ．ｌ，ｎＰ，０８２（）５２５４２０，６６：４－４）ｈｐｒｘ — ｄｃｄｌｎｊｒ；ｍａｘｍｅｌｐｏｉａｅ；ａｏｔｓｙｅｏｉｉｕｅｇｉｕａｎｕｎｙｔｔｌｒｔｎｓｓｉｒａｏｅｐｐｏｉｓ
程中逐渐增高伴肺组织水通透性明显增强。新生大鼠肺组
早产儿长期吸人高浓度氧，肺部出现的急慢性损伤是致新