依折麦布杂质经验总结分享
依折麦布有关物质的合成_郝晨洲
收稿日期：2014－12－15作者简介：郝晨洲（1988－），男（汉族），博士研究生；*通讯作者：赵冬梅（1967－），女（汉族），博士，教授，博士生导师，主要从事抗肿瘤和心脑血管系统药物的设计与合成研究，Tel ：（024）23986413，E-mail ：dongmeiz-67@ 。
文章编号：1005－0108（2015）03－0211－05DOI ：10．14142/j．cnki．cn21－1313/r．2015．03．011依折麦布有关物质的合成郝晨洲，宋帅，冯岩，程卯生，赵冬梅*（沈阳药科大学基于靶点的药物设计与研究教育部重点实验室，辽宁沈阳110016）摘要：目的合成4个依折麦布的有关物质。
方法在参考依折麦布相关合成报道的基础上，以依折麦布或市售依折麦布中间体1-（4-氟苯基）-3（Ｒ）-［3-（4-氟苯基）-3-氧代丙基］-4（S ）-（4-苄氧基苯基）-2-氮杂环丁烷酮、（S ）-3-［5-（4-氟苯基）-5-羟基-1-氧代戊基］-4-苯基-2-口恶唑烷酮为原料，经多步反应分别制得依折麦布的4个有关物质：依折麦布的3'位羟基差向异构体3'-Ｒ-依折麦布、脱氟依折麦布，以及两个依折麦布的降解产物。
结果与结论目标化合物经1H-NMＲ、13C-NMＲ及MS 谱确证，纯度均大于99%。
设计的合成路线方法简单、条件温和、原料易得。
合成的有关物质将为依折麦布原料药质量控制研究提供物质基础。
关键词：依折麦布；有关物质；合成中图分类号：Ｒ914文献标志码：A依折麦布（ezetimibe ，1）化学名称为1-（4-氟苯基）-3（Ｒ）-［3-（4-氟苯基）-3（S ）-羟丙基］-4（S ）-（4-羟基苯基）-2-吖丁啶（氮杂环丁烷）酮，国内商品名为益适纯，是由先灵葆雅（Schering-Plough ）公司和默克（Merck ）公司共同研制开发的首个选择性胆固醇吸收抑制剂，于2002年被美国FDA 批准上市［1］。
HPLC测定依折麦布辛伐他汀片中6-氧代辛伐他汀含量
国外医药抗生素分册2021年1月第42卷第1期.59.HPLC测定依折麦布辛伐他汀片中6■氧代辛伐他汀含量文随方，朱峰(海南通用三洋药业有限公司，海口570312)摘要：目的建立高效液相色谱法测定依折麦布辛伐他汀片中6-氧代辛伐他汀的含量。
方法采用Phenomenex Luna Phenyl Hexyl柱(150X4.6mm,3pm),流动相A为0.025mol/L磷酸二氢钠溶液-乙睛(80:20),流动相B为乙睛，进行梯度洗脱，流速为1.5mL/min,检测波长为290nm,柱温为30°C,进样量为lOOyL。
结果6-氧代辛伐他汀在0.02ng/mL~8ng/mL范围内与其峰面积成良好的线性关系(尸0.99998,”=6),平均回收率为98.27%,RSD为4%。
结论该方法简便，准确，重复性好，可用于依折麦布辛伐他汀片中6-氧代辛伐他汀的质量控制。
关键词：高效液相色谱法；依折麦布辛伐他汀片；6-氧代辛伐他汀中图分类号：R979.9文献标志码：A文章编号：1001-8751(2021)01-0059-03Content Determination of6-Oxo Simvastatin in Ezetimibe andSimvastatin Tablets by HPLCWen Sui-fang,Zhu Feng(China Meheco Sanyang Phanna Co.,Ltd.Haikou570312)Abstract:Objective To establish a method for the content determination of6-Oxo Simvastatin in Ezetimibe and simvastatin tablets by HPLC.Method Phenomenex Luna Phenyl Hexyl(150x4.6mm,3|im)column was used with mobile phase A consisted of0.025mol/L Sodium dihydrogen phosphate solution-acetonitrile(80:20),and mobile phase B consisted of acetonitrile gradient elution at flow rate of1.5mL/min.The detection wavelength is290nm,the column temperature is30°C,and the injection volume is lOOpL.Results The linear rang of6-Oxo Simvastatin was 0.02gg/mL~8gg/mL(r=0.9999&n=6),the average recovery was9&27%,and the RSD was4%.Conclusion The method is simple,reliable,accurate and can be used in the quality control of6-Oxo Simvastatin in Ezetimibe and simvastatin tablets.Keywords:HPLC;Ezetimibe and simvastatin tablets;6-Oxo Simvastatin依折麦布辛伐他汀片是由依折麦布和辛伐他汀组成的复方制剂，依折麦布是选择性胆固醇吸收抑制剂，能抑制外源性胆固醇的吸收。
调脂治疗的新途径：依折麦布
调脂治疗的新途径：依折麦布汇报人：2023-12-18•引言•依折麦布概述•调脂治疗现状及问题目录•依折麦布在调脂治疗中的应用•依折麦布调脂治疗的临床研究•结论与展望01引言0102研究背景现有的调脂药物如他汀类药物在临床应用中存在一定的局限性，因此需要寻找新的调脂治疗途径。
血脂异常是心血管疾病的重要危险因素，调脂治疗是预防和治疗心血管疾病的重要手段。
探讨依折麦布与其他调脂药物的联合应用对血脂异常的治疗效果和安全性。
依折麦布作为一种新的调脂药物，对于血脂异常的治疗具有重要的理论和实践意义。
研究依折麦布与其他调脂药物的联合应用，有助于为临床提供更多、更好的调脂治疗方案，提高心血管疾病的防治效果。
02依折麦布概述依折麦布是一种口服的、选择性胆固醇吸收抑制剂作用于小肠绒毛刷状缘，抑制胆固醇的跨膜转运和内源性胆固醇的吸收降低血浆胆固醇水平，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）依折麦布简介调节血脂降低血浆总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和载脂蛋白B（ApoB）水平，同时升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。
抑制胆固醇吸收通过抑制小肠绒毛刷状缘的胆固醇转运蛋白，减少肠道内胆固醇的吸收。
保护心血管通过降低血浆胆固醇水平，减少心血管事件的发生风险。
用于高胆固醇血症患者的调脂治疗，降低血浆胆固醇水平，预防心血管事件的发生。
调脂治疗联合治疗特殊人群与胆酸螯合剂、他汀类药物等联合使用，提高降脂效果，减少不良反应。
适用于儿童、老年人、糖尿病患者等特殊人群的调脂治疗。
03020103调脂治疗现状及问题通过抑制胆固醇合成酶，减少胆固醇的合成和积累。
他汀类药物通过增加细胞膜上低密度脂蛋白（LDL）受体的表达，促进LDL的清除。
贝特类药物通过阻止肠道对胆固醇的吸收，降低血液中胆固醇的水平。
胆酸螯合剂传统调脂治疗药物调脂治疗面临的问题药物副作用传统调脂治疗药物可能产生副作用，如肝损伤、肌肉疼痛等。
药物耐受性部分患者对传统调脂治疗药物产生耐受性，需要增加剂量或更换药物。
依折麦布生产中杂质研究与控制的工艺设计方案
依折麦布生产中杂质研究与控制的工艺设计方案依折麦布,英文名Ezetimibe,化学名1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮,属于单环β-内酰胺类胆固醇吸收抑制剂,一般与他汀类联用,用于高血脂症的治疗。
吉林博大伟业制药根据市场发展需要本着制药惠民的宗旨,开展了依折麦布仿制药的研发生产工作,本文着重介绍了依折麦布原料药生产工艺中杂质研究及控制。
纵观国内外文献报道的多种依折麦布合成路线,都存在一些缺点,我们根据现有文献方法,结合自身实验及生产条件,并规避了某些专利限制,设计出了一条合理的工艺合成路线。
由于依折麦布原料药在国内外药典均未有记载,所以我们根据国家进出口药品注册标准及相关文献报道,制订了企业内部依折麦布有关物质检测方法,可准确测定依折麦布有机杂质。
对本公司生产的连续十批依折麦布样品进行检测,初步了依折麦布原料药中杂质的概况。
确定依折麦布原料药中存在6种主要杂质,含量均大于0.10%的规定杂质限量,且都源于生产工序中。
利用闪式柱、半制备薄层板、半制备HPLC仪对这6种杂质分别进行分离与富集,得到含量较高的杂质提取品。
通过多种检测手段初步确定杂质结构,根据已有结构式对6种杂质进行合成制备,并通过与提取品进行熔点、NMR、MS等检测结果的对比确认杂质结构。
确定了 6种杂质分别为依折麦布开环杂质、脱氟杂质、碱化杂质、依折酮杂质、中间体YZ-7残留杂质和脱醇杂质,进而通过杂质产生机理研究及验证实验确定了这6种杂质产生的机理,发现6种杂质均来自最后两步的脱硅烷保护和脱苄基保护生产工艺中。
因此,我们对生产中最后两步工艺进行了优化。
根据依折麦布有机杂质的分析结果通过单因素实验和多因素正交实验对生产流程中各因素条件进行摸索调整。
通过与原工艺条件产品中杂质含量进行对比,发现工艺优化后依折麦布原料药产率稳定,主要杂质含量显著降低,也没有新杂质产生,提高了该产品的质量。
多替拉韦杂质经验总结分享
多替拉韦杂质总结分享
序号
名称
CAS
分子式
规格
用途
结构式
1
Dolutegravir Impurity 1
1863916-88-4C20H20FN3O5
10mg 25mg 50mg 100mg
研发申报
2
Dolutegravir Impurity 2
1357289-29-2
C20H19F2N3O
5
10mg 25mg 50mg 100mg
研发申报
3
Dolutegravir Impurity 3
2244161-71-3C20H21N3O5
10mg 25mg 50mg 100mg
研发申报
4
Dolutegravir Impurity 4
2244161-72-4
C20H19F2N3O
5
10mg 25mg 50mg 100mg
研发申报
5
Dolutegravir Impurity 5
1309560-49-3
C20H19F2N3O
5
10mg 25mg 50mg 100mg
研发申报
湖北瑞诺医药---专注杂质对照品、标准品：①布地奈德杂质②氟替卡松杂质③特布他林杂质④卡泊三醇杂质⑤托法替布杂质q：300-
⑥伐地那非杂质⑦恩格列净杂质⑧卡托普利杂质⑨阿维巴坦杂质⑩孟鲁司特钠杂质-8058-⑪依折麦布杂质⑫普瑞巴林杂质
⑬替卡格雷杂质
⑭达比加群杂质
⑮匹伐他汀钙杂质
-303
⑯氟维司群杂质......等更多项目品种
并代理：CP/EP/USP/TRC/TLC/MC/LGC/RHINO 等品牌。
高效液相法测定依折麦布片的含量
明 在 ６ｈ内样 品溶 液基 本 稳 定 ， 定 性 良好 。 稳
４ 讨
论
３４ ．
准确度
４ １ 对依 折 麦布对 照 品 ．
１ ０ｍ ／ ｎ Ｔ ｅｒｓｌｓｏ ｅ ｚｔ ｉｅｈ ｄａｌ ｅｒ ａｇ ｆ ２ ｇ ｍ ｉ ｅ ｎｒｃｖ ｒ ｏ ９ ． ％ （ Ｓ ＝ ． Ｌ ｍｉ． ｈ ｕ ｈｗ ｄｅｅ ｍ ｂ ａ ｎ ａ ｒｎ ｅｏ ｅ ｔ ｉ ｉ ２～ ０ ／ Ｌｗ ｔ ａｍ ａ ｅｏｅｙ ｆ ９ ４ ｈ ＲＤ
ａ ｏｒｔ ｌｔ ｎｏ ｚｔ ｉｅｉ ｃ ｌ （ ｍ， ． ｍ× ５ ｎｉ ｃａ ｃｅ ｉ ｆ ｅ ｍ ｂ ａＣ８ ｏ ｍｎ ５ ｓ ｉ ｕｏ ｅ ｉ ｎ １ ｕ ４ ６ ｍ ２ ０ｍｍ） ｕｉｇａｍｏｉ ｈ ｓ ｏ ｐ ｓｉｎｏ ｃｔ－ ， ｓ ｂｌ ｐ ａｅｃｍ ｏｉｏ ｆ ｅｏ ｎ ｅ ｔ ａ
记 录色谱 图 ， 计算其 回收率。结果 见表 １ 。
表 １ 依 折 麦 布 准 确 度 测 定 结 果
４ ２ 根 据依 折麦布 的 理化性 质 ．
依折麦布几乎不溶水 ， 但可溶于 乙腈 ， 故选择 乙腈作 为本 品 的含 量 测 定 溶 剂 。
４ ３ 采用 乙腈一 水作 为流动 相 ．
按处方 ， 精密称取 空 白辅 料适 量 ， ２ ２项 下方 法测 定 ， 按 ． 记 录色谱图 。结果显示辅 料在 主峰吸 收处 无吸 收， 干扰 本 品含 不
１ ２ 仪 器 ．
光 度 计 ，Ｔ ２ Ｄ 分 析 天 平 。 Ｂ １５
岛津 ２ Ａ高效液相色谱仪 ，Ｕ一１０ 双光束 紫外 可见分光 量 的测 定 。 ０ Ｔ ９１
依折麦布的研究 ppt课件
研究全称 研究药物 研究人群 主要终点 研究疗程
依折麦布与辛伐他汀联用治疗家族性高胆固醇血症(Ezetimibe aNd
simvastatin in Hypercholesterolemia enhANces atherosClerosis rEgression )
依折麦布 10 mg/天 + 辛伐他汀 80 mg/天 vs. 辛伐他汀 80 mg/天 + 安慰剂
Apo A1
自基线变化率
辛伐他汀80 -31.9±0.8 -39.1±0.9
依折麦布/辛伐他汀10/80 -45.3±0.8 -55.6±0.9
-23.2
-29.8
7.8±0.9 -33.1±0.9 6.9±0.8
10.2±1.0 -46.7±0.9 6.3±0.8
P值 <0.01 <0.01 <0.01
19
SEAS观察结果引发的思考
降脂治疗会不会增加 癌症发生和死亡风险？
ppt课件
20
他汀荟萃分析癌症发生的相对风险
ppt课件
21
Peto R et al, NEJM 2008;359:1357-66.
荟萃分析证实依折麦布研究中肿瘤发生 的相对风险未随时间而增加
ppt课件
22
Peto R et al, NEJM 2008;359:1357-66.
联合治疗组 10/40 mg 914 836
对照组
895 814
732 635 55 725 611 58
ppt课件
16
Rossebo A B et al, NEJM 2008; 359:1343-1356
SEAS 次要终点: 缺血性心血管事件
胆固醇吸收抑制剂依折麦布联合辛伐他汀更显著
胆固醇吸收抑制剂依折麦布联合辛伐他汀更显著第一个胆固醇吸收抑制剂——依折麦布胆固醇吸收抑制剂——依折麦布（ezetimibe），是一类全新的降胆固醇药物。
众所周知，人体内的胆固醇主要有两种来源，一种来源是肠道内吸收膳食和胆汁中的胆固醇，另一种来源是肝脏和外周组织中产生的胆固醇。
肠道内吸收的胆固醇大约2/3来源于胆汁，1/3来自膳食。
他汀类药物的主要作用途径是抑制肝脏中的胆固醇合成，而第一个胆固醇吸收抑制剂——依折麦布，则是通过选择性地抑制胆固醇在肠道中的吸收而发挥作用（见图1）。
依折麦布作用于小肠细胞的刷状缘，可选择性抑制胆道和食物中的胆固醇吸收，而不影响对脂溶性维生素、甘油三酯和胆酸的吸收。
由于依折麦布减少了小肠上皮细胞对胆固醇的摄取和吸收，因此，使肠道中的胆固醇排泄增加，同时减少了胆固醇向肝脏的转运。
依折麦布的作用特点是：口服吸收后进入肝肠循环，反复进入肠道的作用部位，其糖脂化代谢产物也具有药物活性，进一步阻止胆固醇的吸收。
依折麦布几乎不通过细胞色素P450酶代谢，与其他药物间相互作用少，安全性和耐受性良好。
依折麦布的半衰期为22小时，每天服用10mg，可以抑制胆固醇吸收平均达54%，可使LDL-C降低18%左右。
两项依折麦布单药治疗的Ⅲ期临床试验的荟萃分析显示，对于原发性高胆固醇血症患者，每天10mg治疗12周，可降低LDL-C18.2%，并显著降低甘油三酯（TG）和载脂蛋白B水平。
10mg依折麦布与他汀联用，可使原发性高胆固醇血症患者LDL-C降低25%，家族性高胆固醇血症患者LDL-C降低21%（P<0.001）。
依折麦布与他汀类合用对HDL-C和TG的作用也进一步增强。
法国MichelFarnier教授评论说：“在高脂血症治疗方法中，胆固醇吸收抑制剂是一项令人振奋的发明。
对病人的脂质异常能产生更有效的治疗效果，同时又能减少对大剂量他汀类的需要。
胆固醇吸收抑制剂可能成为病人新的选择。